紅花的化學成分及藥理作用研究進展

白啟榮，郭姣潔，吳 嬌

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥學院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

中藥紅花為菊科植物紅花(CarthamustinctoriusL.)的干燥花[1],又名紅藍花,別名有草紅花、刺紅花、杜紅花、金紅花、紅花草、紅花菜等,夏季花色由黃變紅時采摘,陰干或曬干。紅花已有4 000多年的歷史,是一種古老的中藥材,原產于西亞和歐洲等地,目前主要產于河南、湖南、四川、新疆、西藏等地,在我國全國各地都有栽培[2]。紅花始載于《開寶本草》,曰:“主產后血運噤,腹內惡血不盡,絞痛,胎死腹中,并酒煮服,亦中毒下雪”。紅花味辛,微苦,性溫,歸心、肝經,具有活血化瘀、祛瘀止痛的功效,用于防治月經不調、腦血栓形成、高血壓、跌打損傷以及關節(jié)疼痛、冠狀動脈性心臟病和心絞痛等[3]。近年來,紅花的化學成分和藥理作用的研究成為國內外學者的研究熱點,為了促進紅花的深入研究和開發(fā),本文就紅花的化學成分和藥理作用研究現(xiàn)狀進行綜述,并闡述了紅花的藥食兩用屬性,以期為今后紅花在預防疾病方面發(fā)揮其潛在價值提供參考。

1 紅花的化學成分

1.1 醌氏查耳酮類

紅花的醌氏查耳酮類結構是由查爾酮類的A環(huán)氧化成醌式或醌式的類似物而形成的。醌式查爾酮類化合物主要是指紅花中的色素類成分,包括紅花苷[4]和前紅花苷[5]、紅花黃色素(safflower yellow,SY)[6]、羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)[7]、羥基紅花黃色素B[8]、羥基紅花黃色素C[8]、SYA[9]、safflomin C[10]、紅花胺[7]、cartorimine[11]、isocartormin[12]、saffloquinoside A和saffloquinoside B[13]、saffloquinoside C[8]、紅花醌苷[14]等。

1.2 黃酮類

紅花中黃酮類化合物多以苷類形式存在。郝軍等[15]從紅花水提物中分離得到(2S)-4′,5,6,7-四羥基二氫黃酮6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。施峰[16]從紅花中提取分離得到黃酮成分山萘酚和槲皮素。范莉等[17]從紅花藥材中分離得到10個黃酮類成分,分別為6-羥基槲皮素-3,6,7-三氧葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3,6-二氧-7-氧葡萄醛酸苷、6-羥基山柰酚-3,6,7-三氧葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-氧葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-氧蕓香糖苷、6-羥基山柰酚-6,7-二氧葡萄糖苷、6-羥基芹菜素-6-氧葡萄糖-7-氧葡萄糖醛酸苷、6-羥基山柰酚-3,6-二氧葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-氧蕓香糖-6-氧葡萄糖苷、(2S)-4′,5-二羥基-6,7-二氧葡萄糖二氫黃酮苷。

1.3 生物堿

紅花中分離得到的生物堿主要是5-羥色胺類衍生物,此類衍生物的分子中有對羥基桂皮酰胺基團和吲哚環(huán)。此類成分大多存在于紅花籽粕和紅花籽油中,極性相對較小,具有較好的抗氧化性,在食品行業(yè)有廣闊的應用前景。SAKAMURA等[18]從無油紅花粉乙酸乙酯提取物中分離得到3種5-羥色胺類化合物,分別命名為N-feruloylserotonin、N-p-coumaroylserotonin、N-p-coumaroylserotonin-β-D-glucopyranoside。ZHANG等[19]從紅花中分離得到7種具有抗氧化作用的5-羥色胺衍生物,分別命名為N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]ferulamide、N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-p-coumaramide、N,N′-[2,2′-(5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3,3′-yl)diethyl]-di-p-coumaramide、N-[2-[3′-[2-(p-coumaramido)ethyl]-5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3-yl]ethyl]ferulamide、N,N′-[2,2′-(5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3,3′-yl)diethyl]-diferulamide、N-[2-[5-(beta-D-glucosyloxy)-1H-indol-3-yl)ethyl]-p-coumaramide、N-[2-[5-(beta-D-glucosyloxy)-1H-indol-3-yl)ethyl]ferulamide。SATO等[20]從紅花中分離得到3種生物堿成分,分別為N-feruloyl-tryptamine、N-p-coumaroyl-tryptamine、serotobenine。尹宏斌等[21]從紅花中分離得到3種生物堿成分,分別為2,3,4,9-tetrahydro-1-methy1-1-H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylicacid、thymine-2-desoxyribofuranoside、ethyl-α-D-lyxofuranoside。姜建雙等[22]從紅花中分離得到1種生物堿成分,為7,8-dimethylpyrazino[2,3-g]quinazolin-2,4-(1H,3H)-dione。

1.4 聚炔類

關于紅花中聚炔類化合物的報道較少,相關的藥理作用亦很少被研究。赫軍等[23]從紅花中分離得到7個聚炔類化合物,分別為(2E,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2E,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol、(2Z,8Z)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2Z,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2E,8Z)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(8Z)-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside、(8E)-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside。ZHOU等[24]從紅花中分離得到3種乙酰糖苷,分別為4′,6′-acetonide-8Z-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside、4,6-decadiyne-1-O-β-D-glucopyranoside和8Z-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside。TAKII等[25]從未成熟的紅花種子中分離得到6種聚炔類化合物,分別為1,11-tridecadiene-3,5,7,9-tetrayne、1,3,11-tridecatriene-5,7,9-triyne、1,3,5,11-tridecatetraene-7,9-diyne、1-tridecene-3,5,7,9,11-pentayne、1,3-tridecadiene-5,7,9,11-tetrayne、1,3,5-tridecatriene-7,9,11-triyne。

1.5 木脂素類

YOO等[26]從紅花籽中分離得到1種抗雌激素的木脂素類化合物tracheloside。NAGATSU等[27]從紅花中分離得到1種木脂素類物質matairesinol-4′-O-β-D-apiofuranosyl(l-2)-O-β-D-glucopyranoside。任瑞濤等[28]從紅花中分離得到2個木脂素類化合物,分別為(+)-松脂酚、(+)-表松脂酚。PALTER等[29-30]從紅花中分離得到2個具有致泄作用的木脂素類物質,分別為matairesinol monoglucoside和2-hydroxyarctiin。

1.6 脂肪酸類

常海濤等[31]從紅花中分離得到5種有機酸,分別為棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸和亞油酸。MATTHAUS等[32]從紅花籽中分離得到亞油酸、油酸、棕櫚酸和硬脂酸,其中亞油酸為紅花籽中含有的主要脂肪酸。張戈等[33]通過柱層析法和溶劑法從紅花中分離得到香豆酸。

1.7 其他

袁茂葉[34]從紅花中分離得到4種亞精胺類化合物,分別為N1,N5,N10-(Z)-tri-p-coumaroylspermidine、N1,N5-(Z)-N10-(E)-tri-pcoumaroylspermidine、N1(E)-N5-(Z)-N10-(E)-tri-p-coumaroylspermidine、N1,N5,N10-(E)-tri-p-coumaroyl-spermidine。陶海榮等[35]從紅花籽油中分離得到3種不皂化物,分別為甾醇、三萜醇和4-甲基甾醇。紅花中還含有鐵、鋁、鎂、鈦等微量元素[36]。

2 紅花的藥理作用

2.1 擴張血管、降低血壓

劉發(fā)等[37]給自發(fā)性高血壓大鼠灌服SY后發(fā)現(xiàn),大鼠血漿腎素活性和血管緊張素Ⅱ有明顯的下降趨勢,血壓降低。張團笑等[38]將紅花注射液靜脈注射入家兔體內,通過頸總動脈插管法測量家兔動脈血壓變化,結果發(fā)現(xiàn),紅花注射液可呈劑量依賴性降低家兔動脈血壓。

2.2 保護心臟,改善心肌缺血

李志立等[39]利用分子對接技術虛擬篩選紅花中抗心肌缺血活性組分,篩選出14個最具有抗心肌缺血活性的化學成分,且均為黃酮類化合物。牛恒立等[40]通過構建大鼠心臟缺血再灌注損傷模型來研究紅花提取物對心臟缺血再灌注損傷的保護作用和相關機制。結果發(fā)現(xiàn),紅花提取物可通過抑制氧化應激和減少炎癥因子釋放,減輕心臟缺血再灌注損傷,其保護作用機制可能與磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,m-TOR)信號通路相關。

2.3 保護血管內皮細胞

有研究表明,紅花中的有效成分HSYA可以減輕炎癥、調節(jié)脂質代謝和氧化應激以及改善血液流變學指標,繼而減少頸動脈斑塊面積和保護心腦功能,這對于抗動脈粥樣硬化具有較好的作用[41]。另有研究表明, HSYA可能通過抑制體外培養(yǎng)的人血管內皮細胞EC-304凋亡,提高細胞存活率,從而保護H2O2誘導的血管內皮細胞氧化應激損傷[42]。

2.4 抗凝血、血栓

有研究表明,注射用SY具有抗心肌缺血損傷、抗凝等心血管保護作用,且呈劑量依賴性[43]。馬俊林等[44]將經皮冠狀動脈介入治療的108例非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者分為給予常規(guī)治療的對照組和在常規(guī)治療的基礎上加用SY注射液治療的觀察組,結果發(fā)現(xiàn),SY注射液能抑制患者血小板的聚集以及改善血栓彈力圖指標,可明顯提高NSTEMI患者的治療效果。

2.5 保護神經系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn),紅花中的有效成分HSYA是一種潛在的神經保護劑,具有良好的神經細胞保護作用和腦缺血損傷保護作用,可以有效地治療局部性腦缺血[45]。HSYA亦可通過抑制Ca2+的攝入,抗脂質過氧化、保護線粒體膜結構與功能的完整以及改善腦能量代謝,從而對抗缺血腦細胞線粒體損傷[46]。研究顯示,SY和HSYA對阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)動物亦有神經保護作用,HOU等[47]研究結果表明,SY和HSYA可以改善Aβ1-42誘導的AD大鼠谷氨酸循環(huán)紊亂,改善突觸結構可塑性。

2.6 抗氧化作用

在組織缺血再灌注過程中產生的大量自由基會損傷內皮細胞的抗凝功能,引發(fā)許多血液循環(huán)障礙疾病。因此,清除自由基可以緩解許多心腦血管疾病。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明,SY具有抗自由基、抑制脂質過氧化等作用[48]。SY是紅花水溶性組分中抗氧化的有效成分,該成分可清除羥自由基,抑制脂質過氧化反應。HSYA也具有抗氧化作用,其分子中含有多個酚羥基,抗氧化的效果可能與這些酚羥基的作用有關。BACCHETTI等[49]研究表明,紅花中的紅花多酚提取物、SYA和HSYA具有較高的抗氧化活性,它們還可以降低低密度脂蛋白對銅誘導的脂質過氧化的敏感性,調節(jié)叔丁基過氧化氫引發(fā)的對人皮膚成纖維細胞(HuDe)的氧化應激作用;但在高濃度時,這些提取物具有促進氧化的作用。

2.7 抗炎鎮(zhèn)痛

一氧化氮(nitric oxide,NO)能在機體內合成,是一種重要的生理遞質和細胞間、細胞內的化學信使,參與機體生理過程的調節(jié)和宿主防御及免疫反應,同時在炎癥反應中也發(fā)揮作用。LI等[50]從紅花中分離得到了5種以前未描述過的聚乙炔糖苷(4個C10和1個C14炔)和3種已知的類似物,在對它們進行了抗腫瘤細胞系的細胞毒性、抗菌活性以及對脂多糖誘導的NO產生的抑制作用測試后發(fā)現(xiàn),其中1種化合物(5R)-5-乙酰氧基-8,10,12-十四碳炔-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷能明顯抑制脂多糖誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病細胞RAW264.7的NO生成,且呈劑量依賴性。李先燕等[51]研究發(fā)現(xiàn),HSYA可以調節(jié)Th1/Th2失衡,可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)/NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)信號通路減少炎癥因子的釋放,抗炎效果顯著。張華敏等[52]研究發(fā)現(xiàn),HSYA可以減輕游離脂肪酸導致的人正常肝細胞L-02的損傷,主要原因是HSYA減輕了相關的炎癥反應和氧化應激反應,抑制細胞焦亡。

研究表明,紅花黃酮提取物(safflower flavonoid extract,SAFE)可以改善6-羥多巴胺誘導的帕金森病(Parkinson′s disease,PD)大鼠的行為指標,調節(jié)酪氨酸羥化酶水平和多巴胺代謝,具有顯著的抗PD作用,該作用主要與SAFE的抗炎活性有關[53]。

2.8 免疫調節(jié)和抗腫瘤

紅花多糖(safflower polysaccharide,SPS)作為紅花中最重要的活性成分之一,已被證實具有免疫調節(jié)功能和抗腫瘤作用。有研究根據SPS這一作用,用5 mg·L-1順鉑和不同濃度的SPS(0.00、0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64、1.28 g·L-1)處理人舌鱗狀細胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)細胞HN-6,并將該細胞植入小鼠體內,建立體內腫瘤異種移植模型,以此來探討SPS對TSCC的影響;結果發(fā)現(xiàn),SPS可能通過調控Bax、Bcl-2、COX-2和cleaved caspase-3基因的表達來抑制TSCC的發(fā)展[54]。另有研究表明,SPS可能通過抑制PI3K/蛋白激酶B/m-TOR信號通路抑制人肝癌細胞SMMC-7721的增殖并誘導其凋亡、自噬[55],通過抑制Wnt/β-catenin信號通路抑制人胃癌細胞MGC-803的增殖和侵襲,同時誘導細胞周期阻滯于G0/G1期[56],誘導MCF-7乳腺癌細胞的凋亡,抑制其增殖和轉移,且呈一定的劑量和時間依賴性[57]。

HSYA亦有免疫調節(jié)和抗腫瘤作用。有研究表明,HSYA可能通過Wnt/β-catenin信號通路誘導人卵巢癌腺癌細胞SKOV3凋亡,從而抑制卵巢癌細胞的生長[58]。

2.9 抗抑郁

研究表明,紅花提取液成分(特別是正十六酸)可通過與多巴胺能和5-羥色胺能系統(tǒng)相互作用而產生抗抑郁作用[59]。CHEN等[60]采用慢性不可預測輕度應激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)建立小鼠抑郁模型,并用紅花提取物進行干預,采用蔗糖偏好試驗、曠場試驗、強迫游泳試驗和懸尾試驗對小鼠的抑郁行為進行評估,結果發(fā)現(xiàn),紅花提取物會影響炎癥反應及腦內Toll樣受體4/NF-κB/NLRP3信號通路,對小鼠有潛在的抗抑郁作用。LI等[61]從制備紅花注射液的殘留物提取出含有4種香豆素亞精胺化合物的總香豆素亞精胺總提取物(coumaroylspermidine extract,CSE),并采用CUMS模型評估了CSE的抗抑郁作用,結果表明,CSE具有顯著的抗抑郁作用。這可能與其抑制皮質酮水平升高,5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平降低有關。

2.10 調節(jié)胃腸運動

紅花水提物在一定范圍內能呈劑量依賴性地增加小鼠胃排空功能[62]。王月凡等[63]研究發(fā)現(xiàn),紅花可以通過刺激小鼠的腸黏膜,使排泄增加,蠕動加快,減少大腸吸收水分,對緩解便秘具有較好的效果。代書景等[64]研究表明,紅花多糖可能通過促進小鼠腸黏膜中分泌型IgA的表達,抑制血漿內毒素水平,并通過增加腸道有益菌,降低致病菌、部分恢復和改善腸道菌群,從而發(fā)揮對腸道微生態(tài)失調的調節(jié)作用。

2.11 改善糖代謝和肝功能

有研究發(fā)現(xiàn),紅花可能通過其抗氧化、抗炎癥因子激活以及抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路激活、減少JNK通路激活后誘導的凋亡,從而改善四氯化碳導致的大鼠急性肝損傷[65]。YAN等[66]研究表明,SY和HSYA能顯著降低肥胖小鼠的脂肪含量,改善糖代謝和肝功能,促進H2O2誘導的人肝癌細胞HepG2和脂肪細胞的抗氧化因子和抗氧化酶的表達,其中對肥胖和代謝的有益作用可能與肝臟和脂肪組織中抗氧化酶的表達增加有關。

2.12 改善皮膚微循環(huán)

聶園進澤等[67]提取紅花中以黃酮為主的活性物質,將其制成膏狀樣品,涂抹到受試者的雙側面頰上,在涂抹前和涂抹后對受試者的面部皮膚進行血流灌注量、皮膚溫度、皮膚水分含量、皮膚水分散失量及粗糙程度等檢測,發(fā)現(xiàn)紅花可以改善皮膚微循環(huán),且有助于延緩皮膚衰老,可作為化妝品添加劑使用。JEONG等[68]研究發(fā)現(xiàn),紅花籽油及其活性化合物金合歡素可以防止紫外線誘導的基質金屬蛋白酶-1的表達,從而防止皮膚光老化,具有抗皺和改善皮膚健康的潛力。

2.13 食品保健作用

紅花籽油是從紅花中提煉出來的優(yōu)良食用油,主要含有亞油酸、亞麻酸、維生素E等多種化學成分。紅花籽油不僅具有活血化瘀、抗炎的藥效功能,還具有減肥、抗衰老等多種保健作用[69]。研究發(fā)現(xiàn),雄性Wistar大鼠灌喂紅花油后可以降低游泳訓練大鼠腹部的脂肪含量[70]。除此之外,紅花油飲食還可以增加小鼠血漿中亞油酸衍生物的生物活性脂質介質,以及棕色和白色脂肪庫[71],改變與脂肪相關基因的表達,預防飲食肥胖[72],改善胰島素敏感性,增加氧化磷酸化蛋白水平和肩胛間棕色脂肪組織的解耦等[73]。此外,紅花富含的多種化學物質還可作為食品添加劑使用。有研究把從紅花花瓣中萃取出的多糖加入普通酸奶中,結果發(fā)現(xiàn),多糖具有抗氧化活性,可以下調α葡萄糖苷酶和脂肪酶活性[74]。在我國已經有企業(yè)在發(fā)展紅花產業(yè),生產紅花茶、紅花色素、紅花醋、紅花籽油等[75]。

2.14 其他作用

研究表明,HSYA具有促進人骨髓間充質干細胞成骨分化的生物學特性,這可能與Wnt/β-cantenin信號通路有關[76]。紅花籽油可以改善代謝綜合征患者的腹部肥胖、血壓和胰島素抵抗[77]。紅花籽油亦能夠調節(jié)與炎癥、氧化應激和甾體生成有關的基因表達,提高2型糖尿病雄性大鼠的抗氧化酶活性和脂質過氧化,促進其甾體生成和精子生成[78]。

3 結論

紅花在我國種植歷史悠久,作為臨床常用中藥,其化學成分和藥理活性一直受到廣大研究者的關注。而隨著人們對紅花研究的逐步深入,從紅花中分離得到的化合物也越來越多,這為其藥理作用的基礎研究提供了理論參考,同時也使得紅花具有極其廣闊的應用前景。但目前人們對于紅花的相關研究主要集中在醌氏查耳酮類,應用于臨床的紅花制劑品種單一,對其他化學成分的分離及研究力度也遠遠不夠,有效成分還不能完全確定,藥理作用機制的研究也不夠深入,今后應進一步深入研究與紅花相關的其他化學成分,闡明藥理作用機制,以便更好地指導臨床用藥和新藥研發(fā)。

目前,人們越來越意識到藥食兩用中藥在預防慢性疾病、人口老齡化方面的重要性。而紅花則具有藥食兩用的屬性。雖然現(xiàn)在開發(fā)出的紅花產品種類較少,但紅花產業(yè)正在蓬勃發(fā)展,紅花中富含的一些化學成分已經由一些企業(yè)開發(fā)成了產品,如紅花茶、紅花色素、紅花醋、紅花籽油等。今后,應重視紅花產業(yè)的研發(fā),開發(fā)出更多產品,為人類衛(wèi)生健康助力。