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    腫瘤大小對(duì)單發(fā)肝內(nèi)膽管癌術(shù)后預(yù)后影響的多中心回顧性分析

    2024-03-18 02:36:36范瑞林劉紅枝林起柱黃霆峰周偉平程張軍樓健穎鄭樹國畢新宇王劍明郭偉李富宇王堅(jiān)0鄭亞民李敬東程石曾永毅
    中國普通外科雜志 2024年2期
    關(guān)鍵詞:單發(fā)淋巴結(jié)因素

    范瑞林,劉紅枝,林起柱,黃霆峰,周偉平,程張軍,樓健穎,鄭樹國,畢新宇,王劍明,郭偉,李富宇,王堅(jiān)0,鄭亞民,李敬東,程石,曾永毅

    (1.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 肝膽外科,福建 福州350025;2.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第三醫(yī)院 肝外三科,上海 200438;3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽胰外科,江蘇 南京 210009;4.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科,浙江 杭州310009;5.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 膽道外科,重慶400038;6.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 肝膽外科,北京 100021;7.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 膽胰外科,湖北 武漢430030;8.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 普通外科,北京 100050;9.四川大學(xué)華西醫(yī)院 膽道外科,四川 成都 610041;10.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 膽胰外科,上海 200127;11.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 普通外科,北京100053;12.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科,四川 南充637000;13. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 普通外科,北京100070)

    方法:回顧性分析2011 年12 月—2017 年12 月中國13 家醫(yī)院654 例接受根治性切除術(shù)且術(shù)后病理學(xué)診斷為ICC 患者的臨床病理學(xué)資料。通過Cox 回歸分析ICC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,并使用Log-rank 檢驗(yàn)比較不同腫瘤大小患者之間總體生存(OS)的差異。

    結(jié)果:最終納入307 例患者,其中腫瘤大小≤3 cm 40 例(13.03%),腫瘤大小>5 cm 177 例(57.65%),腫瘤大?。?~5 cm 90 例(29.32%)。Cox 回歸分析顯示,切緣狀態(tài)、病理淋巴結(jié)狀態(tài)、衛(wèi)星灶、腫瘤大?。? cm 是單發(fā)ICC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。腫瘤大小≤3 cm 的患者1、3、5 年OS 率分別為83.3%、73.8%、54.7%,腫瘤大?。?~5 cm 的患者1、3、5 年OS 率分別為81.1%、40.7%、36.1%,腫瘤大?。? cm 的患者1、3、5 年OS 率分別為72.1%、37.7%、29.0%,三組OS 率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。將不同腫瘤大小的患者中行與未行淋巴結(jié)清掃的患者分組比較,結(jié)果顯示,在腫瘤大小≤3 cm的患者中,兩組OS 率無明顯差異(P=0.780);腫瘤大小>3~5 cm 的患者中,未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃者OS 率明顯高于進(jìn)行清掃者(P=0.017);腫瘤大?。? cm 的患者中,進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的OS 率明顯高于未進(jìn)行清掃者(P=0.025)。

    結(jié)論:在單發(fā)ICC 患者中,腫瘤大小≤3 cm 的患者具有更好的預(yù)后。對(duì)于腫瘤大?。? cm 的單發(fā)ICC 患者建議同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃手術(shù)。

    肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是源自二級(jí)膽管及其分支以上的膽管上皮細(xì)胞惡性腫瘤[1],發(fā)病率占肝臟惡性腫瘤的20%,占消化系統(tǒng)惡性腫瘤3%[2]。其惡性程度高,進(jìn)展迅速且隱匿,預(yù)后較差[3-4]。ICC 的發(fā)病率在過去30 年內(nèi)有所上升[5],主要由于診斷技術(shù)的改進(jìn)、更精確的分期以及人群中危險(xiǎn)因素的增加[6]。手術(shù)切除仍然是唯一可能治愈ICC 的治療方式[7],但5 年總體生存(overall survival, OS) 率低, 僅為14%~40%[8-9],術(shù)中是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃尚存在爭議[10]。近期有研究[11]報(bào)道,腫瘤大小與ICC 患者的預(yù)后相關(guān),是ICC 患者獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)前關(guān)于探討單發(fā)ICC 患者的腫瘤大小與預(yù)后關(guān)系文章尚少。本研究回顧性分析了我國13 家三級(jí)甲等醫(yī)院收治的行根治性切除的單發(fā)ICC 患者的相關(guān)數(shù)據(jù),評(píng)估ICC 腫瘤大小與預(yù)后的關(guān)系,并從腫瘤大小角度探討適合行淋巴結(jié)清掃的潛在獲益人群。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    采用回顧性隊(duì)列研究方法,收集2011 年12 月—2017 年12 月我國13 家醫(yī)療單位654 例術(shù)后病理學(xué)診斷為ICC 的患者的臨床和病理學(xué)資料。其中福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院42 例、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院168 例、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院210 例、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院47 例、中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院25 例、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院32 例、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院22 例、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院26 例、四川大學(xué)華西醫(yī)院21 例、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院21 例、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院11 例、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院24 例、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院5 例。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求,所有患者及家屬簽署相關(guān)治療的知情同意書。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):⑴ 行肝切除術(shù)且術(shù)后病理學(xué)檢查確診為ICC;⑵ 術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為單發(fā)腫瘤;⑶ 未合并其他惡性腫瘤;⑷ 臨床病理資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴ 圍術(shù)期死亡;⑵ 既往肝切除史;⑶ 合并門靜脈或肝靜脈等大血管癌栓;⑷ 肝外轉(zhuǎn)移。

    1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    以患者OS 作為主要臨床結(jié)局指標(biāo)。收集患者臨床病理資料及隨訪信息,包括:人口學(xué)特征(性別、年齡)、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA19-9)、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、術(shù)前總膽紅素、術(shù)前直接膽紅素]、臨床和病理學(xué)特征[采用美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG) 評(píng)分、術(shù)前淋巴結(jié)狀態(tài)、切緣狀態(tài)、手術(shù)方式、是否行淋巴結(jié)清掃、病理淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分化、腫瘤大小、腫瘤分化、神經(jīng)侵犯、衛(wèi)星灶、術(shù)后并發(fā)癥、是否行術(shù)后輔助治療]。本研究將連續(xù)變量腫瘤大小分別以3 cm、5 cm 為截點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞?。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):OS 定義為自手術(shù)日期至任何原因死亡日期或最后1 次隨訪日期之間的時(shí)間間隔;解剖性肝切除定義為系統(tǒng)切除包含腫瘤的Couinaud肝段、承載腫瘤的門靜脈及相應(yīng)的肝臟區(qū)域?yàn)榛A(chǔ)的肝臟切除術(shù);淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)和肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)至少2 站的淋巴結(jié)。

    1.4 隨訪

    采用門診或電話定期隨訪方式,記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況。術(shù)后2 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次,術(shù)后2~5 年每6 個(gè)月隨訪1 次,術(shù)后5 年以上每年隨訪1 次。隨訪截至2017 年12 月或患者死亡。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    本研究均采用R 語言軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(version4.3.1,http://www.r-project.org.)。通過Cox 回歸分析ICC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,并使用Log-rank 檢驗(yàn)比較組間OS 率的差異。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)[M(IQR)]表示,組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Yates 校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般資料

    根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究最終納入307 例患者。其中男性188 例(61.2%),女性119 例(38.8%);中位年齡33.0 (24.0~39.0) 歲。腫瘤大小≤3 cm 的患者40 例(13.03%),>5 cm 的患者177 例(57.65%),>3~5 cm 的患者90 例(29.32%);ECOG 評(píng)分0 分的患者122 例(39.74%);190 例(61.89%) 患者肝功能Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí);術(shù)前總膽紅素中位數(shù)為98.00 μmol/L (49.50~154.50);272 例(88.60%)患者術(shù)前淋巴結(jié)未查及轉(zhuǎn)移;行解剖性肝切除的患者有140 例(45.60%);行淋巴結(jié)清掃患者有96 例(31.27%);294 例(95.77%)患者未見衛(wèi)星灶及274 例(89.25%)無神經(jīng)侵犯;72例(23.45%)患者術(shù)后進(jìn)行了輔助治療(表1)。

    表1 不同腫瘤大小的患者一般情況(n=307)Table 1 General information of patients with different tumor sizes (n=307)

    2.2 腫瘤大小對(duì)ICC根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的影響分析

    Cox 回歸分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。單因素分析顯示:切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶、腫瘤大小是ICC 患者預(yù)后的影響因素(均P<0.05);多因素分析結(jié)果顯示:切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶、腫瘤>5 cm 是ICC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)(表2)。

    表2 影響ICC患者根治性切除術(shù)后OS的Cox單因素與多因素分析結(jié)果Table 2 Cox univariate and multivariate analyses of factors affecting OS after radical resection in ICC patients

    腫瘤大小≤3 cm 的患者1、3、5 年OS 率分別為83.3%、73.8%、54.7%,腫瘤大?。?~5 cm 之間的患者1、3、5 年OS 率分別為81.1%、40.7%、36.1%,腫瘤大?。? cm 的患者1、3、5 年OS 率分別為72.1%、37.7%、29.0%,三組OS 率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)(圖1)。

    2.3 根據(jù)是否行淋巴結(jié)清掃進(jìn)行亞組分析

    在所有ICC 患者中,淋巴結(jié)清掃患者1、3、5 年OS 率分別為77.7%、41.3%、30.1%,未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃患者1、3、5 年OS 率分別為75.3%、42.1%、34.6%,兩組生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.720);在40 例腫瘤大小≤3 cm 的患者中,淋巴結(jié)清掃患者1 年生存率分別為66.7%,未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃患者1、3、5 年生存率分別為85.9%、74.4%、55.1%,兩組生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.780);在90 例腫瘤大?。?~5 cm 的患者中,淋巴結(jié)清掃患者1、2、3 年OS 率分別為61.8%、42.8%、16.1%,未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃患者1、2、3 年生存率分別為90.9%、59.3%、47.4%,兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017);在腫瘤大?。? cm 的177 例患者中,淋巴結(jié)清掃患者1、2、3 年生存率分別為86.8%、66.1%、47.5%,未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃患者1、2、3 年生存率分別為65.6%、42.7%、33.1%,兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)(圖2)。

    圖2 不同腫瘤大小的ICC患者接受和未接受淋巴結(jié)清掃的生存曲線 A:腫瘤大小≤3 cm;B:腫瘤大?。?~5 cm;C:腫瘤大?。? cmFigure 2 Survival curves of ICC patients of different tumor sizes with and without lymph node dissection for A: Tumor size ≤3 cm; B: Tumor size >3-5 cm; C: Tumor size >5 cm

    3 討 論

    ICC 是一種高度惡性的腫瘤,目前臨床上主要采用手術(shù)切除為主的綜合治療方法[7,12]。研究[11,13]結(jié)果顯示,腫瘤大小被認(rèn)為是ICC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,較大的腫瘤通常預(yù)示著較差的預(yù)后及術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)。同時(shí),其也是決定治療方式的重要依據(jù)之一[14]。腫瘤大小是一個(gè)重要的預(yù)后因素,可以方便地在術(shù)前和術(shù)中進(jìn)行測量,同樣在乳腺癌、肺癌、胃癌等[15-17]中也有相關(guān)的報(bào)道,較大的腫瘤尺寸被認(rèn)為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛力增加有關(guān)[18],其在ICC 患者中也是術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、微血管侵犯的關(guān)鍵因素[19-21]。近期,Lozada等[22]結(jié)合腫瘤大小及其他預(yù)后因子,提出了一個(gè)新的ICC 分期系統(tǒng),與傳統(tǒng)TNM 分期相比,該分期系統(tǒng)具有更好的預(yù)后準(zhǔn)確性,可以幫助醫(yī)生和患者更加精準(zhǔn)地制定治療計(jì)劃。

    本研究納入307 例單發(fā)ICC 患者,探討腫瘤大小對(duì)ICC 患者的預(yù)后影響。結(jié)果顯示,腫瘤大小與術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無明顯相關(guān)性,腫瘤的實(shí)際大小并不直接決定淋巴結(jié)是否會(huì)受到侵犯。單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn),腫瘤大小是單發(fā)ICC 患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。對(duì)不同腫瘤大小的患者進(jìn)行生存分析,結(jié)果顯示腫瘤大小≤3 cm 的患者擁有更好的預(yù)后。

    更大的腫瘤直徑與更差的預(yù)后相關(guān),原因是多方面且復(fù)雜的。首先,較大的腫瘤通常意味著癌癥已經(jīng)在體內(nèi)發(fā)展了一段時(shí)間,這可能導(dǎo)致癌細(xì)胞有更多機(jī)會(huì)通過血液或淋巴系統(tǒng)傳播到身體的其他部分。其次,較大的腫瘤相對(duì)更容易壓迫或侵犯周圍的組織和器官,這增加了治療的復(fù)雜度并可能限制了治療選項(xiàng)。此外,較大腫瘤的生物學(xué)行為可能更具有侵略性,包括更高的增殖率和更強(qiáng)的抗藥性能力等,這些都可能導(dǎo)致較差的預(yù)后。

    盡管手術(shù)切除是目前ICC 首選的治療方式,但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。如能在術(shù)前通過淋巴結(jié)清掃降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,延長患者生存期,將會(huì)是一個(gè)有意義的探索方向。目前,對(duì)于是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃尚存爭議,有學(xué)者[23]認(rèn)為,術(shù)前淋巴結(jié)陰性的ICC 患者行淋巴結(jié)切除術(shù)可獲得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。Kim 等[24]提出,行根治性手術(shù)同時(shí)行充分的淋巴結(jié)清掃可以改善ICC 的腫瘤預(yù)后。意大利多中心、大樣本研究[25]同樣推薦對(duì)術(shù)前淋巴結(jié)陰性的ICC 患者常規(guī)進(jìn)行充分的淋巴清掃,并指出淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)早期腫瘤(即單發(fā)腫瘤、最大腫瘤直徑<5 cm、CA19-9<200 μg/mL、無大血管侵犯證據(jù))和健康肝臟有顯著益處。相反,有些學(xué)者[26-28]則對(duì)淋巴結(jié)清掃抱有更為慎重的態(tài)度,在其各自的研究中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃不能有更好的生存獲益,應(yīng)重視淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證和安全操作,需要積極尋找淋巴結(jié)清掃的獲益人群。

    本研究結(jié)果顯示,對(duì)于接受根治性肝切除的單發(fā)ICC 患者,進(jìn)行淋巴結(jié)清掃并無明顯生存獲益。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),腫瘤大小≤3 cm 的患者接受淋巴結(jié)清掃同樣沒有明顯生存獲益,腫瘤大?。? cm 的患者則有更好的OS 率。然而,對(duì)于腫瘤大?。?~5 cm 之間的患者,接受淋巴結(jié)清掃卻顯示出更差的預(yù)后,這可能與多種病理生理因素有關(guān)[29]。這一腫瘤尺寸區(qū)間可能指示了疾病的一個(gè)特定階段。本研究中,腫瘤大?。?~5 cm 之間的腫瘤大部分為中分化腫瘤,患者的腫瘤微環(huán)境與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的一個(gè)特定平衡點(diǎn)。腫瘤的免疫微環(huán)境[30-31],包括腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞以及其他免疫調(diào)節(jié)分子的表達(dá)模式,可能在這個(gè)階段發(fā)生變化,這些變化可能對(duì)淋巴結(jié)清掃和疾病的預(yù)后產(chǎn)生重要影響,這有待進(jìn)一步的大樣本臨床基礎(chǔ)研究論證。本研究中,行淋巴結(jié)清掃的腫瘤大小≤3 cm 的患者只有11 例,不足以充分說明淋巴結(jié)清掃在腫瘤大小≤3 cm 的患者中的作用。淋巴結(jié)清掃與否對(duì)ICC 患者預(yù)后影響尚不明確,因此,本研究為ICC 患者對(duì)于是否行淋巴結(jié)清掃提供了新的思路和策略。

    然而,本研究尚存在一些不足之處,例如,在排除混雜因素后,行淋巴結(jié)清掃的單發(fā)ICC 患者例數(shù)較少;此外,回顧性研究本身也有其局限性,均可能導(dǎo)致偏倚,后續(xù)進(jìn)行多中心前瞻性研究開展驗(yàn)證是非常必要的。

    綜上所述,本研究證實(shí)腫瘤大小≤3 cm 的單發(fā)ICC 患者擁有更好的預(yù)后,并且推薦在腫瘤>5 cm的單發(fā)ICC 患者常規(guī)行淋巴結(jié)清掃以延長術(shù)后生存時(shí)間,深化了以往對(duì)ICC 患者腫瘤大小的認(rèn)識(shí),對(duì)臨床醫(yī)生有一定的幫助。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:范瑞林、劉紅枝、黃霆峰、林起柱負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、文章撰寫;周偉平、程張軍、樓健穎、鄭樹國、畢新宇、王劍明、郭偉、李富宇、王堅(jiān)、鄭亞民、李敬東、程石負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、分析;曾永毅負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)、文章審閱、經(jīng)費(fèi)支持。

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