肝內膽管癌淋巴結清掃的研究熱點、焦點與難點

劉紅枝，曾永毅

（1.福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院 肝膽胰外科，福建 福州 350007；2. 福建省肝膽醫(yī)學中心，福建 福州 350007）

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內小葉間膽管至二級膽管以上的膽管上皮源性惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷增加，發(fā)病人數占膽管癌的20%～25%[1]。因發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型，ICC 患者就診時多屬中晚期，預后較差。根治性手術切除是ICC 可能治愈的唯一手段，其術后5 年復發(fā)率高達80%，5 年生存率不足20%[2-4]。淋巴結轉移是ICC 患者根治術預后不良的最重要因素之一，其淋巴結轉移率高達45%～60%[5]。淋巴結清掃在ICC 淋巴結轉移診斷、腫瘤分期、預后指導及輔助治療等方面具有重要價值。

近年來，隨著對ICC 生物學特性的深入理解，國內外越來越多學者將淋巴結清掃納入ICC 手術治療過程中，并開展了諸多臨床研究。與此同時，專門針對ICC 制定的指南和共識[6-7]也逐年增多。但國內外不同研究結果和共識對ICC 淋巴結清掃尚存在不同的認識和推薦，同時淋巴結清掃范圍、清掃數量及清掃方法各不相同，相應研究結果也略有差異。近期一項Meta 分析[8]根據不同地區(qū)淋巴結清掃預后價值進行亞組分析，結果發(fā)現日本的多數研究結果提示淋巴結清掃可提高總體生存率，韓國淋巴結清掃者預后不良，而中國和西方則發(fā)現淋巴結清掃對預后無明顯影響。

有鑒于此，本文結合近期研究成果對淋巴結清掃范圍、清掃數量、清掃方式、臨床價值、適宜人群和前瞻性臨床研究等ICC 淋巴結清掃相關問題作一概述，以期明確本領域研究熱點、焦點和難點，為提高ICC 綜合整治水平助力。

1 ICC淋巴結轉移診斷與淋巴結清掃

ICC 淋巴結轉移術前診斷對手術決策至關重要，目前可通過CT、MRI 及PET/CT 等影像學檢查明確有無淋巴結轉移、淋巴結轉移部位等信息，但影像學檢查目前診斷淋巴結轉移的準確率有限[9-11]。據報道[12-15]，增強CT 診斷淋巴結轉移敏感度和特異度分別為35%～50%及77%～92%，MRI 診斷敏感度、特異度分別為34.0%～78.2% 和37.4%～74.5%，均存在較高的漏診和誤診風險。筆者中心一項多中心回顧研究[16]顯示，術前影像學淋巴結轉移陰性患者經淋巴結清掃后淋巴結轉移發(fā)生率仍高達40.6%，提示術前CT、MRI 診斷淋巴結轉移價值有限。PET/CT 診斷淋巴結轉移的敏感度和特異度分別為71.4%和81.7%，優(yōu)于CT 和MRI，且有助于發(fā)現隱匿轉移病灶，但其價格昂貴，目前尚未普及應用于各級醫(yī)療機構[17]。

近年來，影像組學、機器學習等新技術在ICC淋巴結轉移術前預測領域也展現了較強的預測能力。Ji 等[18]應用CT 影像組學進行術前預測ICC 淋巴結轉移，模型曲線下面積（AUC）達0.892 1。Xu等[19]利用MRI 影像組學特征聯(lián)合臨床指標構建列線圖模型用于預測ICC 淋巴結轉移，模型AUC 達0.870。馬偉虎等[20]通過Lasso 回歸方法篩選ICC 淋巴結轉移相關因素，包括乙肝表面抗原、糖類抗原19-9（CA19-9）、年齡、淋巴結腫大、癌胚抗原（CEA）和腫瘤最大徑，并據此建立ICC 淋巴結轉移術前預測列線圖模型，AUC 為0.764。于小鵬等[21]利用合并結石、中性粒細胞與淋巴細胞比值、白蛋白、肝包膜侵犯和系統(tǒng)性免疫炎癥指數等五項指標構建ICC 淋巴結轉移預測列線圖模型，驗證組一致性指數為0.674。本團隊前期利用隨機森林算法篩選發(fā)現CEA、CA19-9、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和淋巴結腫大是ICC 淋巴結轉移相關因素，并結合以上指標構建ICC 淋巴結轉移術前預測模型，AUC 可達0.758[22]。這些風險預測模型有望提升ICC 淋巴結轉移診斷的準確性，從而為ICC淋巴結清掃提供依據，但預測模型目前尚無法提供淋巴結轉移部位等信息，且存在“黑盒效應”，目前尚無法應用于臨床實踐。

ICC 淋巴結清掃有助于明確淋巴結轉移狀態(tài)、淋巴結轉移部位和數量等信息，是淋巴結轉移診斷的金標準[23]。近年來，隨著對ICC 生物學特性的深入理解和淋巴結清掃研究增多，國內外越來越多肝膽胰中心將淋巴結清掃作為常規(guī)操作納入ICC手術治療過程中[24]。

2 ICC淋巴結清掃研究熱點

2.1 淋巴結清掃范圍

肝臟淋巴引流系統(tǒng)是最復雜的系統(tǒng)之一，有研究[25]認為ICC 可通過深部淋巴系統(tǒng)經肝門淋巴結、胰腺周圍淋巴結轉移至腹腔，也可通過淺表淋巴系統(tǒng)經胃小彎淋巴結、縱隔淋巴結轉移至胸腔；此外，ICC 淋巴結轉移存在跳躍轉移現象，部分ICC 患者無第一站淋巴結轉移但出現了第二站淋巴結轉移。而且，不同于胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤，ICC 是否存在前哨淋巴結等淋巴結轉移規(guī)律尚不明確。ICC 淋巴結轉移路徑的復雜性對開展規(guī)范化淋巴結清掃形成了巨大的挑戰(zhàn)。

目前ICC 淋巴結清掃范圍仍存在爭議（圖1），美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建議對肝門部淋巴結常規(guī)清掃，但對更大范圍的擴大清掃未做推薦[26]。美國肝胰膽協(xié)會（American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）專家共識根據腫瘤部位和淋巴引流規(guī)律建議常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內淋巴結和肝動脈周圍淋巴結，原發(fā)于右半肝ICC 患者同時清掃胰后淋巴結，原發(fā)于左半肝ICC 患者則同時清掃胃賁門部和小彎側周邊淋巴結[27]?！禖SCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識（2019 年版）》[28]建議的區(qū)域淋巴結清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍?！对l(fā)性肝癌診療指南之肝內膽管癌診療中國專家共識（2022 版）》[29]認為原發(fā)于肝左葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結；原發(fā)于肝右葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結。對于中央型ICC，有研究[30-32]認為其淋巴結轉移概率更高，預后更差，應行擴大淋巴結清掃以改善預后。Zhang 等[33]發(fā)現淋巴結清掃數量與淋巴結清掃范圍相關，擴大淋巴結清掃范圍有助于提升淋巴結檢出率?，F有研究[34]表明，擴大淋巴結清掃范圍有助于提高淋巴結轉移檢出率，但是否可進一步改善預后，目前尚無高級別證據支持。

圖1 淋巴結清掃范圍示意圖 A：左肝ⅠCC，NCCN指南建議清掃肝門區(qū)淋巴結（12組），原發(fā)性肝癌診療指南之ⅠCC診治專家共識建議清掃12、1、3、7、8組淋巴結；B：右肝ⅠCC，NCCN指南建議清掃肝門區(qū)淋巴結（12組），原發(fā)性肝癌診療指南之ⅠCC診治專家共識建議清掃12、8、13組淋巴結Figure 1 Diagram illustrating the scope of lymph node dissection A: For left liver ⅠCC, NCCN guidelines suggest clearing hilar lymph nodes (No. 12), while the expert consensus on the diagnosis and treatment of primary liver cancer recommends clearing No. 12, 1, 3, 7, and 8 lymph nodes; B: For right liver ⅠCC, NCCN guidelines recommend clearing hilar lymph nodes (No. 12), while the expert consensus on the diagnosis and treatment of primary liver cancer suggests clearing No. 12,8, and 13 lymph nodes

2.2 淋巴結清掃數量

淋巴結清掃數量與淋巴結轉移陽性率有關，保證一定數量的淋巴結清掃有助于規(guī)范化淋巴結轉移的診斷和精準分期。目前NCCN 指南和CSCO指南都建議至少清掃6 枚淋巴結用于淋巴結分期。Zhang 等[33]經國際多中心研究結果表明，淋巴結清掃數量≥6 枚組較清掃數量＜6 枚組陽性淋巴結數量和比例均明顯提升。Moazzam 等[35]根據淋巴結清掃數量將ICC 分為充分清掃組（淋巴結清掃≥6 枚）和非充分清掃組（淋巴結清掃＜6 枚），同樣發(fā)現淋巴結清掃數量≥6 枚組可檢出更多陽性淋巴結并有助于精準區(qū)分患者預后。Zhang 等[36]應用淋巴結分期評分方式對SEER 數據庫和中國多中心數據進行分析，結果發(fā)現淋巴結檢出數量越多則陽性淋巴結漏診概率越低，同時該研究認為腫瘤直徑≤3 cm時最佳清掃數量應至少7 枚、腫瘤直徑＞3 cm 時最佳清掃數量應至少11 枚。Kim 等[37]應用貝葉斯-威布爾模型分析不同淋巴結清掃數量對淋巴結轉移預后價值的影響，結果發(fā)現淋巴結清掃≥5 枚時才能更精準反映淋巴結轉移預后價值，因此建議淋巴結清掃數量至少5 枚。Brauer 等[38]采用最大卡方檢驗分析對淋巴結清掃數量最佳閾值進行探討，結果發(fā)現淋巴結數目≥3 枚是ICC 淋巴結清掃范圍的最佳閾值。Kang 等[39]發(fā)現清掃淋巴結數目≥4 枚的ICC 患者生存時間高于清掃淋巴結＜4 枚的ICC患者。筆者中心常規(guī)行en-bloc 擴大范圍淋巴結清掃，清掃數量多數情況下可達到6 枚以上。

2.3 淋巴結清掃方式

關于淋巴結清掃的方式，目前國內外專家多數推薦en-bloc 整塊清掃和骨骼化清掃。相對于單個采集淋巴結切除手段，整塊融合淋巴結清掃不遺漏直徑較小、不易發(fā)現的淋巴結，可顯著增加術后淋巴結送檢數目并提高患者術后生存率[40]。隨著腹腔鏡、機器人手術等外科技術的興起，腹腔鏡/機器人淋巴結清掃例數逐年增多，但淋巴結清掃骨骼化、鞘內清掃、整塊切除等技術水準是否可達到開腹淋巴結清掃的效果目前仍有質疑。根據筆者團隊經驗，ICC 行腹腔鏡淋巴結清掃對胰后、腹腔干根部淋巴結整塊清掃困難，建議在嚴格選擇病例以及主刀醫(yī)師具有豐富的腹腔鏡肝切除術經驗基礎上開展相關手術[41]。一項Meta 分析[42]表明，腹腔鏡治療ICC 總生存率和并發(fā)癥發(fā)生率較開腹手術相當，但淋巴結清掃數量相對較少，手術時間延長。

3 淋巴結清掃焦點問題

3.1 ICC淋巴結清掃的有效性和安全性

ICC 淋巴結清掃的預后價值、并發(fā)癥和臨床獲益等問題是目前學界爭論的焦點問題之一。對總體ICC 患者而言，多項薈萃分析結果均提示淋巴結清掃難以改善患者遠期生存率，有部分Meta 分析[43]結果提示淋巴結清掃可能會增加術后并發(fā)癥發(fā)生率。也有研究者[44]認為ICC 復發(fā)主要為肝內復發(fā)，淋巴結轉移復發(fā)僅占一小部分（7.6%），因此不建議常規(guī)行淋巴結清掃。相反，有研究者[45-46]認為ICC 淋巴結轉移發(fā)生率高、嚴重影響ICC 預后，通過淋巴結清掃有助于明確N 分期，從而實現更精準腫瘤分期、指導術后輔助治療。多中心研究[47]結果表明即便小ICC （≤3 cm） 也具有30.3%淋巴結轉移率，另一項多中心研究[48]發(fā)現即便是T1 期ICC 也有約20%發(fā)生淋巴結轉移，因此建議常規(guī)行淋巴結清掃以排除Nx 問題。此外，淋巴結清掃有助于明確淋巴結數量，有研究[33]顯示根據陽性淋巴結數量將淋巴結轉移進行亞組分析，結果發(fā)現陽性淋巴結數量≥3 枚者較1～2 枚者明顯預后更差，因此規(guī)范化淋巴結清掃有助于更精準明確患者預后。也有諸多研究發(fā)現淋巴結轉移對術后輔助治療決策具有重要影響，Altman 等[49-50]根據淋巴結狀態(tài)對輔助化療預后價值進行分析，結果發(fā)現輔助化療可改善淋巴結陽性患者遠期預后，但對Nx 和N0 患者則無法實現生存獲益，這一研究結果與筆者中心牽頭的多中心研究結果一致。

3.2 淋巴結清掃的合適人群

鑒于淋巴結清掃潛在并發(fā)癥風險，淋巴結清掃合適人群篩選也是目前研究的焦點問題。對術前影像學診斷淋巴結陰性ICC 患者是否需要清掃淋巴結目前仍有很大爭議。Chen 等[51]利用傾向評分匹配分析術前陰性淋巴結轉移ICC 患者行淋巴結清掃預后價值，結果發(fā)現淋巴結清掃組具有更好的遠期預后且不增加術后并發(fā)癥。Sposito 等[52]通過多中心研究分析發(fā)現，對術前淋巴結陰性但術后病理證實為淋巴結轉移ICC 患者，充分的淋巴結清掃有助于改善其總生存期和無病生存期。與此同時，近期一項Meta 分析[53]對術前陰性淋巴結轉移患者進行分析，結果發(fā)現淋巴結清掃可明顯提高ICC 患者總體生存率。由本中心牽頭的ICC 多中心回顧性研究同樣顯示，術前陰性淋巴結轉移患者行淋巴結清掃有助于改善遠期預后[16]。因此，建議對術前影像學陰性ICC 患者也常規(guī)行淋巴結清掃。

此外，對合并復發(fā)高危因素患者行淋巴結清掃能否獲益目前也存在較大爭議。Sahara 等[54]利用Therapeutic Index 探討ICC 淋巴結清掃潛在獲益人群，研究結果發(fā)現對不合并大血管侵犯、CEA≤5 ng/mL以及局限于肝門淋巴結轉移的ICC 患者有可能通過淋巴結清掃獲益；對淋巴結轉移ICC 患者而言，清掃數量≥3 枚有可能通過淋巴結清掃實現生存獲益。

4 ICC淋巴結清掃的難點

不同國家和地區(qū)對ICC 淋巴結清掃具有不同的認識和推薦，同時淋巴結清掃范圍、清掃數量及清掃方法各不相同，相應研究結果也略有差異。一項Meta 分析[8]根據地區(qū)對淋巴結清掃預后價值進行分析，結果發(fā)現日本的多數研究結果提示淋巴結清掃可提高總體生存率，韓國淋巴結清掃者預后不良，而中國和西方則發(fā)現淋巴結清掃對預后無明顯影響。因此，有必要在手術參數統(tǒng)一、研究設計規(guī)范的前提下開展多中心大樣本前瞻性對比研究，從細節(jié)出發(fā)，才有可能得出高質量循證醫(yī)學證據。目前胃癌淋巴結清掃領域已開展了CLASS 系列有重要臨床價值的前瞻性研究，相比較而言，ICC 淋巴結清掃前瞻性研究仍面臨著樣本量少、操作技術要求高、規(guī)范化操作不統(tǒng)一等難點，任重而道遠。我國部分專家正在開展淋巴結清掃不同清掃范圍、是否清掃等前瞻性研究，期待研究結果對臨床實踐產生積極引導作用。

5 小結與展望

根治性手術切除現階段仍被認為是ICC 患者可能治愈的唯一方法，淋巴結清掃作為ICC 淋巴結轉移診斷的金標準手段，在精準分期、指導預后和輔助治療決策方面具有重要價值。現階段，開展前瞻性、規(guī)范化淋巴結清掃研究是解決諸多焦點、難點問題的關鍵。未來，隨著影像組學和人工智能的進一步發(fā)展及ICC 淋巴結清掃研究的深入，將有可能進一步明確淋巴結轉移規(guī)律、實現更精準的術前淋巴結轉移預測，從而指導更規(guī)范的淋巴結清掃，為提高淋巴結轉移ICC 患者綜合整治水平助力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉紅枝參與文獻選題和文章思路，負責文獻資料收集、解讀與分析，以及文章初稿撰寫和修改，曾永毅負責文章選題和設計、文章寫作思路、文獻稿件最終審閱定稿。