湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題分析及建議

摘 要 目的：研究湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料審查及發(fā)補中的常見問題，為藥品上市許可持有人（MAH）變更產(chǎn)品有效期和貯藏條件和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。方法：以已上市化學(xué)藥品MAH通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交的變更備案資料為研究對象，采用匯總歸納的方法對備案資料中審評和發(fā)補中的常見問題進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果：MAH的變更有效期和貯藏條件備案資料完整性、變更原因合理性、穩(wěn)定性試驗方案制定、試驗條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整性等方面還存在不足和問題。結(jié)論：MAH應(yīng)深入學(xué)習(xí)新法規(guī)及指導(dǎo)原則、加強與審評監(jiān)管機構(gòu)溝通，準(zhǔn)確把握上市后變更備案的申報要求，切實履行自身的主體責(zé)任，確保備案資料的真實、完整和可追溯。

關(guān)鍵詞 變更有效期和貯藏條件 上市后變更 申報資料

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）03-0055-04

引用本文 陶令峰. 湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題分析及建議[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 55-58.

Analysis and suggestions on common problems of filing and application materials for the change of validity period and storage conditions of listed chemical drugs in Hubei Province

TAO Lingfeng

（Hubei Center for Drug Evaluation， Wuhan 430071， China）

ABSTRACT Objective： To study the common problems in the review and supplement of the filing data of the validity period and storage conditions of the listed chemical drugs in Hubei Province， and to provide references for the drug marketing authorization holders （MAH） to change the validity period and storage conditions of the products and improve the product quality. Methods： Taking the change record data submitted by the MAH of listed chemical drugs through the drug business application system of the National Medical Products Administration as the research object， the common problems in the review and supplement of the record data were analyzed and summarized by the method of summary and induction. Results： The integrity of the record data of the change of validity period and storage conditions of the MAH， the rationality of the change reasons， the formulation of the stability test plan， the selection of test conditions， the inspection indicator， the data integrity and other aspects of the deficiencies and problems still exist. Conclusion： MAH should study the new regulations and guiding principles in depth， strengthen communication with review regulators， accurately capture the requirements for post-listing filing data changes， and effectively fulfil their own responsibilities to ensure the truthfulness， completeness and traceability of the filing data.

KEY WORDS changes of the validity period and storage conditions； post approval changes； application material

在藥品全生命周期中，變更藥品有效期和貯藏條件是已上市化學(xué)藥品變更的常見情形。為了幫助藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）理解新法規(guī)指導(dǎo)原則及變更資料的要求，進(jìn)一步規(guī)范變更管理，提高審評效率，解析申報資料中常見問題，減少申報過程中的常見錯誤并降低審評發(fā)補率，本文結(jié)合審評實踐，分析總結(jié)2021—2022年湖北省內(nèi)MAH變更有效期和貯藏條件備案申報資料審查中常見問題及審評發(fā)補意見，提出相對應(yīng)的建議改進(jìn)措施，為MAH開展藥品有效期變更工作提供借鑒和參考。

1 申報備案情況概述

為加強藥品上市后變更管理，規(guī)范藥品上市后變更行為，湖北省藥品監(jiān)督管理局于2021年7月21日發(fā)布了《湖北省藥品上市后變更管理實施細(xì)則（試行）》的公告[1]，明確了注冊管理事項變更備案程序。其中，第八條中細(xì)化了備案資料審查程序，明確省局審評中心對備案資料進(jìn)行審核，重點對備案資料的完整性、規(guī)范性、合理性進(jìn)行審核。實施細(xì)則第二十四條則明確了MAH未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案的，按照《中華人民共和國藥品管理法》等相關(guān)規(guī)定依法處理[2]。

截至2022年12月，湖北省藥品監(jiān)督管理局審評中心2022年共接收藥品中等變更備案655項，其中，接收化學(xué)藥品中等變更備案387項，占全年接收量的59.08%，較2021年的279項增長38.71%，其中有效期和貯藏條件變更為100項。

2 湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題

按照藥品上市后變更備案審查工作要求，湖北省藥品監(jiān)督管理局審評中心對100項省內(nèi)MAH變更有效期和貯藏條件備案申報資料開展了技術(shù)審查，經(jīng)對技術(shù)審查審評發(fā)補意見進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)主要存在三方面問題：備案資料完整性及符合性、質(zhì)量研究文件規(guī)范性和穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)規(guī)范性。此外，變更原因合理性、穩(wěn)定性試驗方案制定、試驗條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整性等方面也存在不足和問題。

2.1 備案資料完整性及符合性問題

2.1.1 申報資料完整性

完整性問題主要集中在部分備案資料未按照《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》中第四項規(guī)定內(nèi)容完整地提交申報資料[3]。典型缺陷如：①未提交藥品的證明性文件及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②未提供修訂后的說明書和標(biāo)簽樣稿及修訂說明。

2.1.2 備案資料符合性

備案資料的符合性問題[4]，主要體現(xiàn)在申報人未按照指導(dǎo)原則和申報資料要求填寫申報資料。典型缺陷如：①備案表中申請人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的MAH。②備案表中藥品規(guī)格填寫錯誤。備案產(chǎn)品有多個規(guī)格，申請備案的規(guī)格為10 mL∶1 mg，而申請人填寫的為5 mL∶1 mg。③提出備案的理由不充分，未提供變更的原因、具體情況，未說明變更的必要性和合理性。④藥品有多個規(guī)格及不同的包材形式，申請人未明確變更的詳細(xì)情況。例如：申請人變更葡萄糖氯化鈉注射液有效期，該品種規(guī)格分別有100 mL、250 mL、500 mL，有三層共擠膜輸液用袋、五層共擠膜輸液用袋、內(nèi)封式聚丙烯輸液袋、聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋等5種包裝形式。

2.2 質(zhì)量研究文件規(guī)范性問題

質(zhì)量研究資料是變更的重要內(nèi)容，審評及發(fā)補的主要問題表現(xiàn)在質(zhì)量研究文件的規(guī)范性、記錄的完整性及驗證文件存在不足等方面。典型缺陷如：①提交的檢驗記錄中，含量測定計算過程部分錯誤。②提交的高效液相色譜指紋圖譜信息不全，未見進(jìn)樣時間、檢測波長、進(jìn)樣體積等信息。③提交的雜質(zhì)分析方法驗證數(shù)據(jù)中缺少線性范圍、耐用性、準(zhǔn)確度、檢測限的驗證數(shù)據(jù)。④提供的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法學(xué)驗證資料中，線性范圍偏窄，制定的含量限度不在線性范圍內(nèi)。⑤倒填、選填穩(wěn)定性檢測結(jié)果以滿足申報資料中目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)規(guī)范性問題

藥品有效期變更主要基于申請人提供的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件[5]。

有效期的變更主要采用長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性試驗方案設(shè)計的合理性、方案執(zhí)行的規(guī)范性及穩(wěn)定性試驗分析完整性是技術(shù)審查過程重點關(guān)注的內(nèi)容，常見的缺陷問題如下。

2.3.1 穩(wěn)定性試驗方案設(shè)計不合理

2.3.1.1 研究用樣品存在的典型問題

1）批次及規(guī)模存在問題：①變更研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模未采用中試以上規(guī)模，不能代表商業(yè)化生產(chǎn)情況。例如，穩(wěn)定性試驗方案中樣品信息顯示為批量20 000 mL，而商業(yè)化批量卻為1 000 000 mL。②進(jìn)行相關(guān)驗證的樣品未采用申報的藥品及規(guī)格進(jìn)行，無法真實反映申報藥品的質(zhì)量情況。③長期穩(wěn)定性考察未選擇3個批次樣品進(jìn)行考察，僅選擇一個批次的進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

2）進(jìn)行穩(wěn)定性考察包材存在問題：使用的包材未模擬市售包裝。例如，市售包裝為雙層聚乙烯袋加紙板桶，申請人進(jìn)行穩(wěn)定性考察時卻采用單層自封袋。

2.3.1.2 穩(wěn)定性考察試驗條件的錯誤選擇

1）錯誤選擇穩(wěn)定性考察的溫濕度條件。如進(jìn)行穩(wěn)定性考察藥物直接接觸藥品的包裝材料為半滲透性容器，申請人錯誤地選擇了溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%的條件進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察。對于采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。因此，申請人應(yīng)采用溫度（25±2）℃、相對濕度40%±5%的條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。又如，藥品的批準(zhǔn)的存儲條件為陰涼存儲，申請人錯誤地選擇了溫度（20±2）℃、相對濕度60%±5%的長期穩(wěn)定性考察條件，而其實際應(yīng)選擇溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%的條件進(jìn)行考察。

2）穩(wěn)定性試驗取樣點選擇錯誤。例如，穩(wěn)定性考察方案取樣點為0、3、6、9、12、18、24、36個月等間隔取樣進(jìn)行檢測。申請人實際取樣點為25個月、37個月。

3）檢驗項目設(shè)置不合理。穩(wěn)定性考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性或有效性的指標(biāo)，還應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性[6]。穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M(jìn)行。審評過程中，往往會發(fā)現(xiàn)部分藥品研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低，尚不能判斷產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，不能有效體現(xiàn)產(chǎn)品長期質(zhì)量的變化。例如：某品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，僅有鑒別及含量測定項目，無有關(guān)物質(zhì)檢測項目；對于采用半滲透性的制劑，試驗方案中未對失水率等項目進(jìn)行考察。

4）穩(wěn)定性考察方案內(nèi)容信息不完整。審查過程發(fā)現(xiàn)部分申請人提供的穩(wěn)定性考察試驗方案中未體現(xiàn)長期穩(wěn)定性考察用樣品的批量信息，未明確加速、長期穩(wěn)定性試驗考察濕度條件。

2.3.2 檢驗原始記錄不規(guī)范

1）記錄填寫不規(guī)范。主要體現(xiàn)在提交的長期穩(wěn)定性考察檢驗記錄中關(guān)鍵信息缺失，典型問題例如，檢驗記錄中標(biāo)準(zhǔn)品、對照品批號含量等信息記錄不全；未記錄所用設(shè)備、天平的編號；未記錄試驗溫度等信息。穩(wěn)定性個別時間點檢測結(jié)果與原始記錄數(shù)據(jù)不一致；穩(wěn)定性取樣檢驗時間點與申報資料不符。

2）試驗圖譜信息不全。主要體現(xiàn)在圖譜中存在同一天對照品的圖譜數(shù)據(jù)存儲路徑不一致，命名不規(guī)范，圖譜打印時間前后邏輯有問題等；含量測定液相圖譜缺少進(jìn)樣量、檢測波長、積分起始點等信息。

2.3.3 數(shù)據(jù)分析評估不足

穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)分析評估不足。申請人應(yīng)將各個取樣點的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0個月進(jìn)行對比以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。若3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。審評過程中發(fā)現(xiàn)主要問題在于申請人未進(jìn)行合理數(shù)據(jù)趨勢分析，直接采用最后一個點考察數(shù)據(jù)，變更產(chǎn)品效期。

3 意見及建議

3.1 學(xué)習(xí)新法規(guī)，規(guī)范變更及數(shù)據(jù)管理

MAH應(yīng)落實其主體責(zé)任[7]，深入學(xué)習(xí)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則等最新法規(guī)，特別是原料藥物與制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及變更申報資料要求。只有了解申報資料中要求，才能規(guī)范完整地提交申報資料，保證資料的完整性。MAH在申報過程中還應(yīng)該規(guī)范研究過程中的數(shù)據(jù)管理，有效期變更跨越周期較長，可能跨度3～5年，人員、儀器設(shè)備、樣品管理都可能存在變動，如企業(yè)對數(shù)據(jù)管理不當(dāng)，也可能導(dǎo)致發(fā)補或嚴(yán)重情形直接導(dǎo)致判定真實性存疑，審評不合格。對于提交的原始試驗記錄，MAH應(yīng)該加強數(shù)據(jù)完整性管理，確保數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確和可追溯。特別是紙板圖譜與電子記錄/數(shù)據(jù)的一致性、真實性。提供的原始圖譜數(shù)據(jù)，應(yīng)合理清楚地編號并規(guī)范圖譜命名。如在圖譜后面可以采取按月份定位，同時對數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總列表、編碼，方便審評過程快速核對試驗數(shù)據(jù)，并且可以檢索到對應(yīng)圖譜，這樣可以提高審評效率。建議MAH在充分了解產(chǎn)品特性的基礎(chǔ)上，在新的法規(guī)和指導(dǎo)原則下進(jìn)行合理的變更研究，規(guī)范數(shù)據(jù)管理，有序、高效地進(jìn)行變更備案工作。

3.2 規(guī)范研究方案

穩(wěn)定性試驗方案的制定的科學(xué)性、有效性是有效期變更核心考察的內(nèi)容。試驗方案中應(yīng)重點考察樣品批次規(guī)模，用于穩(wěn)定性考察的樣品應(yīng)是商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品，外包裝也應(yīng)是模擬市售包裝。用于穩(wěn)定性考察的試驗項目應(yīng)該能充分地反映變更與產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，方案應(yīng)根據(jù)品種的具體情況合理設(shè)置檢測項目，避免穩(wěn)定性試驗條件和檢測項目無效，從而導(dǎo)致整個變更的失敗。對于半滲透性容器包裝的藥物制劑，應(yīng)考察低濕條件下藥物滲透對藥物濃度的影響。

3.3 原始研究資料溯源性

穩(wěn)定性考察中涉及試驗過程中用到試驗樣品、儀器設(shè)備、試劑耗材、電子版及紙板試驗記錄，MAH均應(yīng)確保試驗記錄的完整性。特別是用于檢測過程的標(biāo)準(zhǔn)品、對照品信息應(yīng)該清晰可查，檢測的結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)具備完整的審計追蹤路徑，確保原始研究資料的可溯源性、真實性。

4 結(jié)語

藥品上市后變更是貫穿藥品全生命周期的活動。MAH是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，MAH應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)章要求履行責(zé)任和義務(wù)[8]，以確保變更未對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響[9]。同時應(yīng)準(zhǔn)確把握上市后變更備案的申報要求，切實履行MAH的主體責(zé)任，確保備案資料的真實、完整和可追溯。

本文從技術(shù)審評的角度，對常見的上市后備案申報發(fā)補問題進(jìn)行了分析和技術(shù)闡述，MAH可以對照參考，研究完善備案申報資料，從而規(guī)范此項變更研究工作，減少不必要的發(fā)補，助力MAH高質(zhì)量發(fā)展。

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