川芎嗪類注射液輔助治療急性缺血性腦卒中療效的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

牛靖元，陳會生，于嘉祥，崔鈺

1.110847 遼寧省沈陽市，遼寧中醫(yī)藥大學第一臨床學院

2.110016 遼寧省沈陽市，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

腦卒中又稱中風，是全球疾病的第二大死亡原因，約占總死亡人數(shù)的11.6%，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率的特點［1-2］，其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）占69.6%～70.8%［3］。國內(nèi)外指南均推薦靜脈溶栓和血管內(nèi)介入作為治療AIS早期最主要的干預措施［3-4］，但由于受時間窗、禁忌證、費用等因素限制，臨床上許多患者未能受益，且治療的安全性仍在探索中。研究表明約13.0%的患者在發(fā)病48～72 h病情依舊在進展［5］。因此，探尋其他積極有效的治療手段已經(jīng)成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)務工作者需要探尋的課題［6］。近年來，中藥提取物注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AIS的循證證據(jù)不斷積累，大量研究顯示中藥提取物注射液有給藥途徑方便、起效迅速、作用靶點多等優(yōu)勢［7］。中藥植物川芎，其性辛溫香燥，走而不守，既能上達巔頂，又能下達血海，適宜瘀血阻滯各種病癥，古人謂之為“血中之氣藥”。川芎的主要提取成分川芎嗪，是一種生物堿（即四甲基吡嗪），現(xiàn)代藥理學證實川芎嗪能夠拮抗鈣調(diào)素激活的核苷酸磷酸二酯酶活性，使血小板中環(huán)磷酸腺苷含量升高，抑制血小板的釋放，具有擴張微血管、加速血液流動、改善微循環(huán)等作用［8-9］。

目前已有多種川芎嗪類注射液用于AIS的臨床治療中，既往有學者采用直接Meta分析的方法對其治療AIS的有效性和安全性進行評價［10］，因納入的研究文獻較少、缺少川芎嗪類注射液之間網(wǎng)絡比較等因素，使臨床醫(yī)生難以制定出最佳的AIS治療方案；與直接Meta分析相比，網(wǎng)狀Meta分析能實現(xiàn)在同一條件下進行直接證據(jù)與間接證據(jù)的比較，并對現(xiàn)有證據(jù)進行系統(tǒng)優(yōu)化分析，更容易得出相對可靠的證據(jù)結(jié)論。因此，對川芎嗪類注射液進行網(wǎng)狀系統(tǒng)評價來評估其有效性與安全性是有必要的。本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法對川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS的療效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為AIS的治療和管理提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型：川芎嗪類注射劑治療AIS的中文或英文隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。

1.1.2 研究對象：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［11］診斷標準且發(fā)病至就診時間≤72 h的AIS患者，不限其種族、性別。

1.1.3 干預措施：對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療（包括溶栓、抗凝、降脂等）；聯(lián)合組在對照組的基礎上聯(lián)用川芎嗪類注射液；療程均為2周。

1.1.4 結(jié)局指標：（1）總有效率：參考1995年全國第4屆腦血管病學術(shù)會議制定標準［12］，基本治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%；顯效：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%；進步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少0～17%，進步率+顯效率+基本治愈率為總有效率。（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。（3）纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。（4）不良反應。

1.2 排除標準

（1）非RCT，如綜述、基礎研究、薈萃分析等文獻；（2）未能進行組間均衡性比較、基線資料不可比的文獻；（3）發(fā)病時間>72 h的文獻；（4）干預措施使用常規(guī)西醫(yī)治療外聯(lián)合其他藥物或手段的文獻；（5）未能報道觀察結(jié)局指標的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫；檢索時限從建庫至2023年4月。中文檢索詞為“川芎嗪”“中藥注射液”“急性缺血性卒中”“急性腦梗死”“急性腦梗塞”等；英文檢索詞為“cerebral ischemic stroke”“acute ischemic stroke”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”“clinical trial”等。以PubMed為例，檢索表達式見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 PubMed search strategy

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)管理

由2名研究員獨立按照初篩、全文篩選等步驟進行文獻篩選，再對篩選文獻內(nèi)容進行比對，意見相左時通過討論或由第3位研究員協(xié)助判斷。閱讀導出文獻的篇名、摘要進行文獻初篩，排除不符合納入標準的文獻，并記錄排除原因，剩余文獻閱讀全文，以判斷是否納入。使用Excel 2016軟件提取資料，內(nèi)容包括：（1）基本信息：第一作者、療程等；（2）基線特征：樣本量、年齡、性別等；（3）干預措施；（4）結(jié)局指標。

1.5 納入研究的方法學質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對納入的RCT進行偏倚風險評估；使用RevMan 5.3軟件進行質(zhì)量評估，共包括7項：隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚；每項偏倚風險分為3級：“Low Risk”表示低偏倚，“Unclear”表示偏倚不清楚，“High Risk”表示高偏倚；研究者獨立完成，并進行結(jié)果交叉核對，如遇分歧通過討論或由第3位研究員協(xié)助評估；并繪制風險偏倚圖。

1.6 統(tǒng)計分析

本研究使用RevMan 5.3、Stata 17、Addis及RStudio軟件進行直接和網(wǎng)狀Meta分析。首先使用RevMan 5.3軟件進行直接Meta分析，結(jié)局指標中的二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）和標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應量，并計算95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）；異質(zhì)性檢驗采用Cochrane Q法及I2檢驗進行分析，若P>0.1且I2≤50%表示研究間異質(zhì)性較小，應用固定效應模型分析，若P<0.1或I2>50%則表示研究間異質(zhì)性較大，應用隨機效應模型分析，并進一步做敏感性分析，推斷異質(zhì)性的來源。將所有納入文獻拆分成可組合的雙臂研究，并錄入RStudio、Addis及Stata 17軟件為網(wǎng)狀Meta分析做準備。運用RStudio軟件建立貝葉斯模型，利用network組命令進行數(shù)據(jù)預處理，繪制網(wǎng)絡證據(jù)圖，圖中圓點的大小表示干預措施間的樣本量多少，線條的粗細程度表示干預措施間的RCT數(shù)量多少；預先采用一致性模型進行分析，當干預措施間形成閉合環(huán)時，通過節(jié)點劈裂法檢驗不一致性，若直接比較與間接比較之間的P值均>0.05，判斷為一致；采用4條馬爾科夫鏈、10步長、20 000迭代次數(shù)來擬合，繪制軌跡密度圖并計算規(guī)?？s減因子（potiential scale reduction facter，PSRF）分析模型的收斂程度，當軌跡圖的馬爾科夫蒙特卡洛（markov chain monte carlo，MCMC）鏈達到穩(wěn)定融合，不能直接識別單條鏈的波動，密度圖的Bandwidth值趨向于0，PSRF趨向于1時，提示收斂程度滿意。運用Addis軟件進行網(wǎng)狀Meta分析，預測結(jié)局指標的療效排序；若為總有效率等有益結(jié)局指標，概率排序以Rank1值越大越優(yōu)，若為不良反應等不利結(jié)局指標，概率排序以Rank N值越大越優(yōu)。最后通過Stata 17軟件繪制“比較-校正”漏斗圖，判斷納入的文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程

初步檢出相關(guān)文獻共計1 701篇，閱讀全文評估后，最終納入71篇中文文獻［13-83］。篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 文獻的基本特征

納入的71篇RCT均為中文文獻，發(fā)表于2002年1月—2023年4月，兩臂文獻69篇［13-81］，三臂文獻2篇［82-83］，共計7 304例AIS患者，涉及5種川芎嗪類注射液，6種干預措施：丹參川芎嗪注射液劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（DSCXQ+CT）、杏芎氯化鈉注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（XXLHN+CT）、鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（YSCXQ+CT）、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（SXPTT+CT）、磷酸川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（LSCXQ+CT）及常規(guī)西醫(yī)治療（CT）。所有文獻報告了基線可比，納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的71篇文獻中，在隨機分配方面，有20篇［13-14，18，20-21，23，25，28，31-32，35-37，54，58，61，63，73，75-76］為隨機數(shù)字表法、1篇［22］為隨機抽簽法，評為低風險項；1篇［59］為僅雙盲分配、2篇［27，57］為就診單雙號分配、1篇［56］為抽簽分配、7篇［17，48-49，53，72，78，83］文獻未描述分配方法，評為高風險項；另有39篇［15-16，19，24，26，29-30，33-34，38-47，50-52，55，60，62，64-71，74，77，79-82］僅提及隨機法，評為不確定風險項；所有文獻未報道分配隱藏及盲法、是否存在其他偏倚不清楚，評為不確定風險項；所有文獻結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整，未提及選擇性報告，評為低風險項。納入文獻質(zhì)量評價見圖2。

圖2 偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias graph

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

2.4.1.1 直接Meta分析及異質(zhì)性：50篇文獻［13-14，16-20，23-25，27-38，44-52，55，58-60，62，64-65，67-69，71，73，76-80，82-83］報告了總有效率，涉及5種川芎嗪類注射液，6種干預措施，共計5 252例患者，聯(lián)合組2 645例，對照組2 607例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明所有比較項的P>0.1且I2≤50%，提示異質(zhì)性較小，因此采用固定效應模型合并效應量?？傆行实闹苯覯eta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT、LSCXQ分別聯(lián)合CT優(yōu)于單用CT，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；SXPTT+CT優(yōu)于YSCXQ+CT，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；SXPTT+CT與LSCXQ+CT相比，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.13），見表3。

表3 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS總有效率的直接Meta分析及異質(zhì)性檢驗Table 3 Direct Meta-analysis and heterogeneity test of total effective rates of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.1.2 網(wǎng)狀Meta分析：共涉及5種川芎嗪類注射液，7個直接比較，8個間接比較，有閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡見圖3；網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT、LSCXQ分別聯(lián)合CT各組之間總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4；結(jié)合概率排序值（Rank1值越大越優(yōu)），最終對總有效率的網(wǎng)狀Meta分析進行概率排序為：SXPTT+CT（Rank1=0.60）>YSCXQ+CT（Rank1=0.20）>LSCXQ+CT（Rank1=0.15）>DSCXQ+CT（Rank1=0.03）>XXLHN+CT（Rank1=0.02）>CT（Rank1=0）。

圖3 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡圖Figure 3 Evidence network diagram for efficiency

表4 不同川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS總有效率的網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］Table 4 Network Meta-analysis of the total effective rates of different types of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy

2.4.1.3 不一致性檢驗：節(jié)點劈裂法結(jié)果顯示，SXPTT+CT與YSCXQ+CT、YSCXQ+CT與CT、SXPTT+CT與CT的總有效率指標，直接比較與間接比較結(jié)果間的P值均<0.05，結(jié)果不一致，因此采用上述直接Meta分析的結(jié)果；LSCXQ+CT與SXPTT+CT、LSCXQ+CT與CT的總有效率指標，直接比較與間接比較結(jié)果之間P值均>0.05，結(jié)果可靠，見表5。

表5 不同川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS總有效率的節(jié)點劈裂法結(jié)果［OR（95%CI）］Table 5 Node splitting method results of total effective rate of different types of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy

2.4.2 NIHSS評分

2.4.2.1 直接Meta分析及異質(zhì)性：36篇文獻［13，15，17-18，20，22，25，28，30，33-35，37-43，48-54，56-58，60-61，63，71，73，75-76］報道了NIHSS評分，涉及4種川芎嗪類注射液，5種干預措施，共計3 900例患者，聯(lián)合組1 959例，對照組1 941例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明所有比較項的P<0.1，I2>50%，提示具有較高異質(zhì)性，因此采用隨機效應模型合并效應量。NIHSS評分的直接Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT分別聯(lián)合CT優(yōu)于單用CT，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表6。

表6 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者NIHSS評分的直接Meta分析及異質(zhì)性檢驗Table 6 Direct Meta-analysis and heterogeneity test of NIHSS score of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.2.2 敏感性分析：因納入NIHSS評分的4項比較間具有較高的異質(zhì)性，故進一步行敏感性分析，剔除相關(guān)高風險研究后，異質(zhì)性顯著降低，未影響研究結(jié)果穩(wěn)定性。分析發(fā)現(xiàn)年齡、性別、病程可能是異質(zhì)性較大的來源，見表7。

表7 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者NIHSS評分的敏感性分析Table 7 Sensitivity analysis of NIHSS score of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.2.3 網(wǎng)狀Meta分析：共涉及4種川芎嗪類注射液，4個直接比較，6個間接比較，無閉合環(huán)形成，采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析，證據(jù)網(wǎng)絡見圖4。NIHSS評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT分別聯(lián)合CT各組之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表8；結(jié)合概率排序值（Rank5值越大越優(yōu)），最終對改善NIHSS評分的網(wǎng)狀Meta分析進行概率排序為：SXPTT+CT（Rank5=0.55）>XXLHN+CT（Rank5=0.26）>YSCXQ+CT（Rank5=0.12）>DSCXQ+CT（Rank5=0.07）>CT（Rank5=0）。

圖4 NIHSS評分的證據(jù)網(wǎng)絡圖Figure 4 Evidence network diagram for NIHSS score

表8 不同川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者NIHSS 評分的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］Table 8 Network Meta-analysis of NIHSS score of different types of ligustrazine injection combined with conventional Western medical therapy

2.4.3 纖維蛋白原水平

2.4.3.1 直接Meta分析及異質(zhì)性：18篇文獻［13，17，23，25-27，35，42，48，53-54，57，61，68，70，75-76，79］報道了纖維蛋白原水平，涉及5種川芎嗪類注射液，6種干預措施，共計1 900例患者，聯(lián)合組960例，對照組940例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明3項比較的P<0.1，I2>50%，提示具有較高異質(zhì)性，因此采用隨機效應模型合并效應量。最終纖維蛋白原水平的直接Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT分別聯(lián)合CT優(yōu)于單用CT，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表9。

表9 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者纖維蛋白原水平的直接Meta分析及異質(zhì)性檢驗Table 9 Direct Meta-analysis and heterogeneity test of fibrinogen level of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.3.2 敏感性分析：因納入纖維蛋白原水平的3項比較間具有較高的異質(zhì)性，故進一步行敏感性分析，剔除相關(guān)高風險研究后，異質(zhì)性顯著降低，未影響研究結(jié)果穩(wěn)定性；分析發(fā)現(xiàn)年齡、卒中程度、性別可能是異質(zhì)性較大的來源，見表10。

表10 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者纖維蛋白原水平的敏感性分析Table 10 Sensitivity analysis of fibrinogen level of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.3.3 網(wǎng)狀Meta分析：共涉及5種川芎嗪類注射液，5個直接比較，9個間接比較，未形成閉合環(huán)，采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析，證據(jù)網(wǎng)絡見圖5。纖維蛋白原水平的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT、LSCXQ分別聯(lián)合CT各組之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表11；結(jié)合概率排序值（Rank6值越大越優(yōu)），最終對改善纖維蛋白原水平的網(wǎng)狀Meta分析進行概率排序為：XXLHN+CT（Rank6=0.32）>LSCXQ+CT（Rank6=0.22）>DSCXQ+CT（Rank6=0.17）>SXPTT+CT（Rank6=0.15）>YSCXQ+CT（Rank6=0.14）>CT（Rank6=0）。

圖5 纖維蛋白原水平的證據(jù)網(wǎng)絡圖Figure 5 Evidence network diagram of fibrinogen level

表11 不同川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者纖維蛋白原水平的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］Table 11 Network Meta-analysis of fibrinogen level of different types of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy

2.4.4 不良反應

2.4.4.1 直接Meta分析及異質(zhì)性：38篇文獻［13-14，17，21-23，25，27，29，32-38，40-41，43-45，47-51，54-55，58，60，66，68，71-72，74，77-78，81］報道了不良反應，涉及4種川芎嗪類注射液，其中24篇文獻［13-14，21-22，25，27，29，33-35，37-38，40-41，43，47，49-50，55，58，68，71，74，78］詳細描述了不良反應發(fā)生情況，主要為一過性局部皮疹，噯氣、腹瀉等胃腸道癥狀，頭暈、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但均未影響正常治療療程。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明各項比較的P>0.1且I2<50%，提示異質(zhì)性較小，因此采用固定效應模型合并效應量。在發(fā)生不良反應方面，直接Meta分析的結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT分別聯(lián)合CT與單用CT相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表12。

表12 川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療和常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者不良反應的直接Meta分析及異質(zhì)性檢驗Table 12 Direct Meta-analysis and heterogeneity test of adverse reactions of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy and conventional western medical therapy alone

2.4.4.2 網(wǎng)狀Meta分析：共涉及4種川芎嗪類注射液，4個直接比較，6個間接比較，未形成閉合環(huán)，采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析，證據(jù)網(wǎng)絡見圖6。不良反應的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：DSCXQ、XXLHN、YSCXQ、SXPTT分別聯(lián)合CT各組之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表13；結(jié)合概率排序值（Rank5值越大越優(yōu)）及等級排序圖，最終對發(fā)生不良反應的網(wǎng)狀Meta分析進行概率排序為：SXPTT+CT（Rank5=0.79）>XXLHN+CT（Rank5=0.13）>CT（Rank5=0.04）>DSCXQ+CT（Rank5=0.03）>YSCXQ+CT（Rank5=0.01）。

圖6 不良反應的證據(jù)網(wǎng)絡圖Figure 6 Evidence network diagram for adverse reactions

表13 不同川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS患者不良反應的網(wǎng)狀Meta分析［OR（95%CI）］Table 13 Network Meta-analysis of adverse reactions of different types of ligustrazine injection combined with conventional western medical therapy

2.4.5 收斂診斷：本研究以結(jié)局指標血漿纖維蛋白原水平為例，對所納入的研究文獻進行收斂程度分析。結(jié)果顯示：當?shù)螖?shù)達到20 000時，軌跡圖的MCMC鏈從起始部分已達到穩(wěn)定融合；當?shù)螖?shù)達50 000時，密度圖的Bandwidth值趨向于0，經(jīng)計算PSRF的值均為1，收斂程度滿意，一致性模型分析的結(jié)果可靠，見圖7。

圖7 軌跡密度圖Figure 7 Trajectory density map

2.4.6 發(fā)表偏倚：對所有結(jié)局指標繪制“比較-校正”漏斗圖?？傆行省⒉涣挤磻Y(jié)果顯示所有研究分布大致對稱，但回歸線傾斜，說明可能存在一定程度的發(fā)表偏倚；NIHSS評分、纖維蛋白原水平結(jié)果顯示部分點落在外面，對稱不佳，說明存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 比較-校正漏斗圖Figure 8 Comparison-corrected funnel plot

3 討論

中醫(yī)學將AIS歸屬“血瘀”“中風”的范疇，臨床以眩暈、言語謇澀、肢體不利、口角流涎等為主要表現(xiàn)，主要病機為氣血逆亂、血絡瘀阻、經(jīng)脈失養(yǎng)。從《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“血之與氣并走于上，則為大厥……氣復反則生”，到《醫(yī)學衷中參西錄》闡釋“內(nèi)中風之證……因怒、生熱、煎耗肝血，挾氣血上沖腦部，以致昏厥”，再到《醫(yī)林改錯》記載的“通竅活血之法”等諸多典籍，均可以證明血瘀證是中風的重要病機。研究表明許多缺血性腦卒中患者應用活血化瘀藥治療［84］。《中國藥典》所記載的1 640個成方制劑中有151方含有川芎成分，占總方數(shù)的9.21%［85］；川芎作為活血藥的代表，已被廣泛地應用于缺血性腦血管病的臨床治療中。雖然臨床上已經(jīng)開展許多關(guān)于川芎嗪類注射液治療AIS的臨床療效與安全性的RCT，但各研究樣本量不一、質(zhì)量有限。為此本研究系統(tǒng)收集了川芎嗪類注射液輔助治療72 h內(nèi)AIS的RCT進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，選取總有效率、NIHSS評分、纖維蛋白原水平、不良反應發(fā)生率作為主要結(jié)局指標并進行排序，以期為治療AIS的臨床運用和療效判斷提供循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究直接Meta分析結(jié)果表明：川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在改善AIS患者的所有結(jié)局指標均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療。本研究網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明：在提高總有效率方面，療效概率排序為SXPTT+CT>YSCXQ+CT>LSCXQ+CT>DSCXQ+CT>XXLHN+CT>CT；在降低NIHSS評分方面，療效概率排序為SXPTT+CT>XXLHN+CT>YSCXQ+CT>DSCXQ+CT>CT；在降低纖維蛋白原水平方面，療效概率排序為XXLHN+CT>LSCXQ+CT>DSCXQ+CT>SXPTT+CT>YSCXQ+CT>CT；在安全性方面，概率排序為SXPTT+CT>XXLHN+CT>CT>DSCXQ+CT>YSCXQ+CT。體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療法優(yōu)于單一常規(guī)西醫(yī)治療，說明川芎嗪類注射液能有效促進神經(jīng)功能恢復，提高救治率，改善預后結(jié)局，對治療AIS有巨大的優(yōu)勢。

本研究共納入5種川芎嗪類注射液，雖然均可用于AIS的治療，但因各注射液中川芎嗪的用量、分子結(jié)構(gòu)以及藥物配伍不同，使各注射液的藥理作用也存在差異。磷酸川芎嗪（2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽）是一種具有生物活性的生物堿，具有易溶解、吸收、代謝及半衰期較短的特點。磷酸川芎嗪注射液常被用于治療缺血性腦卒中、冠心病等疾病，具有擴張血管、增加血流量、改善微循環(huán)、抑制血小板凝集、改善血液流變性等作用［86］。藥理研究發(fā)現(xiàn)磷酸川芎嗪可上調(diào)p-AMPK表達，增加HT22細胞的糖攝取，維持細胞能量平衡，發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷的保護作用［87］。磷酸川芎嗪可以改變血液流變學的藥理特性，可能是較好降低纖維蛋白原水平的潛在因素。

鹽酸川芎嗪是首個化學結(jié)構(gòu)明確的草藥提取物，為川芎嗪的鹽酸鹽二水合物，具有抑制自由基產(chǎn)生、鈣離子內(nèi)流、內(nèi)皮細胞生長，增加腦血流量、調(diào)節(jié)微循環(huán)，抗血小板聚集等功能［88］。研究表明鹽酸川芎嗪可通過增加大鼠腦內(nèi)GABAB1R和FOXP2蛋白的表達來發(fā)揮腦保護作用［89］。另有研究發(fā)現(xiàn)鹽酸川芎嗪與磷酸川芎嗪注射液等劑量靜脈注射給腦缺血模型大鼠，均可改善神經(jīng)缺損癥狀，明顯降低腦梗死面積和梗死率，無明顯療效差異［90］。本研究結(jié)果表明，兩藥在總有效率方面排序相當，與動物實驗結(jié)論相似。

杏芎氯化鈉注射液是以銀杏葉提取物和磷酸川芎嗪為主要成分組成的復方制劑。銀杏葉提取物能夠清除腦內(nèi)自由基，增加血流量，減輕腦水腫，提高記憶力，有效改善血液流變學、神經(jīng)功能缺損程度［91-93］。最新研究表明杏芎氯化鈉注射液能激活p-AMPK/SIRT1-PGC-1α/VEGF通路，改善腦缺血再灌注大鼠凝血纖溶系統(tǒng)紊亂［94］。纖維蛋白原作為血液流變學的重要指標，是AIS發(fā)病的獨立危險因素［95］，可隨著NIHSS評分增加而增高，與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，客觀反映缺血性腦卒中的嚴重程度［96-97］。銀杏葉提取物和磷酸川芎嗪均可改善血液流變學，這可能是杏芎氯化鈉注射液作為改善纖維蛋白原水平的最佳方案，并顯著降低NIHSS評分的原因之一。

丹參川芎嗪注射液是丹參素與鹽酸川芎嗪組成的復方注射液。丹參素與川芎嗪藥理作用相似，可擴張血管，改善微循環(huán)，無體內(nèi)蓄積現(xiàn)象，且對鹽酸川芎嗪藥動學過程無明顯影響［98］。丹參素治療缺血性腦卒中具有多靶點、多通路的效應機制［99］，多靶點藥物可調(diào)控疾病的多個環(huán)節(jié)，提高療效，改善耐藥性。丹參川芎嗪注射液治療AIS的各結(jié)局指標排序整體平穩(wěn)，表明臨床療效相對溫和，可能與其多靶點-通路的效應機制相關(guān)。

參芎葡萄糖注射液與丹參川芎嗪注射液藥品組成、適應證及應用范圍相似。田燕等［100］對兩藥治療缺血性卒中的成本-效果分析指出，參芎葡萄糖注射液治療缺血性卒中在臨床療效方面一定程度優(yōu)于丹參川芎嗪注射液。朱舒兵等［101］研究表明參芎葡萄糖注射液臨床應用相對安全，不良反應發(fā)生率低。臨床上通常用神經(jīng)功能缺損改善程度、臨床總有效率來評價治療AIS的臨床療效，二者結(jié)果一般呈正相關(guān)。本研究中，在臨床總有效率、改善神經(jīng)功能缺損評分及安全性方面，參芎葡萄糖注射液概率排序均最佳。側(cè)面說明參芎葡萄糖注射液治療AIS可能存在療效優(yōu)勢。

本研究通過全面檢索川芎嗪類注射液治療AIS的文獻，首次將川芎嗪類注射液治療AIS的多個結(jié)局指標進行系統(tǒng)的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，以提供較高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究仍存在一定的局限性：（1）研究中納入文獻均為中文文獻，缺少灰色文獻，所有文獻結(jié)果為陽性，存在一定的發(fā)表偏倚。（2）納入的研究整體質(zhì)量偏低，文獻未全部描述隨機分配方案，所有文獻未實施分配隱藏及盲法，使研究結(jié)果存在一定偏倚風險。（3）缺乏不同注射液之間的直接比較研究，只有總有效率指標的干預措施間形成閉合環(huán)，但一致性較差，影響了結(jié)果可信度。（4）部分指標的基線水平并不均衡，分析結(jié)果具有較高的異質(zhì)性，降低了結(jié)果的可靠性。（5）本研究僅關(guān)注了發(fā)病2周的療效情況，缺少長期隨訪資料，故其長期的效果不能確定。（6）磷酸川芎嗪注射液相關(guān)文獻過少，導致結(jié)果排序不穩(wěn)定，不足以完全概括。此外，本研究所報告的不良反應均較輕，故認為川芎嗪類注射液治療AIS的安全性較好，然而文獻中評價不良反應的標準不一、部分文獻未提及不良反應發(fā)生的情況，可能會對結(jié)果造成一定的影響。因此要謹慎解讀本研究的結(jié)果。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究應用直接和貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法對川芎嗪類注射液輔助治療72 h AIS的療效及安全性進行系統(tǒng)評價和排序；直接Meta分析結(jié)果顯示川芎嗪類注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療AIS療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且安全性較好；貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析則分別篩選出對總有效率、NIHSS評分、纖維蛋白原水平改善程度及安全性方面最佳的川芎嗪類注射液，可為臨床醫(yī)師制定AIS的治療方案提供較高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

作者貢獻：牛靖元、于嘉祥負責文章的構(gòu)思與設計，文獻篩選與提取，撰寫論文；陳會生負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責；于嘉祥、崔鈺負責數(shù)據(jù)處理、論文的修訂。

本文無利益沖突。