首次突破實(shí)體瘤 細(xì)胞療法傳利好國產(chǎn)出海及上下游產(chǎn)業(yè)鏈值得關(guān)注

金小莫

2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)了TIL療法Lifileucel（商品名：AMTAGVI），用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。隨后，Iovance Biotherapeutics股價大漲。2月16日至2月28日，Iovance Biotherapeutics股價累計(jì)漲幅達(dá)76.60%；同期內(nèi)，納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)的漲幅為2.05%。

有分析師預(yù)測Lifileucel銷售額有望達(dá)到15億美元。在美國市場，生物醫(yī)藥是一個典型的技術(shù)驅(qū)動型行業(yè)——新療法的突破總能捅破人類對于“生老病死”的預(yù)期天花板，并為藥企帶來豐厚的利潤回報。從PD-1到mRNA再到GLP-1，鮮有例外。TIL有沒有機(jī)會成為下一個“爆款”？中國企業(yè)又處于怎樣的身位？圍繞這些問題，筆者展開了行業(yè)調(diào)查。

率先攻克實(shí)體瘤的細(xì)胞療法

筆者從行業(yè)內(nèi)了解到，TIL療法的獲批，其最大的意義在于，證明了細(xì)胞治療也可以應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療，后者被認(rèn)為是一個廣闊的市場：數(shù)據(jù)顯示，在全球新發(fā)癌癥病例數(shù)及死亡病例數(shù)中，實(shí)體瘤患者的占比均超過90%。

細(xì)胞療法是人類在攻克腫瘤的道路上新攀上的一座高峰，并被認(rèn)為是繼手術(shù)、放射療法、化療和靶向療法之后的新療法。從科學(xué)機(jī)理上看，它利用人體自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)體外基因編輯、改造后，使之具有打擊腫瘤細(xì)胞的能力。這一療法的優(yōu)點(diǎn)非常明確：療效的持續(xù)時間較長，一部分病人甚至可實(shí)現(xiàn)臨床治愈等等。以細(xì)胞療法中最為知名的CAR-T為例，2012年3月，名為Emily的六歲美國白血病患者參與了諾華制藥CAR-T在研產(chǎn)品的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并成為全球第一位接受CAR-T細(xì)胞治療的患兒，截至目前，Emily已實(shí)現(xiàn)無癌生存12年。

不過，細(xì)胞療法也有一項(xiàng)致命短板：它似乎僅對白血病這類血液瘤有效，在面對肺癌、肝癌、胃癌等患者人數(shù)更多、市場更大的實(shí)體瘤時相對“技窮”。因此，細(xì)胞療法何時能攻克實(shí)體瘤成了行業(yè)難題。實(shí)際上，繼CAR-T之后，科學(xué)家們嘗試通過CAR-NK、TCR-T等細(xì)胞療法開展對實(shí)體瘤的探索，但截至目前，僅有TIL率先“突圍”。這既為患者帶來了生的希望，也堅(jiān)定了行業(yè)信心。

進(jìn)一步來看，此次FDA獲批上市的TIL療法為Lifileucel，用于先前已接受PD-1阻斷抗體治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接受Lifileucel治療的患者客觀緩解率達(dá)到31.4%，其中8位患者達(dá)到完全緩解，40位患者達(dá)到部分緩解。

這一數(shù)據(jù)是極有意義的。一位行業(yè)人士表示，首先，這些參與臨床試驗(yàn)的患者普遍已處于疾病的終末期，自身的免疫細(xì)胞已較為“疲弱”，在這樣的前提下，Lifileucel仍實(shí)現(xiàn)了31.4%的客觀緩解率，如果患者自身的免疫細(xì)胞再強(qiáng)一些，又會實(shí)現(xiàn)怎樣的治療效果呢？其次，如果TIL療法對黑色素瘤有效，那TIL是否也可能應(yīng)用于對其他實(shí)體瘤的治療呢？擴(kuò)大適應(yīng)癥后，其市場空間也有望進(jìn)一步被打開。

實(shí)際上，海外已有多家藥企就TIL療法布局了肺癌、頭頸癌等實(shí)體瘤適應(yīng)癥；國內(nèi)企業(yè)們也在積極跟進(jìn)，多個TIL管線已推進(jìn)至臨床階段，相關(guān)企業(yè)有君賽生物、沙礫生物、智瓴生物、天科雅、藍(lán)馬生物、西比曼生物科技、百吉生物、華賽伯曼等，涉及肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌等瘤種。

其中，沙礫生物的在研產(chǎn)品GT101是中國研發(fā)進(jìn)展最快的TIL療法，目前即將進(jìn)入關(guān)鍵二期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2025年底申報上市；下一代在研產(chǎn)品GT201也已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，成為國內(nèi)首款進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)的基因編輯型TIL藥物。

商業(yè)模式或仍待觀察

技術(shù)的突破，帶來了商業(yè)成功的可能。

據(jù)公開報道，Lifileucel定價為51.5萬美元，折合人民幣約370萬元，堪稱天價。筆者了解到，細(xì)胞治療是一種個性化治療藥物，其生產(chǎn)工藝復(fù)雜且特殊，相關(guān)技術(shù)和設(shè)備的運(yùn)營和維護(hù)都需要巨大成本，因此售價普遍昂貴。仍以較為成熟的細(xì)胞療法CAR-T為例，截至目前，國內(nèi)已有四款CAR-T獲批上市，市場定價普遍在100萬元上下。其中，作為首個國產(chǎn)CAR-T的奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）定價為120萬元/針；定價最低的系源瑞達(dá)（納基奧侖賽注射液），為99.9萬元/針。

另一方面，售價昂貴，也意味著可支付的患者人數(shù)少，商業(yè)模式難以走通，但這并不意味著“走不通”。在這方面，作為細(xì)胞療法“前輩”的CAR-T也為我們帶來了許多有益的嘗試。據(jù)筆者觀察，截至目前，國內(nèi)CAR-T企業(yè)普遍采用了兩種商業(yè)模式：

一是深耕國內(nèi)市場，旨在通過創(chuàng)新支付模式，逐漸解決可支付性難題。以復(fù)星凱特為例，后者打造了我國首個CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)，在國內(nèi)醫(yī)保無法為CAR-T買單的背景下，奕凱達(dá)轉(zhuǎn)向探索包括各類“惠民?！钡壬瘫５闹Ц?。數(shù)據(jù)顯示，復(fù)星凱特的奕凱達(dá)已被納入超過90款城市惠民保、超過60款商業(yè)保險。今年1月，復(fù)星凱特又新推出了按療效價值支付計(jì)劃，符合條件的患者在使用奕凱達(dá)治療后，若未能達(dá)到完全緩解，將獲得最高60萬元的治療費(fèi)用返還。

這也是國內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)們的普遍做法。另一家CAR-T企業(yè)藥明巨諾的2023年中報顯示，截至2023年上半年，其CAR-T倍諾達(dá)（商品名：瑞基奧侖賽注射液）已被列入62個商業(yè)保險產(chǎn)品及91個地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險計(jì)劃，49%的已回輸患者獲得了保險補(bǔ)償，保險賠付比例為38%至100%。

商業(yè)成績上，復(fù)星凱特未曾披露銷售數(shù)據(jù)；藥明巨諾方面，據(jù)相關(guān)業(yè)績報告，2022年上半年至2023年上半年，公司三個季度分別實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入6600萬元、1.46億元、8870萬元，其中2023年上半年?duì)I業(yè)收入同比增長32.90%。公司稱，營收增長系由倍諾達(dá)持續(xù)商業(yè)化帶動?！半S著市場不斷發(fā)展，我們預(yù)期倍諾達(dá)的銷售收入會繼續(xù)增加。”其在2023年半年報中表示。

二是出海，利用海外市場的支付能力實(shí)現(xiàn)公司的自我造血功能。其中典型代表為港股上市公司金斯瑞生物科技旗下的非全資附屬公司傳奇生物。2022年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了傳奇生物/楊森的CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（西達(dá)基奧侖賽）上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤。這是首個獲得FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。銷售數(shù)據(jù)顯示，西達(dá)基奧侖賽持續(xù)放量：2022年至2023年，其銷售額分別為1.34億美元（折合人民幣約9.85億元）、5億美元（折合人民幣約36.74億元），2023年同比增長273%。

綜合看，出海以謀求更大空間將是細(xì)胞治療必然要走的路。CIC灼識咨詢經(jīng)理劉子涵指出，一方面，在定價上，中國的CAR-T產(chǎn)品價格遠(yuǎn)低于海外上市的CAR-T產(chǎn)品，這將導(dǎo)致產(chǎn)品銷售額明顯低于海外上市的產(chǎn)品；另一方面，和海外市場比，中國CAR-T市場有多方面的限制，包括醫(yī)生的認(rèn)知、患者的認(rèn)知以及患者的支付能力等，滲透率有待提高。

“未來CAR-T企業(yè)如能在海外成功商業(yè)化，其產(chǎn)品定價將能夠?qū)?biāo)海外產(chǎn)品價格，并且適應(yīng)癥人群也將由原來的中國患者拓展至全球的患者。相較于國內(nèi)上市的產(chǎn)品，其將擁有更加廣闊的市場空間?！眲⒆雍硎荆虼四芊癯龊?，也將決定細(xì)胞治療這類售價高昂的創(chuàng)新產(chǎn)品有無市場價值。

產(chǎn)業(yè)鏈“賣鏟人”或值得關(guān)注

與此同時，圍繞TIL產(chǎn)業(yè)鏈的“賣鏟人”也陸續(xù)浮出水面。國信證券研報認(rèn)為，TIL生產(chǎn)流程復(fù)雜，涉及TIL細(xì)胞分選、體外激活/增殖、特異性免疫細(xì)胞分選等步驟，建議關(guān)注相關(guān)上游產(chǎn)業(yè)鏈，包括藥明康德、百普賽斯等。

其中，藥明康德近日宣布，子公司藥明生基獲得FDA批準(zhǔn)，將在美國提供Lifileucel商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)。進(jìn)一步資料顯示，藥明康德與Iovance Biotherapeutics合作近10年之久，Iovance Biotherapeutics細(xì)胞療法中心與藥明生基位于費(fèi)城的Navy Yard基地相鄰。據(jù)藥明康德介紹，此次獲批，標(biāo)志著藥明生基費(fèi)城基地成為美國首個獲得FDA批準(zhǔn)用于支持實(shí)體瘤個體化T細(xì)胞療法商業(yè)化生產(chǎn)和放行的外部生產(chǎn)基地和第三方合同測試、開發(fā)和生產(chǎn)組織（CTDMO）。

筆者了解到，TIL療法和CAR-T一樣，不是單純的藥物，需要一套精密完整的生產(chǎn)治療流程，而且生產(chǎn)周期比較長：TIL療法每個患者的TIL細(xì)胞需要單獨(dú)制備，單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量控制。在生產(chǎn)過程中，“需使用標(biāo)準(zhǔn)的制備流程，從千差萬別的生產(chǎn)原料（患者新鮮腫瘤組織）中，培養(yǎng)出符合統(tǒng)一放行標(biāo)準(zhǔn)的TIL細(xì)胞；還要從中準(zhǔn)確選出具有抗腫瘤作用的TIL細(xì)胞克隆，盡可能淘汰沒有腫瘤識別能力的細(xì)胞克隆，剔除起反向作用的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞?！贝饲埃诮邮苊襟w采訪時，君賽生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席技術(shù)官金華君博士解釋稱。

可見，TIL療法的量產(chǎn)工藝有著較高的技術(shù)壁壘，后期，隨著越來越多的TIL療法獲批上市，有能力為相關(guān)企業(yè)提供高質(zhì)量生產(chǎn)服務(wù)的“賣鏟人”也有望因此獲益。

2月16日至2月28日，Iovance Biotherapeutics股價累計(jì)漲幅達(dá)76.60%。

同期內(nèi)，納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)的漲幅為2.05%。

（作者系上海某醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)公司資深人士。文章僅代表作者個人觀點(diǎn)，不代表本刊立場。文中個股僅為舉例分析，不做買賣推薦。）