r-fov IVIM與r-fov DWI模型參數(shù)早期預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效價(jià)值的比較＊

喬俊婭 溫生寶

青海大學(xué)附屬醫(yī)院影像中心(青海 西寧 810012)

乳腺癌是一種異質(zhì)性、異源性較高的腫瘤，臨床實(shí)踐和相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，即使臨床分期和病理類型相同的腫瘤，使用相同的治療方法，其療效和預(yù)后卻有很大的差異[1]，獲取能在乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)早期準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)地預(yù)測(cè)最終療效的指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整治療方案，防止延誤病情及無(wú)效治療，幫助患者避免不必要的醫(yī)療支出，是目前臨床研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)和熱點(diǎn)[2]。

IVIM(ntravoxel incoherent motion)模型通過(guò)復(fù)雜的雙e指數(shù)數(shù)學(xué)模型，計(jì)算出真分子擴(kuò)散(Dt)即單純水分子擴(kuò)散、假性擴(kuò)散(Dp)即灌注相關(guān)擴(kuò)散、灌注分?jǐn)?shù)(f)即微循環(huán)灌注擴(kuò)散所占的比值，基于多b值的 DWI(diffusion weighted imaging)圖像，將單純的水分子擴(kuò)散情況和微循環(huán)灌注成分分開(kāi)，而不需要使用對(duì)比劑，更能在微觀結(jié)構(gòu)層面反應(yīng)組織內(nèi)部生物變化信息。小視野技術(shù)(reduced field of view,r-FOV)可以進(jìn)行更小視野、更小變形、更小磁敏感偽影、更高分辨率的成像[3]，以上兩項(xiàng)技術(shù)合并起來(lái)更能精準(zhǔn)反映乳腺癌病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)隨治療變化的情況。目前，IVIM技術(shù)在乳腺癌的研究中[4-6]多評(píng)估常規(guī)全視野(full field of view，f-FOV)IVIM或DWI序列模型參數(shù)預(yù)測(cè)化療療效價(jià)值，本研究分析比較了r-FOV IVIM及r-FOV DWI模型參數(shù)在乳腺癌新輔助化療早期，療效預(yù)測(cè)中價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年12月至2022年7月，經(jīng)青海大學(xué)附屬醫(yī)院穿刺檢查病理確診為乳腺癌，并選取新輔助化療治療作為輔助治療手段的進(jìn)展期乳腺癌病人。

納入標(biāo)準(zhǔn)：NAC前經(jīng)穿刺活檢確診為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌且未經(jīng)治療者；NAC化療方案規(guī)范且完整，平均4-8個(gè)周期，接受全部化療療程；化療結(jié)束后行手術(shù)切除，有完整的化療前和術(shù)后病理資料；女性，單側(cè)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺良性腫瘤性病變、乳腺感染性病變、乳腺囊性病變及乳腺腫瘤未獲得明確病理結(jié)果者；檢查前已行乳腺內(nèi)外科治療或放化療患者；未接受完全部化療療程；磁共振檢查禁忌癥者。共計(jì)28例患者納入研究。

1.2 病理評(píng)估兩位有10年乳腺病灶病理診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)手術(shù)標(biāo)本切片評(píng)估，盲法得出診斷結(jié)果。NAC治療后的病理學(xué)評(píng)估參考Miller-Payne(MP)分級(jí)系統(tǒng)[7]，MP1級(jí)(2例)即腫瘤細(xì)胞總數(shù)下降不明顯，MP2級(jí)(6例)即腫瘤細(xì)胞數(shù)下降≤30%左右，MP3級(jí)(5例)即腫瘤細(xì)胞消失數(shù)量占總量的30%-90%之間，MP4級(jí)(8例)即腫瘤細(xì)胞消失數(shù)量超過(guò)＞90%，MP5級(jí)(7例)即沒(méi)有能識(shí)別的惡性腫瘤細(xì)胞，可存在少量導(dǎo)管原位癌。其中MP1-3級(jí)歸為組織學(xué)非顯著反應(yīng)組(nonmajor histological response，NMHR)共13人，MP4-5級(jí)歸為組織學(xué)顯著反應(yīng)組(major histological response，MHR)共15人。

1.3 研究方法MRI檢查采用西門子prisma 3.0T磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控線圈，患者取俯臥位，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。常規(guī)軸位、矢狀位、冠狀位定位掃描后，行軸位T1WI、軸位脂肪抑制T2WI；采用西門子磁共振獨(dú)有的zoomit diffusion 序列即小視野技術(shù)成像(r-Fov IVIM)序列掃描，zoomit diffusion序列：設(shè)計(jì)取 11 個(gè) b 值(0、50、100、150、200、300、400、500、600、800、1000s/mm2)，激勵(lì)次數(shù)(NEX)依次為 1、1、1、1、1、2、2、4、4、6、6。重復(fù)時(shí)間(TR)3000ms，回波時(shí)間(TE)Minimum ms，矩陣192×192，視野(FOV)360mm×180mm，層厚4mm，層距1mm。以上序列的采集通過(guò)3個(gè)梯度方向完成。以上掃描結(jié)束之后，行共計(jì)35期(1期增強(qiáng)前蒙片和 34 期增強(qiáng)掃描)的乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)掃描。

1.4 圖像分析和數(shù)據(jù)收集使用軟件Fire-voxel(https://firevoxel.org/提供的免費(fèi)軟件包)處理r-Fov IVIM序列圖像，逐層對(duì)照乳腺增強(qiáng)掃描圖像，在b=1000的r-FOV IVIM圖像上選取顯示腫瘤最大部分的層面，填涂感興趣區(qū)(region of interest，ROI)[5]，如圖1所示；由 Fire-voxel 軟件中的 IVIM 雙指數(shù)分段擬合曲線公式 S0＊(f＊exp(-b＊Dp)+(1-f)＊exp(-b＊Dt))計(jì)算生成三個(gè)參數(shù)：f值、Dp值和Dt值。根據(jù)該軟件中單指數(shù)模型公式exp(-b＊ADC)得到 r-FOV DWI參數(shù)ADC(表觀擴(kuò)散系數(shù))值，獲取化療前后Dt、Dp、f和ADC參數(shù)值，及NAC前后各參數(shù)的差值?Dt、?Dp、?f。

圖1A-圖1H 患者女、68歲，左側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人，新輔助化療6周期后行 乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后MP分級(jí)5級(jí)；圖1A：新輔助化療前ROI勾畫(huà) 圖；圖1B：同一病人，新輔助化療2周期后同層面ROI勾畫(huà)圖；圖 1C：雙指數(shù)模型曲線新輔助化療前f=8.3%,Dt=0.994x10-3mm2/s,Dp=11.72 x10-3mm2/s；D：?jiǎn)沃笖?shù)模型曲線新輔助化療前ADC=1.094x10-3mm2/s；圖1E：雙指數(shù)模型曲線新輔助化療2周期后f=7.2%較NAC前略降 低,Dt=1.715x10-3mm2/s，較NAC前升高,Dp=6.72x10-3mm2/s較NAC前 降低；圖1F：?jiǎn)沃笖?shù)模型曲線新輔助化療2周期后ADC=1.774x10-3mm2/s 較NAC前升高；圖1G：NAC前病理穿刺涂片(HE染色，目鏡10倍)；圖 1H：NAC療程結(jié)束后手術(shù)切片(HE染色，目鏡10倍)，原腫瘤瘤床部位 無(wú)浸潤(rùn)性癌細(xì)胞。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)用于比較化療前后組內(nèi)正態(tài)分布指標(biāo)。繪制受試者工作特征(ROC)曲線對(duì)NAC前后r-fov IVIM及r-fov DWI模型各參數(shù)診斷療效的效能進(jìn)行評(píng)價(jià),用曲線下面積(AUC)來(lái)判斷參數(shù)預(yù)測(cè)化療療效的準(zhǔn)確性，(AUC＞0.9，診斷效能高；0.7＜AUC≤0.9 診斷效能較好；0.5＜AUC≤0.7，診斷效能較差；AUC=0.5，無(wú)診斷效能)[8]。根據(jù)Youden指數(shù)確定各參數(shù)的診斷界值，及相應(yīng)的診斷敏感性、特異性。用MedCalc軟件比較診斷價(jià)值較高參數(shù)的ROC曲線有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線特征比較MHR組和NMHR組患者臨床基本情況、基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(如表1所示)。

2.2 NAC前后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數(shù)變化如表2所示，Dt值、ADC值在NAC2周期后升高，較NAC前差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Dp值及f值NAC前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；提示NAC2周期后水分子擴(kuò)散情況變化顯著，微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散變化不顯著。

表2 NAC前、2周期后r-fov IVIM及DWI模型參數(shù)

2.3 NAC前、NAC2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數(shù)組間比較如表3所示，NAC前MHR組和NMHR組參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NAC2周期后，MHR組的Dt值、ADC值升高程度較NMHR組大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009 ，P=0.002)；Dp值、f值組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 NAC前、NAC2周期后MHR組和NMHR組r-fov IVIM及r-fov DWI模型參數(shù)

2.4 NAC前、2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數(shù)差值組間比較如表4所示，MHR組的Dt值、ADC值升高程度要大于NMHR組，MHR組Dp值的降低程度大于NMHR組(P<0.05)，說(shuō)明單純水分子擴(kuò)散越高，微循環(huán)灌注擴(kuò)散越低，越提示化療療程結(jié)束后能取得較好的化療反應(yīng)；f值的變化在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.755)；

表4 NAC前、NAC2周期后MHR組和NMHR組r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數(shù)差值

2.5 NAC前、2周期后r-fov IVIM及r-fov DWI模型參數(shù)對(duì)NAC反應(yīng)預(yù)測(cè)效能評(píng)估如圖2及表5所示，ROC曲線顯示，NAC2周期后ADC值(即ADC2)的預(yù)測(cè)效能高(AUC=0.951)，Dt2值預(yù)測(cè)效能較好(AUC＝0.827)；NAC2周期后與NAC前參數(shù)變化情況，以?ADC、?Dt值的預(yù)測(cè)效能高(AUC=0.914，AUC=0.914)；綜上ADC2，?ADC，?Dt預(yù)測(cè)效能高，Dt2預(yù)測(cè)效能較好。

表5 r-fov IVIM及r-FOV DWI模型對(duì)NAC反應(yīng)具有相關(guān)性的參數(shù)的預(yù)測(cè)效能(取P<0.05的參數(shù))

圖2 NAC前、NAC2周期后及NAC 2周期前后差值r-fov IVIM參數(shù)及r-fov DWI參數(shù)預(yù)測(cè)MHR組的ROC分析

3 討 論

IVIM基于雙e指數(shù)模型，可以將兩種不同的擴(kuò)散成分分離出來(lái)[9]。小視野DWI 的成像原理是使用傾斜激勵(lì)的成像技術(shù)，選擇性地激發(fā)目標(biāo)局部區(qū)域，使得同時(shí)經(jīng)歷射頻脈沖和重聚脈沖的區(qū)域較小，達(dá)到既減小FOV，又不產(chǎn)生卷褶偽影的目的[3]；目前小視野IVIM擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)的相關(guān)研究[10]證實(shí)了r-fov IVIM模型較常規(guī)視野IVIM模型所得到的擴(kuò)散加權(quán)圖像質(zhì)量更高，參數(shù)穩(wěn)定性更好，具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

NAC2周期后，MHR組Dt、ADC值升高程度均高于NMHR組，提示化療藥物發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，致使腫瘤內(nèi)部細(xì)胞密度下降，MHR組腫瘤細(xì)胞密度下降幅度更大，使水分子擴(kuò)散受限水平降低[11]；理論上，乳腺癌性病灶由原正常血管及新生的、通透性更高的毛細(xì)血管雙重供血，使其血流灌注量更大[12]，IVIM的Dt值反映的組織學(xué)特征與DWI的ADC值相似，但Dt值應(yīng)優(yōu)于ADC值，因?yàn)锳DC沒(méi)有排除灌注擴(kuò)散的影響[13]，然而本研究發(fā)現(xiàn)NAC2周期后ADC值和Dt值預(yù)測(cè)MHR組的效能分別為AUC=0.951、AUC=0.827；分析其原因，可能是Dt值排除灌注所引起的參數(shù)數(shù)值微小改變，與ADC數(shù)值的差異，在MRI參數(shù)值上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上還無(wú)法得以體現(xiàn)；另外，乳腺癌分子分型的不同[14-15]和b值的設(shè)置，在一定程度上影響了Dt值和ADC值的差異性。

有學(xué)者[16-18]研究發(fā)現(xiàn)NAC前有效組的ADC值顯著高于無(wú)效組，可能與NAC前水分子擴(kuò)散程度受限程度越低往往提示病灶惡性程度較低，較易獲得好的化療療效有關(guān)；然而本研究發(fā)現(xiàn)MHR組和NMHR組NAC前，ADC、Dt值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Zhou等[19]和Dong等[20]的研究相一致。NAC2周期后的Dt值和NAC2周期后、NAC前Dt值的差值ΔDt值，均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，這與Dong等[5]Che等[21]和Dong等[20]的研究NAC2周期后IVIM參數(shù)Dt值升高越大，更易獲得較好的病理反應(yīng)相一致。同時(shí)，以上其他研究參數(shù)的獲取都是基于常規(guī)全視野成像(full field of view，f-FOV)IVIM或f-FOV DWI，可能與本研究有差異。

分析本研究與以往研究有差異的原因可能是：小視野和常規(guī)視野掃描所得的參數(shù)值可能有差異[11,22]；不同后處理軟件和不同的ROI選取方式得到的參數(shù)值不盡相同。最重要的原因分析：通常情況下，在b值低于200s/mm2時(shí)，灌注的對(duì)彌散參數(shù)影響較大，在b值大于200s/mm2時(shí)，Dp值的效應(yīng)可以被忽略，本研究低于200s/mm2的b值只有四個(gè)，可能一定程度上影響了參數(shù)與其他相似研究的差異性。

綜上所述，乳腺侵潤(rùn)性導(dǎo)管癌NAC2周期后，r-fov DWI模型參數(shù)ADC值、r-fov IVIM模型參數(shù)Dt值升高越高，及?ADC、?Dt值越大，NAC療程結(jié)束后，越容易獲得較好的化療療效。其中，以NAC2周期后，r-fov DWI模型參數(shù)ADC值的預(yù)測(cè)效能最高(AUC=0.951)，可作為臨床醫(yī)師化療早期識(shí)別化療反應(yīng)的潛在工具，并可作為個(gè)體化治療策略規(guī)劃和治療方案及時(shí)調(diào)整的參考指標(biāo)。