小陷胸湯治療冠心病的研究現(xiàn)狀?

張雪妍 邱伯雍 陳 鵬 朱翠玲 閆海峰 孔維遠 李滟酈 宋歡歡△

（1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

冠心?。–HD）全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化導致血管管腔變窄甚至產(chǎn)生閉塞，進而引起心肌缺血、缺氧或壞死所致的心臟疾病，又稱缺血性心臟病。CHD 是常見的心血管疾病，是世界范圍內(nèi)導致發(fā)病和死亡的主要原因之一［1］，也是最為常見的慢性基礎疾?。?］，對全人類健康構成嚴重威脅。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［3］，2013 年我國15 歲以上人群CHD 患病率為10.2%，60 歲以上人群患病率為27.8%。目前，西醫(yī)治療往往局限于二級預防，以改善缺血、抗血小板聚集、抗凝、降脂穩(wěn)斑等常規(guī)為主［4-5］，雖較好起到降低病死率、減少并發(fā)癥的作用，但西醫(yī)診療方案具有副作用多、預后不佳等問題，且患者用藥時間久，依從性差。而中醫(yī)藥治療CHD 在改善患者不適癥狀及預防疾病的發(fā)生發(fā)展方面具有顯著療效，具備藥簡、價廉、效佳的特點。

CHD 根據(jù)其證候特點可歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“心病先心痛”“邪在心，則病心痛”“手足青至節(jié)，心痛甚”等有關胸痹相關癥狀的記載。隨著歷代醫(yī)家對胸痹的認識不斷深入，東漢醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》中提出“陽微陰弦”的基本病機，認為胸痹屬本虛標實之證。根據(jù)一項文獻研究顯示［6］，CHD的主要證候要素以痰濁、血瘀為主。清代名醫(yī)何夢瑤在《醫(yī)碥》中論述道“胸痹、心痛類病證當從痰論治，認為與心、脾密切相關”［7］。國醫(yī)大師雷忠義認為，胸痹心痛乃痰濁和瘀血互結為病，久病或急病者可兼見熱象［8］。小陷胸湯是張仲景所著《傷寒論》中的經(jīng)典名方，具有清熱化痰、寬胸散結之功，主治痰熱互結之結胸證。此方由黃連、半夏、瓜蔞3 味中藥組成，黃連大苦大寒、清熱瀉火，為治濕熱火毒之要藥；半夏辛散溫燥，善怯脾胃痰濕，主治痰濕所致病證；瓜蔞性寒味甘，具有清熱潤腸、寬胸散結之效。全方藥材配伍得當，既能滌胸膈痰熱，又能開心中氣結，堪稱防治胸痹、心痛之佳方。

1 小陷胸湯治療CHD的作用機制

1.1 調(diào)節(jié)血脂代謝 血脂代謝異常是CHD 發(fā)病的危險因素，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）通過血管內(nèi)膜炎癥機制促使動脈粥樣硬化的形成［9-10］，因此控制患者的血脂水平顯得尤為重要，而小陷胸湯具備調(diào)節(jié)血脂異常、改善動脈硬化之功效，一些實驗研究證實了該觀點。如武青庭［11］通過高脂飼料法建立動脈粥樣硬化小鼠模型的實驗研究，證實小陷胸湯能通過降低LDL-C 水平，抑制脂質(zhì)斑塊堆積，改善動脈粥樣硬化。杜霞等［12］進一步研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯可顯著降低高脂血癥小鼠LDL-C 水平，并通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號通路改善血脂異常和脂質(zhì)代謝。曾江琴［13］、曾思宇［14］、李宗桓［15］等亦有小陷胸湯可調(diào)節(jié)血脂代謝的類似研究結論?，F(xiàn)代藥理學研究則顯示［16］，小陷胸湯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關鍵靶點是白細胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、胱天蛋白酶3（CASP3）、低聚果糖（FOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（NOS3）等，其主要通路為流體剪切應力和動脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號通路、TNF-α信號通路等。

1.2 抑制炎癥反應 炎癥反應是臨床常見的病理過程，指由炎癥標志物所誘導的炎癥細胞浸潤，與CHD動脈粥樣硬化密切相關。蔣躍文等［17］發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯能有效減少氧化修飾低密度脂蛋白的（ox-LDL）、IL-6、C 反應蛋白（CRP）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等炎癥標志物的含量，從而抑制炎癥反應。李睿萍等［18］實驗證實，小陷胸湯化裁方可以明顯減輕炎癥細胞浸潤程度。劉培等［19］基于“痰、瘀、毒”理論探討了CHD 與炎癥機制的關系，認為痰濁是一類致炎物質(zhì)的概括，CHD 炎癥狀態(tài)是痰濁侵襲、心血瘀阻與熱毒瘀搏結的演化過程。陸萍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，加味小陷胸湯治療CHD穩(wěn)定型心絞痛（痰熱瘀阻證）療效肯定，可明顯抑制炎癥反應。

1.3 改善血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮細胞能夠調(diào)節(jié)冠狀動脈的收縮及擴張功能，血管內(nèi)皮功能障礙容易通過血管結構重塑，影響血液供應從而導致CHD［21］。一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素（ET）是內(nèi)皮細胞所釋放的因子，分別調(diào)節(jié)血管舒張及收縮功能［22］。陸萍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯能通過升高NO水平，降低ET水平而保護血管內(nèi)皮功能。高脂血癥可引起內(nèi)皮功能損傷，其機制與氧自由基引起的過氧化反應相關［23］。曾江琴等［13］通過研究證實，小陷胸湯能夠顯著降低小鼠主動脈Eph B4、Ephrin B2、VEGF mRNA 等血管生成因子和蛋白水平的表達，通過減少血管新生，抑制高脂血癥的病理反應而改善血管內(nèi)皮功能。

1.4 降低血糖 糖尿病是CHD發(fā)病的獨立危險因素，約有60%接受冠脈造影術的患者具有糖耐量異常［24］。劉冬戀等［25］通過構建糖尿病痰熱互結證大鼠模型實驗證實，小陷胸湯能降低大鼠血糖，且對痰熱互結證之表征有所改善。張利民等［26］研究表明，小陷胸湯能顯著降低糖尿病前期（痰濕蘊熱證）患者血糖水平，其機制與保護β 細胞相關。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數(shù)是一項識別胰島素抵抗的替代性指標，研究顯示，TyG指數(shù)與冠狀動脈鈣化程度呈正相關，能夠預測多支冠狀動脈疾?。?7-28］。劉彩娜等［29］研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯可降低患者空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂總膽固醇、甘油三酯等指標，間接證明了小陷胸湯能通過降低TyG 指數(shù)延緩CHD的發(fā)展。

1.5 減輕心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷是指缺血心肌組織在恢復血液灌注后而致的心臟組織功能再損傷，是CHD 的常見損傷之一。一氧化氮（NO）是由NOS 催化，通過舒張血管、抑制氧化應激反應等機制減輕心肌缺血再灌注損傷的一種物質(zhì)［30］。劉煒等［31］研究表明，小陷胸湯能增加NO 及NOS含量，減輕心肌缺血再灌注損傷。

1.6 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是影響機體代謝的因素之一，主要參與調(diào)節(jié)機體代謝。腸道菌群的失調(diào)易使病患代謝紊亂，肥胖，與CHD 發(fā)病密切相關。許多研究表明，人體腸道菌群失調(diào)與動脈粥樣硬化有著密切聯(lián)系，而CHD 發(fā)生的病理基礎為冠狀動脈粥樣硬化。肖劉成等［32］觀察了小陷胸湯對動脈粥樣硬化小鼠腸道菌群的影響，指出該方對動脈粥樣硬化小鼠具有防治作用，這種作用可能是通過改善小鼠腸道菌群多樣性來實現(xiàn)的。

1.7 改善焦慮抑郁癥狀 隨著生物-心理-社會模式醫(yī)學模式的發(fā)展變遷，雙心疾病概念隨之被提出。一方面，焦慮抑郁情緒會影響CHD 患者的生活質(zhì)量及CHD 的預后及轉(zhuǎn)歸；另一方面，CHD 所致的心脈受損則會導致CHD 患者心神不寧，從而伴隨焦慮抑郁狀態(tài)［33-34］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）是治療CHD 的常用手段，臨床上PCI術后患者往往伴有焦慮抑郁等不良情緒［35］。李鳳娥等［36］研究表明，加味小陷胸湯對于PCI術后抑郁癥患者具有改善中醫(yī)證候、減少不良反應的作用。卜韻佳等［37］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯具有鎮(zhèn)靜安神的作用，其機制可能與抑制中樞系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）有關。

2 小陷胸湯治療CHD的臨床研究

當前，CHD 的治療主要以西醫(yī)藥物治療為主，但患者長期服用西藥具有明顯的副作用，依從性較差。李家立等［38］的臨床隨機對照試驗顯示，小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)治療，在緩解CHD 心絞痛癥狀、改善心電圖指標、減少中醫(yī)綜合癥狀方面均顯效，且不良反應少，可見小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)較單純西藥常規(guī)治療CHD 心絞痛可進一步提高臨床療效。李宗桓［15］將58 例CHD 穩(wěn)定型心絞痛（痰熱互結證）患者隨機分為對照組和治療組，每組29 例，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組加用小陷胸湯，療程4 周，結果小陷胸湯在改善心絞痛癥狀及中醫(yī)證候、血脂水平、心電圖療效方面均優(yōu)于對照組。侯寶松等［39］回顧了60 例痰熱瘀阻證之CHD 心絞痛患者，對照組和治療組各30 例，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組給予小陷胸湯合冠心2號方加減，治療15 d，結果治療組在改善CHD 心絞痛臨床及心電圖療效、心絞痛分級以及血液流變學指標方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。王慧禹［40］收集了60 例CHD不穩(wěn)定型心絞痛患者，對照組和治療組各30例，治療4周，對照組給予常規(guī)西藥，治療組加用小陷胸湯合溫膽湯，結果顯示治療組中醫(yī)證候療效有效率為83.33%，高于對照組的56.67%；治療組心電圖有效率為60.00%，高于對照組的30.00%；治療組心絞痛癥狀總有效率為73.33%，高于對照組的40.00%。徐佳萌等［41］觀察了小陷胸湯合丹參飲加味聯(lián)合西藥治療穩(wěn)定型心絞痛合并H 型高血壓的臨床療效，其將80 例痰瘀互結證患者隨機分為對照組和治療組，對照組采用西藥治療，治療組在此基礎上服用小陷胸湯合丹參飲加味，結果發(fā)現(xiàn)在總有效率、心電圖療效方面治療組均顯著高于對照組，且治療組能明顯降低中醫(yī)證候積分及心絞痛發(fā)作次數(shù)。關芳等［42］收集了100 例冠狀動脈支架植入術后（痰熱互結證）的患者，并分為對照組和治療組，對照組常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在對照組基礎上給予小陷胸湯加減治療，結果發(fā)現(xiàn)在心絞痛療效、減少CHD 心絞痛發(fā)作頻率、下調(diào)CRP、IL-6、TNF-α 水平方面均顯著優(yōu)于對照組，這表明小陷胸湯化裁對治療冠狀動脈支架植入術后痰熱互結證之心絞痛方面具有較好療效。

3 結語與展望

本文從實驗研究及臨床研究兩方面對小陷胸湯治療CHD 的機制和療效進行分析總結。實驗研究表明，小陷胸湯主要通過調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制炎癥反應、改善血管內(nèi)皮功能、降低血糖、減輕心肌缺血再灌注損傷、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善焦慮抑郁癥狀等作用機制對CHD發(fā)揮作用。臨床研究顯示，小陷胸湯在減輕患者臨床癥狀、減少中醫(yī)證候、改善心電圖、血脂、血液流變學指標等指標具有獨特優(yōu)勢。綜上所述，小陷胸湯通過多種作用機制對改善CHD患者癥狀具有明確療效。

然而，由于CHD 發(fā)病機制較為復雜，小陷胸湯治療CHD 的研究仍存在不足之處：1）有關小陷胸湯治療CHD 作用機制的體外實驗仍欠缺，尚不足以有效驗證其機制；2）當前臨床研究多以小陷胸湯加味及合方或聯(lián)合西藥等方法為主，單方治療CHD 臨床報道較少；3）臨床試驗多為小樣本、回顧性研究，研究設計中納入、排除標準不夠完善，CHD 的療效判定標準尚不統(tǒng)一；4）小陷胸湯治療CHD 合并焦慮抑郁或其他疾病的基礎實驗及臨床研究數(shù)量不足，仍需要進一步的研究探索。

因此，可作出以下展望：后期應增加小陷胸湯治療CHD 特異性作用機制的體外實驗，進行大樣本、前瞻性研究，注重補充小陷胸湯單方治療CHD 的臨床研究，研究設計應規(guī)范化，根據(jù)西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候分類制定統(tǒng)一的納排標準及療效判定標準；針對CHD合并焦慮抑郁及其他疾病等，開展小陷胸湯治療雙心疾病及合病的相關臨床研究。