病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建研究

左慧靜 欒曉飛 徐榮榮

河南省濮陽市人民醫(yī)院兒三科 (河南 濮陽 457000)

病毒性腦炎是指由病毒感染引起的顱內(nèi)急性炎癥性病變，可累及腦膜與腦實質(zhì)、侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我國每年約有8萬～10萬人發(fā)生病毒性腦炎，高于世界水平[1]。據(jù)報道[2]，我國兒童病毒性腦炎的發(fā)病率為2%～10%，在散發(fā)性腦炎中該病居于首位。病毒性腦炎一般病情重、病死率高，部分病患治療后病情雖可得到一定控制，但仍有較多的后遺癥。有資料顯示[3]，病毒性腦炎是繼發(fā)性癲癇的重要病因，其中約有10%～35%的病患有癲癇發(fā)作表現(xiàn)。另有報道表明[4]，病毒性腦炎患兒急性期和恢復(fù)期均有癲癇發(fā)作風(fēng)險，且在可追溯到的難治性癲癇的病因中病毒性腦炎占相當(dāng)一部分比例。由此可知，病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險高。目前關(guān)于此類患兒癲癇發(fā)作的危險因素報道較多[5-7]，包括昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累等，但是如何利用危險因素對患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險進行定量預(yù)測尚需要進一步研究?；诖?，本研究回顧性分析270例病毒性腦炎患兒的臨床資料，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師準(zhǔn)確評估癲癇發(fā)作的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為病毒性腦炎[8]；年齡＜14歲；接受至少6個月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性腦炎發(fā)病前即有癲癇發(fā)作病史者；有先天性發(fā)育畸形或功能障礙者；有腦外傷病史或腦部手術(shù)史者；顱內(nèi)細(xì)菌、真菌感染或寄生蟲感染者；有其它類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如顱內(nèi)腫瘤等；失訪，臨床或隨訪資料不完整者。

回顧性分析本院2018年4月～2022年3月收治的270例病毒性腦炎患兒的臨床資料，分為建模集(n=180)與驗證集(n=90)。270例患兒中男141例、女129例；年齡6個月～13歲，平均(2.71±0.52)d；病程2～11d，平均(5.18±0.74)d；臨床癥狀：發(fā)熱207例、嘔吐78例、嗜睡188例、頭痛200例、昏迷24例、智力下降21例；發(fā)熱時程10～72h，平均(36.20±6.42)h；熱峰37.8～41.6℃，平均(38.38±1.04)h；精神癥狀20例；神經(jīng)損害86例；腦膜刺激征30例；大腦皮質(zhì)受累56例；顱內(nèi)壓升高99例；腦電圖異常27例；腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)10.2～36.5×106/L，平均(24.01±4.68)×106/L；腦脊液中蛋白質(zhì)含量0.08～0.76g/L，平均(0.52±0.07)g/L。

1.2 方法資料收集方法：設(shè)計資料調(diào)查表，收集患兒的一般資料，包括性別、年齡、病程、臨床癥狀(發(fā)熱、嘔吐、嗜睡、頭痛、昏迷、智力下降)、發(fā)熱時程、熱峰、精神癥狀、神經(jīng)損害、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常、腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液中蛋白質(zhì)含量、癲癇發(fā)作情況。

癲癇發(fā)作判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用臨床神經(jīng)病學(xué)》[9]，具體：①有典型臨床表現(xiàn)，包括肢體抽搐、口吐白沫、失神、雙眼上翻或凝視、意識不清、單純性運動或感覺異常等；②經(jīng)腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元異常放電。根據(jù)癲癇發(fā)作的表現(xiàn)，可分為局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作和不能分類的癲癇發(fā)作。根據(jù)癲癇發(fā)作情況，將建模組的病例分為發(fā)作組與未發(fā)作組。

1.3 觀察指標(biāo)(1)統(tǒng)計癲癇發(fā)作情況；(2)分析癲癇發(fā)作的危險因素；(3)構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型；(4)分析構(gòu)建模型的效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件。計量資料檢驗符合正態(tài)分布，采用“Mean±SD”描述，以獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用“率/%”描述，以檢驗。采用Logistic回歸分析癲癇發(fā)作的危險因素；受試者工作特征(ROC)曲線分析預(yù)測模型對癲癇發(fā)作的預(yù)測效能。采用R軟件包的rms程序包繪制風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，用Bootstrap法驗證該模型的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 癲癇發(fā)作情況統(tǒng)計有4 3 例癲癇發(fā)作，發(fā)生率為16.00%(43/270)，建模集和驗證集分別為16.11%(29/180)、15.56%(14/90)。43例癲癇發(fā)作患兒中，局灶性發(fā)作12例、全面性發(fā)作24例、不能分類的癲癇發(fā)作7例，占比分別為27.91%、55.81%、16.28%。

2.2 癲癇發(fā)作的危險因素分析建模集發(fā)作組與未發(fā)作組性別、年齡、病程、發(fā)熱、嘔吐、嗜睡、頭痛、智力下降癥狀、精神癥狀、神經(jīng)損害、腦電圖異常、腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液中蛋白質(zhì)含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，發(fā)作組昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常占比均高于未發(fā)作組(P＜0.05)，且前者發(fā)熱患兒的發(fā)熱時程長于后者(P＜0.05)，熱峰高于后者(P＜0.05)，見表1。

表1 癲癇發(fā)作組與未發(fā)作組一般資料比較

單因素分析結(jié)果中P＜0.05的指標(biāo)設(shè)為自變量，癲癇發(fā)作是否發(fā)生設(shè)為因變量，對變量賦值見表2。利用逐步向前條件篩選，昏迷、發(fā)熱時程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均是影響癲癇發(fā)作的危險因素(P＜0.05)，見表3。

表2 變量賦值

表3 癲癇發(fā)作的危險因素Logistic回歸分析

2.3 癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，見圖1。

圖1 癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型。圖2 列線圖模型對癲癇發(fā)作的預(yù)測效能驗證。圖3 列線圖模型預(yù)測癲癇發(fā)作的ROC曲線。

2.4 癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖驗證利用Bootstrap法、對驗證集患者驗證列線圖模型，C-index=0.874，且校正曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度良好，見圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示：列線圖模型預(yù)測癲癇發(fā)作的AUC為0.839(95%CI：0.747～0.908)(Z=7.132，P＜0.001)，靈敏度為85.71%，特異度為88.16%，見圖3。

3 討 論

病毒性腦炎主要是由于單純皰疹病毒感染引起腦膜與腦實質(zhì)損傷，從而引起顱內(nèi)急性炎癥反應(yīng)，侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10-11]。有研究指出[12-13]，病毒性腦炎易引起腦神經(jīng)元異常放電，無論是在急性期、恢復(fù)期，還是后遺癥期，患兒均有癲癇發(fā)作的風(fēng)險。本研究結(jié)果中癲癇發(fā)作發(fā)生率為16.00%，建模集和驗證集分別為16.11%、15.56%，提示病毒性腦炎患兒存在癲癇發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險。既往管劉娟等[14]報道顯示，兒童病毒性腦炎急性期癇性發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)槟X炎后癲癇的發(fā)生率為46.97%，本研究低于該報道，可能與患兒的依從性、隨訪時間等差異有關(guān)。國外有報道[15]提示病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的發(fā)生率為16.40%，本研究與該報道結(jié)果一致。這也說明病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險高，但是目前仍缺乏定量預(yù)測方案，因此構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型十分必要。

本研究結(jié)果顯示，昏迷、發(fā)熱時程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均是病毒性腦炎并癲癇發(fā)作的危險因素。有研究顯示[16]，昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高均可增加病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險，本研究與該報道結(jié)果相符。另有研究指出[17]，腦電圖異常是判斷癲癇發(fā)作風(fēng)險的重要依據(jù)，本研究與該研究結(jié)果也一致。但是既往尚未見發(fā)熱時程、熱峰對病毒性腦炎并癲癇發(fā)作風(fēng)險影響的相關(guān)報道，本研究結(jié)果具有創(chuàng)新性。分析上述因素增加病毒性腦炎并癲癇發(fā)作風(fēng)險的原因為：昏迷意味著患兒病情嚴(yán)重，對神經(jīng)元造成的損傷也加重，神經(jīng)元異常放電引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險也增高；發(fā)熱時程越長，熱峰越高，對病毒性腦炎患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷越嚴(yán)重，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是體溫升高的主要損傷器官，故而神經(jīng)元異常放電引起癲癇發(fā)作的幾率也升高；腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高均可對神經(jīng)元造成損傷，引發(fā)癲癇發(fā)作；腦電圖異常意味著腦電生理異常改變，是癲癇發(fā)作風(fēng)險增加最直接的反映，因此上述均可增加病毒性腦炎并癲癇發(fā)作的發(fā)生幾率。本研究結(jié)果也提示臨床醫(yī)師在針對有上述高危因素的患兒應(yīng)當(dāng)積極控制危險因素，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕神經(jīng)元損傷，從而降低癲癇發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險。

本研究基于昏迷、發(fā)熱時程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，且效能良好，校正與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度良好，提示該風(fēng)險預(yù)測列線圖模型可靠性強；本研究還發(fā)現(xiàn)列線圖模型預(yù)測癲癇發(fā)作的AUC為0.839，靈敏度為85.71%，特異度為88.16%，說明該風(fēng)險預(yù)測列線圖模型價值高。本研究首先采用Logistic回歸分析探討病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的危險因素，然后根據(jù)危險因素分析結(jié)果利用R軟件建立列線圖模型，能夠針對不同的病毒性腦炎患兒的危險因素存在情況定量評價癲癇發(fā)作的風(fēng)險，從而有助于對患兒實施個體化的臨床干預(yù)，最終可達到降低癲癇發(fā)作風(fēng)險的目的。

綜上所述，昏迷、發(fā)熱時程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均可以增加病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險，基于此構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的預(yù)測效能理想，建議將該列線圖在臨床實踐中推廣使用。但是本研究仍存在不足：即如何利用列線圖評估結(jié)果對病毒性腦炎患兒實施個體化的、針對性強的干預(yù)以降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險尚不明確，后續(xù)仍需進一步試驗探討，應(yīng)作為后期研究的重點方向。