肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓的危險(xiǎn)因素與防護(hù)策略

馮文娟，周 寧，2，汪雨露，白兆琴，2

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000

2 蘭州市第一人民醫(yī)院消化科，蘭州 730050

門(mén)靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）以門(mén)靜脈或門(mén)靜脈分支的血塊阻塞血流為特征，包括有無(wú)血栓延伸至脾靜脈或腸系膜靜脈［1］，是肝硬化患者最常見(jiàn)的靜脈血栓栓塞類(lèi)型。近年來(lái)有關(guān)PVT 的研究逐漸增多，但目前臨床上尚無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PVT 的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制、自然史、預(yù)后和治療等問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

1 PVT的流行病學(xué)

PVT最早見(jiàn)于1868年1例20歲男性患者，主要表現(xiàn)為腹水、脾腫大和食管靜脈曲張［2］。隨后越來(lái)越多的相關(guān)研究開(kāi)展，PVT 的發(fā)生被認(rèn)為與肝硬化嚴(yán)重程度和不同的基礎(chǔ)疾病有關(guān)。既往研究中，肝硬化患者發(fā)生PVT的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的7 倍［3］，普通人群中PVT 發(fā)生率不足1%［4］；無(wú)肝細(xì)胞癌（HCC）和腹部手術(shù)史的肝硬化患者的PVT 發(fā)生率為6.4%。HCC 患者的PVT 發(fā)生率為22.7%～24.4%，脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率為24.6%［5］。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究［6］隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，1 243 例Child A/B 級(jí)肝硬化患者1、3和5年P(guān)VT 累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和10.7%。

2 PVT的分類(lèi)

根據(jù)血栓形成的時(shí)間劃分，如果推測(cè)PVT 存在時(shí)間少于6個(gè)月，則將其歸為近期血栓，超過(guò)6個(gè)月，則歸為慢性血栓［7］。近期PVT患者可表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱或腹水，而43%的慢性PVT患者可能無(wú)癥狀。但由于肝硬化PVT發(fā)病隱匿，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往難以界定血栓形成時(shí)間。2020年，我國(guó)肝硬化PVT管理專(zhuān)家共識(shí)［8］推薦根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行分期：肝硬化患者若存在急性腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，則定義為急性癥狀性PVT；若無(wú)相關(guān)癥狀，則定義為非急性癥狀性PVT。急性癥狀性PVT最常見(jiàn)的演變?yōu)樽园l(fā)消退或疾病穩(wěn)定，發(fā)生率為45%～70%［3］。非急性癥狀性PVT 患者常出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)，即海綿樣變，且易發(fā)生門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，如腹水和靜脈曲張出血。根據(jù)門(mén)靜脈系統(tǒng)管腔閉塞程度，可將PVT 分為完全阻塞（無(wú)連續(xù)性管腔）、部分阻塞（血栓阻塞＞原始血管腔的50%）或最低阻塞（血栓阻塞＜原始血管腔的50%）［9］。目前最常用的PVT 分級(jí)系統(tǒng)是2000 年Yerdel 等［10］提出的分級(jí)方法，該分級(jí)主要用于肝移植術(shù)前手術(shù)的評(píng)估。

3 肝硬化并發(fā)PVT的危險(xiǎn)因素

血栓的發(fā)病機(jī)制一般是多因素的，PVT 與其他靜脈血栓的形成有相同之處，其病理生理機(jī)制被認(rèn)為主要為Virchow 三聯(lián)征的3 個(gè)生理因素的相互作用，即血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)［11］。

3.1 血流緩慢 血流動(dòng)力學(xué)因素在PVT 的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［12］。肝硬化時(shí)肝內(nèi)血管阻力增加，引起門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，最終促進(jìn)PVT 形成。多普勒超聲檢查門(mén)靜脈流速＜15 cm/s是肝硬化患者發(fā)生PVT最重要的危險(xiǎn)因素［3］。因此，可認(rèn)為所有降低門(mén)靜脈流速的條件均可促進(jìn)PVT 的發(fā)展，如使用非選擇性β-受體阻滯劑（non-selective beta-blocker，NSBB）或存在門(mén)靜脈系統(tǒng)分流。其中，NSBB 是治療門(mén)靜脈高壓癥的主要藥物，被廣泛用于肝硬化食管靜脈曲張出血的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，但NSBB 也因能顯著降低門(mén)靜脈血流速度，故有增加PVT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有前瞻性研究［13］指出，NSBB 是肝硬化患者發(fā)生PVT 的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于基線(xiàn)靜息心率和門(mén)靜脈流速。Meta 分析［14］證實(shí)，肝硬化患者使用NSBB 將導(dǎo)致PVT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.62 倍。但另有一項(xiàng)前瞻性研究［15］在調(diào)整了與門(mén)靜脈高壓嚴(yán)重程度相關(guān)的變量后，認(rèn)為NSBB 與PVT 風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)?？紤]到NSBB 在需要預(yù)防靜脈曲張出血一級(jí)和二級(jí)的人群中有明顯的生存獲益，因此不建議輕易限制使用NSBB。此外，在持續(xù)門(mén)靜脈高壓情況下可出現(xiàn)門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬，甚至形成門(mén)靜脈側(cè)支血管，將大量的血液繞過(guò)肝臟從門(mén)靜脈分流到體循環(huán)，最終導(dǎo)致門(mén)靜脈血流量減少和流速降低，促進(jìn)PVT形成。

3.2 血液高凝狀態(tài) 肝硬化患者一般伴有肝功能不全，導(dǎo)致部分止血蛋白、促凝劑（凝血酶原、凝血因子Ⅴ和Ⅹ）和抗凝血因子（蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶）的合成減少，但促凝因子Ⅷ和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的水平上升，凝血系統(tǒng)處于脆弱的再平衡狀態(tài)，甚至傾向于高凝狀態(tài)［16］。研究［17］表明，蛋白S 是失代償期肝硬化患者PVT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蛋白S 的缺乏可能破壞促凝和抗凝過(guò)程的平衡。凝血因子Ⅷ和蛋白C比值既往被認(rèn)為可作為PVT 形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，反映隨疾病進(jìn)展而增加的凝血狀態(tài)。然而最近研究［18］表明，該比值隨肝功能障礙嚴(yán)重程度的增加而增加，與血栓形成無(wú)關(guān)，并不能反映凝血情況。

有研究［19］發(fā)現(xiàn)，外周血血栓調(diào)節(jié)素抵抗與PVT 的發(fā)展存在顯著相關(guān)性，但有待在獨(dú)立隊(duì)列中得到驗(yàn)證。肝硬化晚期，細(xì)菌易位增加了腸道細(xì)菌感染的可能性。細(xì)菌脂多糖已被證實(shí)能夠增加血小板活性和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌凝血因子Ⅷ，同時(shí)降低血栓調(diào)節(jié)素活性，導(dǎo)致高凝狀態(tài)［20-21］。

在各種親血栓性遺傳缺陷中，凝血因子Ⅴ Leiden 和凝血酶原G20210A 突變是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。Meta 分析［22］顯示，存在凝血因子Ⅴ Leiden或凝血酶原G20210A突變的肝硬化患者，其發(fā)生PVT 的風(fēng)險(xiǎn)升高2 倍以上。D-二聚體作為血栓形成的分子標(biāo)志物，可通過(guò)觀察血清D-二聚體水平變化，判斷機(jī)體的凝血和纖維溶解過(guò)程。有研究［23］證實(shí)，D-二聚體含量升高是PVT 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

3.3 血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮功能障礙形成PVT 的研究較少，部分原因在于內(nèi)臟區(qū)域不可接近［11］。當(dāng)前證據(jù)［24］表明，內(nèi)皮功能障礙相關(guān)標(biāo)志物（如vWF、p-選擇素和異前列腺素等）在肝硬化患者中水平上調(diào)。門(mén)靜脈高壓和細(xì)菌易位均被認(rèn)為有助于內(nèi)皮細(xì)胞的活化。一方面，肝硬化門(mén)靜脈高壓持續(xù)損害血管內(nèi)皮，使部分內(nèi)皮細(xì)胞脫落或膠原暴露，導(dǎo)致血小板黏附，促進(jìn)血栓形成［25］；另一方面，細(xì)菌易位引起的菌血癥在門(mén)靜脈區(qū)水平較高，致使內(nèi)皮細(xì)胞活化并釋放vWF［11］。

內(nèi)鏡治療食管靜脈曲張、腹部手術(shù)、炎癥或創(chuàng)傷、門(mén)靜脈系統(tǒng)分流術(shù)等可直接造成血管損傷或干擾血流而促進(jìn)血栓的形成，均是PVT的潛在因素［3］。

3.4 外科手術(shù) 脾切除術(shù)、門(mén)靜脈高壓斷流術(shù)和肝移植等也被報(bào)道為損傷靜脈或改變門(mén)靜脈流量導(dǎo)致PVT的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，脾切除術(shù)后PVT 發(fā)生率為0.8%～53%［26］。國(guó)內(nèi)報(bào)道即使不考慮肝功能障礙的嚴(yán)重程度，脾切除術(shù)也可增加10 倍的PVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［27］。肝硬化患者大多存在不同程度的脾功能亢進(jìn)，造成PLT破壞增加，而脾切除術(shù)后其破壞減少，PLT 反跳性增高，使門(mén)靜脈系統(tǒng)傾向高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成［27］。因此，術(shù)前PLT 減少與術(shù)后PLT 升高被認(rèn)為是脾切除術(shù)后出現(xiàn)PVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。此外，脾切除后不但門(mén)靜脈血流量銳減20%～40%［29］，機(jī)體還可能出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，從而使纖維蛋白原增多、血液黏度增加，易導(dǎo)致凝血功能障礙和PVT［30］。也有報(bào)道［31］稱(chēng)，脾靜脈直徑是脾切除術(shù)后PVT的危險(xiǎn)因素。

3.5 炎癥因素 越來(lái)越多的研究表明，炎癥在靜脈血栓栓塞的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，炎癥過(guò)程可以從3 個(gè)方面影響凝血：抗凝物質(zhì)下調(diào)、抑制纖維蛋白溶解和激活凝血系統(tǒng)［32］，且炎癥可增加內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

部分炎癥標(biāo)志物如血小板/淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）被認(rèn)為是深靜脈血栓形成的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)［32-33］。研究［34］發(fā)現(xiàn)，NLR 和PLR 與肝硬化PVT獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)NLR為3.14或PLR為103.35時(shí)，無(wú)PVT患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.89倍和2.23倍。

全身性炎癥標(biāo)志物IL-6 可能通過(guò)直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)PVT 的發(fā)生。IL-6 不僅能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放超大體積的vWF 多聚體，還能夠抑制vWF 的分裂，從而促進(jìn)血栓形成。體外實(shí)驗(yàn)［35］表明，IL-6 可引起高凝，導(dǎo)致散亂的纖維蛋白凝塊。在肝硬化患者中，IL-6升高和淋巴細(xì)胞減少是PVT 獨(dú)立于門(mén)靜脈高壓癥標(biāo)志物的預(yù)測(cè)指標(biāo)［36］。一項(xiàng)分析肝硬化PVT 患者炎癥標(biāo)志物的研究［35］發(fā)現(xiàn)，IL-6 與PVT 的相關(guān)性以IL-6 升高＞5.5pg/mL 時(shí)最為顯著。最近一項(xiàng)研究［33］顯示，PVT 患者血漿中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)標(biāo)志物水平顯著升高，其形成可促進(jìn)PVT患者的高凝狀態(tài)。

3.6 其他因素 肥胖、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化以及靜脈曲張出血史也被認(rèn)為是PVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15，37］。有研究［38］證實(shí)，糖尿病患者高血糖和胰島素抵抗可導(dǎo)致血小板活性、計(jì)數(shù)的改變以及凝血、纖溶因子的定性或定量改變，從而使糖尿病患者更容易形成血栓。

4 肝硬化并發(fā)PVT的預(yù)測(cè)模型

2015年，Sarin等［39］提出了一種關(guān)于肝硬化PVT的測(cè)試前概率評(píng)估模型，該模型基于3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和7個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，前者包括：Child B/C 級(jí)肝硬化、PVT 既往史和存在血栓前危險(xiǎn)因素（凝血因子V Leiden突變，凝血酶原基因突變，MTHFR突變）；后者包括：門(mén)靜脈系統(tǒng)分流、門(mén)靜脈高壓癥、門(mén)靜脈流速＜15 cm/s、活動(dòng)性HCC、靜脈血栓栓塞史、近期腹部介入治療史和急腹癥臨床表現(xiàn)。患者若存在：（1）任意2 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)；（2）1 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)、2 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)；（3）4個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，上述3種情況均提示發(fā)展為PVT風(fēng)險(xiǎn)較高。該評(píng)分可以指導(dǎo)臨床確定抗凝預(yù)防獲益人群，但其預(yù)測(cè)作用尚需進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究明確。

2019年，Gaballa等［40］提出一種用于預(yù)測(cè)肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)及分級(jí)的評(píng)分系統(tǒng)，被稱(chēng)為PVT 風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（PVT risk index，PVT-RI），主要適用于預(yù)測(cè)肝移植候選者PVT的發(fā)生率，其中考慮了與PVT 風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)的5 個(gè)變量：年齡、非裔美國(guó)人血統(tǒng)、終末期肝病模型評(píng)分、中度/重度腹水和非酒精性脂肪性肝炎。PVT-RI＜2.6 的陰性預(yù)測(cè)值為94%，可用于建立超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間。PVT-RI＞4.6，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%，可識(shí)別出高危人群，從抗凝預(yù)防中獲益。但其預(yù)測(cè)作用也需要更多前瞻性研究證實(shí)。

基于脾切除術(shù)后血小板反彈性升高，最近我國(guó)學(xué)者［41］提出術(shù)后血小板升高率可能是PVT 的重要預(yù)測(cè)因子，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法成功開(kāi)發(fā)基于PPER 的PVT 預(yù)測(cè)實(shí)用模型，準(zhǔn)確率高達(dá)80%，可以臨床早期有效識(shí)別PVT高危個(gè)體，從而指導(dǎo)及時(shí)的干預(yù)措施。

5 肝硬化并發(fā)PVT對(duì)患者預(yù)后的影響

肝硬化并發(fā)PVT 被認(rèn)為對(duì)患者的預(yù)后有負(fù)面影響，PVT 可加重或誘發(fā)門(mén)靜脈高壓性出血，使肝功能進(jìn)行性損害并發(fā)肝性腦病或腹水，并影響肝移植術(shù)后患者的存活率［42］。

PVT 對(duì)肝硬化患者的預(yù)后影響與血栓的阻塞程度、分布范圍以及肝硬化的嚴(yán)重程度有關(guān)。附壁性和部分阻塞性PVT 大多無(wú)癥狀，部分病例無(wú)需抗血栓治療即可自行改善，甚至再通［43］。為此，有學(xué)者［44］提出PVT 的危險(xiǎn)分層：如果PVT 在沒(méi)有抗血栓治療的情況下3 個(gè)月內(nèi)自發(fā)消失，就可以定義為“一過(guò)性PVT 形成”。完全閉塞性PVT 在肝移植受者中的預(yù)后較差。當(dāng)PVT 進(jìn)展明顯并延伸至腸系膜上靜脈時(shí)，可發(fā)展為腸缺血和腸梗死［45］。研究［46］表明，急性腎損傷、肝腎綜合征也與PVT顯著相關(guān)。

食管胃靜脈是門(mén)靜脈系統(tǒng)的重要分支，肝硬化患者并發(fā)PVT 時(shí)將進(jìn)一步增加門(mén)靜脈壓力，導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血（esophageal varices bleeding，EVB）的嚴(yán)重程度增加，最終增加上消化道出血或再出血風(fēng)險(xiǎn)［47］。PVT 也是肝硬化患者食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)后再出血的高危因素，有研究［48］表明，伴發(fā)PVT 的EVB 患者經(jīng)EVL治療后早期再出血風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)PVT 患者高2.798 倍，且手術(shù)療程更長(zhǎng)，但PVT 并不影響食管靜脈曲張消除后的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間［49］。此外，肝硬化PVT 患者的肝移植手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)中輸血量增加，且1 年和5 年生存率更差，但PVT 與等待移植患者的死亡率增加無(wú)關(guān)［50］。全閉塞性PVT患者的死亡率和再血栓率較高，其30天死亡率比非閉塞性PVT患者高5倍［42］。

一項(xiàng)關(guān)于肝硬化PVT 預(yù)后的研究［51］顯示，進(jìn)行性PVT 患者腹水惡化，非腫瘤性PVT 增加難治性腹水發(fā)生率。一項(xiàng)對(duì)未行肝移植肝硬化患者的Meta 分析［52］顯示，PVT 的存在可能對(duì)肝硬化患者的預(yù)后影響輕微，推測(cè)PVT 主要通過(guò)增加肝失代償事件發(fā)生率，影響肝硬化患者的短期預(yù)后，但不影響長(zhǎng)期預(yù)后。

6 肝硬化并發(fā)PVT的預(yù)防

肝硬化患者預(yù)防性抗凝治療安全可行，可有效降低PVT 的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［53-54］。對(duì)腹腔鏡脾切除及賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)后的肝硬化患者開(kāi)展為期1年的隨機(jī)對(duì)照研究［55］證實(shí)，預(yù)防性使用華法林安全有效，且能夠明顯降低門(mén)靜脈高壓癥患者腹腔鏡脾切除聯(lián)合賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)后PVT 發(fā)生率。低分子肝素鈣聯(lián)合右旋糖酐也可有效預(yù)防門(mén)靜脈高壓患者術(shù)后PVT 形成，且安全性良好［56］。最近一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)Meta 分析［57］支持在肝硬化患者中使用直接口服抗凝劑，其對(duì)代償性肝硬化患者安全有效，可用于預(yù)防PVT 且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。中藥制劑肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的PVT 發(fā)生率，預(yù)防PVT 形成［58］。此外，對(duì)于長(zhǎng)期接受NSBB 治療且提示有失代償體征或癥狀的肝硬化患者，可考慮隨訪(fǎng)超聲檢測(cè)門(mén)靜脈流速，預(yù)防PVT發(fā)生。

2022 年，Driever 等［59］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化PVT 的性質(zhì)是血管內(nèi)膜纖維化，僅有1/3 的病例存在富含纖維蛋白的血栓，因此提出新的觀點(diǎn)：PVT 導(dǎo)致肝硬化門(mén)靜脈血管狹窄，抗凝治療僅對(duì)含有纖維蛋白的血栓有效，預(yù)防門(mén)靜脈內(nèi)膜纖維化應(yīng)是未來(lái)治療肝硬化PVT的重點(diǎn)。

7 小結(jié)

肝硬化加重增加PVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，由于缺乏大規(guī)模、前瞻性研究和隨機(jī)試驗(yàn)，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。PVT 對(duì)肝硬化自然病程及患者預(yù)后均有不利影響，但目前對(duì)PVT 的防治管理仍未形成統(tǒng)一共識(shí)。肝臟是一個(gè)接受雙重血供的器官，其中門(mén)靜脈對(duì)維持肝臟正常生理功能發(fā)揮重要作用，肝動(dòng)脈輸送氧合良好的血液，約占肝臟總血流量的25%，門(mén)靜脈供應(yīng)其余75%。PVT的發(fā)生一方面阻礙門(mén)靜脈血液循環(huán)，加重門(mén)靜脈高壓引發(fā)并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化患者的預(yù)后惡化；另一方面，大多數(shù)患者發(fā)生PVT 時(shí)并無(wú)癥狀，導(dǎo)致相關(guān)預(yù)防和診治延誤。因此，臨床亟需針對(duì)肝硬化PVT 更快速、方便的診斷技術(shù)，以便及時(shí)給予干預(yù)措施，降低PVT 的危害，提高患者的生存預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮文娟負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、文章構(gòu)思并撰寫(xiě)論文；周寧負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文撰寫(xiě)與修改；汪雨露、白兆琴參與文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)分析。