低分子肝素致血小板增多癥的臨床特點(diǎn)分析

彭理，何陽，樊志強(qiáng)，龍遠(yuǎn)雄，陳鎮(zhèn)，歐陽林旗，鄧桂明（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410007）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織確定的原發(fā)性血小板增多癥閾值，將血小板計(jì)數(shù)超過450×109·L－1定義為血小板增多癥[1]。血小板增多癥分為原發(fā)性或繼發(fā)性。繼發(fā)性血小板增多癥最常見的病因是炎癥、組織損傷、感染、脾功能減退、缺鐵、溶血、藥物反應(yīng)和其他誘發(fā)急性期反應(yīng)的因素[2]。藥物反應(yīng)是繼發(fā)性血小板增多癥的原因之一，如抗菌藥物、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）類藥物、吉西他濱、長春花生物堿與氯氮平等藥物[3]。約1%的繼發(fā)性血小板增多癥患者可能會(huì)出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)或過度血栓形成[4]。

LMWH是通過化學(xué)或酶學(xué)解聚的方法從普通肝素中衍生出來的片段，是分子量在3000～30 000道爾頓范圍內(nèi)的肝素分子的混合物。常見的LMWH有依諾肝素鈉、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、那曲肝素鈣、達(dá)肝素鈉等[5]。LMWH抑制凝血活性因子Ⅹa與抑制凝血酶的比值是（2～4）∶1，從而引起溶解血栓和抗血栓作用[6]。LMWH被認(rèn)為是預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的首選藥物[7-8]。LMWH最常見的不良反應(yīng)包括出血、注射部位瘀點(diǎn)和血小板減少癥[9]。目前已經(jīng)報(bào)道的LMWH誘導(dǎo)的血小板增多癥（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）病例較少，因而，對(duì)于HIT的發(fā)病率、臨床特征及預(yù)后尚不清楚。本研究通過收集HIT的病例，進(jìn)行回顧性分析，探討HIT的臨床特征，為LMWH的合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

分別以“那屈肝素鈣”“達(dá)肝素鈉”“依諾肝素鈉”“亭扎肝素鈉”“低分子肝素鈉”“低分子肝素鈣”“血小板增多癥”“不良反應(yīng)”和“nadroparin calcium”“dalteparin”“enoxaparin sodium”“tinzaparin sodium”“l(fā)ow molecular weight heparin sodium”“l(fā)ow molecular weight heparin calcium”“thrombocytosis”“adverse reactio”為中、英文關(guān)鍵詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方、生物醫(yī)學(xué)、維普數(shù)據(jù)庫）和英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Ovid、Web of Science、Embase、Springer-link、Wiley Oline Librar），截至2023年5月。收集HIT的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉、亭扎肝素鈉、低分子肝素鈉或低分子肝素鈣導(dǎo)致的血小板增多癥的病例報(bào)道；② 血小板計(jì)數(shù)大于500×109·L－1且被作者判定為與LMWH相關(guān)；③ 報(bào)道的病例包含完整的治療過程、臨床表現(xiàn)、LMWH使用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查和處置及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、動(dòng)物研究、機(jī)制研究、重復(fù)發(fā)表的病例、會(huì)議論文、畢業(yè)論文等非公開發(fā)表的文獻(xiàn)，或病例資料不完整的文獻(xiàn)。

1.3 方法

由不同研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，再由小組討論決定納入分析的文獻(xiàn)。提取納入的文獻(xiàn)中患者的相關(guān)信息（年份、國籍、性別、年齡、合并疾病、合并用藥、用藥目的、LMWH使用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、處置及轉(zhuǎn)歸等）。

根據(jù)諾氏（Naranjo’s）評(píng)估量表提出的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估LMWH與血小板增多癥的相關(guān)性。將這種因果關(guān)系明確劃分為“確定”“很可能”“可能”“可疑”等，總分值分別為≥9分，5～8分，1～4分，≤0分[10]。根據(jù)血小板增多癥的情況分類：血小板計(jì)數(shù)為（500～700）×109·L－1，屬于輕度血小板增多癥；血小板計(jì)數(shù)為（700～900）×109·L－1，屬于中度血小板增多；血小板計(jì)數(shù)為（900～1000）×109·L－1，屬于重度血小板增多癥；血小板計(jì)數(shù)為＞1000×109·L－1，屬于極重度血小板增多癥[11]。對(duì)提取的各類數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

如圖1所示，共檢索到HIT 11篇文獻(xiàn)[12-22]，包括13例患者（男性5名，女性8名），其中法國5例，中國3例，美國2例，印度1例，土耳其1例，卡塔爾1例。這些患者的中位年齡為57歲（0.1，67）；8例患者用于預(yù)防靜脈血栓栓塞，4例患者用于治療靜脈血栓栓塞，1例患者用于急性冠脈綜合征。7例患者同時(shí)合并了其他疾?。涸l(fā)性血小板增多癥2例，真性紅細(xì)胞增多癥1例，高血壓2例，腎上腺皮質(zhì)癌1例，急性重癥胰腺炎和急性呼吸窘迫綜合征1例。詳見表1。

表1 13例HIT的患者臨床資料Tab 1 Clinical data of 13 patients with HIT

圖1 文獻(xiàn)檢索與入排流程圖Fig 1 Flowchart of literature retrieval and inclusion

2.2 用藥情況

10例患者使用了依諾肝素，2例患者使用了那屈肝素，1例患者使用了亭扎肝素。2例患者再次使用了依諾肝素，再次出現(xiàn)血小板增多癥。9例患者描述了LMWH的劑量，其中依諾肝素劑量為40 mg qd者3例；40 mg bid者2例；2000 U bid者1例；1.5 mg·kg－1bid者1例。那屈肝素劑量2850 U qd者1例；4100 U qd，然后4100 U靜脈滴注，bid者1例。只有1例患者給藥途徑為靜脈滴注，其余均為皮下注射。6例患者描述了合并其他藥物，主要包括抗菌藥物（頭孢曲松鈉、莫西沙星、美羅培南），抑制胃酸分泌藥物（埃索美拉唑、奧美拉唑、雷尼替丁、甲氧氯普胺），降壓藥物（氨氯地平、替米沙坦），降脂藥物（阿托伐他汀）等。

2.3 血小板增多癥發(fā)生情況

2.3.1 發(fā)生時(shí)間 13例患者出現(xiàn)血小板增多癥的中位時(shí)間為8 d（3，28），5例患者發(fā)生在用藥7 d內(nèi)，7例患者為8～11 d，1例患者為4周。2例患者再次使用依諾肝素后，第8日出現(xiàn)血小板增多。

2.3.2 臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果 所有患者均沒有出現(xiàn)血小板增多癥的相關(guān)臨床表現(xiàn)，僅有1例患者出現(xiàn)了注射部位的皮膚壞死。患者使用LMWH前血小板中位值為264.5×109·L－1（166×109·L－1，748×109·L－1），2例患者血小板基礎(chǔ)值高于正常水平?；颊呤褂肔MWH后血小板中位值為836×109·L－1（596×109·L－1，1234×109·L－1），其中4例患者屬于輕度血小板增多癥，3例患者屬于中度血小板增多癥，2例患者屬于重度血小板增多癥，3例患者屬于極重度血小板增多癥。

2.4 血小板增多癥臨床處置及轉(zhuǎn)歸

13例患者出現(xiàn)血小板增多后均停用了LMWH，其中各有2例患者改用利伐沙班和普通肝素，1例改為華法林，2例患者改為其他LMWH（分別改為達(dá)肝素和達(dá)那肝素）。所有患者的血小板均恢復(fù)到正常水平，恢復(fù)到正常范圍的中位時(shí)間為8 d（2，34），其中5例患者在1周內(nèi)恢復(fù)到正常水平，3例患者在8 d～2周，2例患者在3～5周。

2.5 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)諾氏評(píng)估量表，對(duì)13例患者LMWH與血小板增多癥的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果為肯定的1例（9分），很可能有關(guān)者9例（5～7分），可能者3例（2～4分）。

3 討論

LMWH主要通過腎臟途徑清除，腎功能衰竭患者的生物半衰期延長。根據(jù)病情，LMWH使用劑量有預(yù)防劑量和治療劑量[23]。法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫報(bào)告了143例血小板增多癥，其中51例與LMWH相關(guān)。血小板計(jì)數(shù)＞500×109·L－1，所有患者均無癥狀。懷疑的LMWH包括依諾肝素（23例），那屈肝素（17例），達(dá)肝素（7例），瑞維肝素（4例）[22]。在一項(xiàng)針對(duì)LMWH藥物不良反應(yīng)的回顧性研究中，95例接受LMWH治療的患者有29例出現(xiàn)血小板增多癥[（587±102）×109·L－1]，患者均未發(fā)生血栓事件[24]。在波蘭進(jìn)行的依諾肝素預(yù)防術(shù)后血栓栓塞的有效性和安全性多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，290例患者術(shù)前和術(shù)后接受依諾肝素20 mg·d－1或 40 mg·d－1，術(shù)后第5、7、11和15日進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后血小板計(jì)數(shù)在大多數(shù)情況下增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在這些患者中并未發(fā)生血栓[25]。

HIT是一種由IgG抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命[26]。LMWH是一種糖胺聚糖，可與血小板因子4（PF4）形成LMWH-PF4復(fù)合物，該復(fù)合物被呈遞給免疫系統(tǒng)，5 d后機(jī)體產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的IgG抗體。IgG抗體進(jìn)一步與血小板結(jié)合，形成血小板-抗體復(fù)合物，并在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中被清除，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少，甚至出血[26]。

本文聚焦于HIT這一罕見的不良反應(yīng)，該事件的發(fā)生與給藥途徑、劑量及血清濃度的關(guān)系尚不清楚。1例患者接受那屈肝素鈣減量治療時(shí)血小板升高并不明顯，增加劑量并改變給藥途徑后出現(xiàn)了血小板增多，停藥后逐漸恢復(fù)[12]。HIT血小板計(jì)數(shù)從輕度升高到極重度升高，血小板計(jì)數(shù)的中位增加是重度的。患者在使用LMWH的同時(shí)可能暴露于其他可能導(dǎo)致血小板增多的危險(xiǎn)因素，如感染、藥物、手術(shù)以及相關(guān)的失血等，但根據(jù)時(shí)間相關(guān)性及停藥后血小板恢復(fù)到正常水平，可確立LMWH與血小板增多癥的因果關(guān)系。

然而，HIT的機(jī)制尚不清楚，可能與促進(jìn)巨核細(xì)胞（MK）形成有關(guān)。Shen等[27]研究發(fā)現(xiàn)HIT的機(jī)制可能與MK增殖有關(guān)。把那屈肝素添加到血漿凝塊培養(yǎng)基和無血清培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)那屈肝素在血漿凝塊培養(yǎng)基顯著增強(qiáng)了MK集落的生長。體外和體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)那屈肝素能抵消PF4對(duì)MK集落生長的抑制。此外，與普通肝素相比，那屈肝素與肝素輔因子Ⅱ和抗凝血酶Ⅲ協(xié)同作用，促進(jìn)MK集落形成。Han等[28]研究顯示肝素能顯著增強(qiáng)血小板生成素受體（c-Mpl）和白細(xì)胞介素（IL）-6的巨核細(xì)胞生成活性，但不增強(qiáng)IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細(xì)胞因子（SCF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）。

既往研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性血小板增多癥不一定導(dǎo)致血栓形成，且患者很少出現(xiàn)反應(yīng)性血小板增多癥的癥狀或臨床表現(xiàn)[29-31]。對(duì)于使用低劑量阿司匹林是否能預(yù)防反應(yīng)性血小板增多癥患者血栓形成，尚未得出結(jié)論。英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（BCSH）指南建議對(duì)于反應(yīng)性血小板增多癥患者可考慮使用75 mg阿司匹林[32]。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)具體情況評(píng)估血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)，為每位患者制訂個(gè)體化方案。HIT在停用相關(guān)LMWH后均恢復(fù)到正常水平。如患者仍需要抗凝治療，建議不要再次使用相同的LMWH治療，因其可能再次誘發(fā)血小板增多癥的可能[18，22]，普通肝素可能是一種安全的替代，也可以嘗試選擇另一種LMWH，如達(dá)肝素。臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)關(guān)注HIT的不良反應(yīng)。