當(dāng)“愛嗑瓜子”成為疾病線索

陳秀超

“95% 的高氨血癥是肝硬化造成的，他這么年輕，沒有肝病史，更沒有肝硬化的情況，怎么會(huì)出現(xiàn)高氨血癥？”

2023 年11 月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師陳立接診了一個(gè)讓他感到困惑的患者。

23 歲的劉寧（化名）不明原因地出現(xiàn)惡心嘔吐、神志不清、反應(yīng)遲鈍癥狀，被家人就近送往醫(yī)院治療。接診醫(yī)生考慮他是高氨血癥，予以降血氨等對(duì)癥治療。之后，劉寧逐漸蘇醒，神志恢復(fù)，但醫(yī)院卻無(wú)法判斷他的高氨血癥因何而起。為進(jìn)一步明確病因，劉寧輾轉(zhuǎn)來(lái)到了陳立的診室。

間隔5年發(fā)病

第一次見到劉寧，陳立的印象是，這個(gè)小伙子個(gè)子高高的，身體很壯實(shí)，和正常人沒什么兩樣。因?yàn)橐呀?jīng)在外院接受了降血氨的治療，劉寧的神志比較清楚，能夠與人正常交流。

通過詢問病史，陳立了解到劉寧在5 年前也發(fā)作過一次，癥狀與這次發(fā)病的情況非常相似，都是起病急，突然間出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、神志不清。在劉寧當(dāng)時(shí)就診的醫(yī)院里，醫(yī)生懷疑他有腦炎之類的疾病，為他進(jìn)行了多項(xiàng)檢查，包括顱腦檢查、腰椎穿刺、脊髓液檢查等，卻沒有發(fā)現(xiàn)任何問題。

因?yàn)槭堑谝淮伟l(fā)作，病程短，且沒有查出問題，劉寧和家人就沒再繼續(xù)深究背后的原因。直到5 年后再次發(fā)作，劉寧和家人才警惕起來(lái)：為何又會(huì)出現(xiàn)這種情況？病根到底是啥？

劉寧住院后，陳立所在的消化內(nèi)科給出了初步診療方案：首先是積極對(duì)癥治療，繼續(xù)開展降低血氨、保肝治療，密切關(guān)注神志狀態(tài)及指標(biāo)變化，同時(shí)深度剖析病因。

“愛嗑瓜子”的背后

“ 高氨血癥一般和肝病關(guān)系較大， 但患者年紀(jì)輕輕的， 沒有慢性肝病、肝硬化的基礎(chǔ)疾病， 那很可能就是代謝出了問題?！泵鎸?duì)劉寧和家人渴盼的眼神，陳立想從另一個(gè)方向?qū)で笸黄啤?/p>

為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，陳立詳細(xì)地詢問劉寧兩次疾病發(fā)作前后的共同點(diǎn)。除了起病急、病程短、平時(shí)和正常人無(wú)異，劉寧還提到自己兩次發(fā)病前，家人都給他補(bǔ)充了營(yíng)養(yǎng)，吃飯也比平時(shí)多一些。

這引起了陳立的注意?！拔矣X得患者的發(fā)病肯定跟吃有關(guān)系，所以我接下去又問了他一個(gè)問題：平常喜歡吃什么東西？”

聽到這個(gè)問題，劉寧的母親條件反射般地說(shuō)：“這孩子很奇怪，從小就喜歡吃零食，瓜子、花生不斷。他喜歡吃這些雜七雜八的東西，就是不愛吃飯，愁死人了！”看似尋常的一句回話，引起了陳立的重視。

“這下我心里有底了，患者肯定是氨代謝出了問題，出現(xiàn)類似異食癖的表現(xiàn)?！标惲⒔榻B說(shuō)，異食癖就是人身體里缺乏某種東西，需要主動(dòng)補(bǔ)償，所以患者會(huì)出現(xiàn)一些飲食上的偏好，比如愛吃瓜子、花生等。消化內(nèi)科也經(jīng)常遇到一些缺鐵性貧血患者，其中有些人也有異食癖，比如有人喜歡吃冰塊、有人喜歡吃毛發(fā)等。

這是一種罕見病

考慮到劉寧可能存在某種特別的代謝障礙，導(dǎo)致血氨升高，引發(fā)代謝性腦病，消化內(nèi)科醫(yī)生給劉寧做了血和尿的串聯(lián)質(zhì)譜篩查。這是一種用于篩查遺傳代謝病的檢測(cè)方法，主要用于檢測(cè)血液中的氨基酸、?；鈮A和尿液中的有機(jī)酸含量。通過對(duì)這些物質(zhì)的檢測(cè)，篩查一些遺傳代謝病。

經(jīng)過幾天的等待，檢查結(jié)果出來(lái)了，提示瓜氨酸水平升高，尿嘧啶水平升高。這印證了陳立之前的猜測(cè)：瓜子、花生含有天冬氨酸，劉寧食用后可以糾正體內(nèi)天冬氨酸缺乏的狀態(tài)。

結(jié)合患者的臨床病史、高氨血癥、高瓜氨酸血癥等特征，陳立高度懷疑劉寧患有希特林蛋白缺乏癥。這是一種罕見病，患者線粒體內(nèi)膜的一種名為希特林蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏，導(dǎo)致發(fā)病。以劉寧目前的情況，他應(yīng)該屬于成年瓜氨酸血癥Ⅱ型（CTLN2 型）。

基因檢測(cè)證實(shí)猜想

希特林蛋白是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將線粒體外的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)，同時(shí)把線粒體內(nèi)的天冬氨酸逆向轉(zhuǎn)出，參與尿素、蛋白和核酸的合成，以及氨基酸、糖和脂的代謝。希特林蛋白缺乏時(shí)，線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)出的天冬氨酸減少，尿素循環(huán)受阻，瓜氨酸蓄積，即發(fā)生瓜氨酸血癥。

正常人體內(nèi)，瓜氨酸與天冬氨酸結(jié)合，可形成精氨基琥珀酸。如果天冬氨酸缺乏，精氨基琥珀酸不能正常地合成，瓜氨酸就容易蓄積，導(dǎo)致血氨積累。大量的氨在血液中積累的時(shí)候，可能會(huì)通過血液循環(huán)進(jìn)入大腦，導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，出現(xiàn)神志不清、反應(yīng)遲鈍等癥狀。

確診希特林蛋白缺乏癥，最關(guān)鍵的手段是基因檢測(cè)。劉寧的血液樣本送檢一個(gè)多月后，全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果提示SLC25A13 基因突變，進(jìn)一步證實(shí)了希特林蛋白缺乏癥的診斷。

希特林蛋白缺乏癥患者喜食豆類及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，這可能與攝入此類食物可刺激尿素合成、降低血氨、改善癥狀有關(guān)。劉寧兩次發(fā)病前都吃了大量食物，包含很多碳水化合物，而希特林蛋白缺乏癥患者需要維持低碳水化合物飲食。

飲食療法幫上大忙

基于疾病的發(fā)病機(jī)制，陳立在藥物治療的基礎(chǔ)上，給了劉寧一個(gè)精細(xì)的飲食方案：維持低碳水化合物、高蛋白、高脂肪飲食以及補(bǔ)充中鏈脂肪飲食。

“希特林蛋白缺乏癥本質(zhì)上是一種遺傳代謝病，患者通過基因療法才有可能治愈。但是，基因治療目前仍處于研究階段，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走?！标惲⒔榻B說(shuō)，通過飲食管理可以很好地避免疾病發(fā)作，只要不發(fā)作，患者就可以跟正常人一樣生活和工作。

希特林蛋白缺乏癥患者的飲食中， 蛋白質(zhì)占15% ～ 25%， 脂肪占40% ～ 50%， 碳水化合物占30% ～ 40% ；患者要盡量攝取多種來(lái)源的脂肪，避免依賴動(dòng)物脂肪，積極攝取更健康的脂肪。中鏈脂肪與普通脂肪的不同之處在于，它能直接向肝臟提供能量。一次性攝入大量碳水化合物和長(zhǎng)時(shí)間過量攝入碳水化合物，可導(dǎo)致成年Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）發(fā)病。通過一段時(shí)間的飲食管理，劉寧再次到醫(yī)院檢查時(shí)，血氨值已經(jīng)恢復(fù)正常。他過上了正常人的生活。

陳立提到， 由于希特林蛋白缺乏癥被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間不長(zhǎng)，很多人甚至連醫(yī)生都不了解這種疾病，加上患者發(fā)病時(shí)的癥狀易與精神疾病混淆，導(dǎo)致臨床誤診率較高。他提醒大家，對(duì)于體重正常甚至消瘦的脂肪肝患者， 又有某種異食癖的話，應(yīng)注意判斷其患有希特林蛋白缺乏癥的可能性。

出鏡專家 陳立

陳立，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院訪問學(xué)者。長(zhǎng)期從事慢性肝病的臨床和研究工作，對(duì)疑難肝膽疾病診治有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其擅長(zhǎng)不明原因肝功能異?；螯S疸的診治。

了解一下希特林蛋白缺乏癥

希特林蛋白缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，最初見于日本，近年來(lái)在中國(guó)、韓國(guó)、越南、以色列、捷克、美國(guó)和英國(guó)等地被發(fā)現(xiàn)，并呈現(xiàn)種族差異，提示疾病可能在全球范圍內(nèi)廣泛存在，不同地區(qū)的發(fā)病率不同。

希特林蛋白缺乏癥主要表現(xiàn)為氨代謝障礙。SLC25A13 基因編碼的蛋白質(zhì)被稱為希特林蛋白。目前的研究表明，希特林蛋白的功能主要是作為線粒體中天冬氨酸、谷氨酸的載體。SLC25A13 基因異?？蓪?dǎo)致所編碼的希特林蛋白缺乏，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）或成年人出現(xiàn)Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）。新生兒發(fā)病主要表現(xiàn)為黃疸、低體重、發(fā)育遲緩等，成年人發(fā)病則表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的精神和行為異常。

目前希特林蛋白缺乏癥無(wú)法治愈，患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，可以過上正常人的生活。如果不能早發(fā)現(xiàn)、早治療，病情發(fā)展迅速，預(yù)后效果差。該病的患者還存在脂代謝異常情況，包括脂肪合成過多、脂肪酸氧化障礙等，可導(dǎo)致脂肪肝，并發(fā)肝臟腫瘤，其中大部分為肝細(xì)胞癌，不容忽視。