基于數(shù)據(jù)挖掘的國家專利復(fù)方治療進(jìn)展期胃癌用藥規(guī)律

汪翰英，金甜，袁廣眾，張婷，王磊，毛麗娟

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率位居惡性腫瘤前列。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[1]，2020年，我國胃癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)占全世界比例均超40%。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，早期胃癌患者5年生存率已超90%；但對(duì)于進(jìn)展期胃癌，通過手術(shù)、放療、化療、靶向治療等多種治療方法，其5年生存率仍低于30%[2]，且上述治療方法無法阻止癌細(xì)胞侵襲胃體及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其并發(fā)癥和不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究表明，中醫(yī)藥對(duì)胃癌術(shù)后并發(fā)癥及化療后不良反應(yīng)均具有良好的防治作用，能夠增強(qiáng)化療敏感性、減少化療不良反應(yīng)[3-4]、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，提高5年生存率[7]。因此，探索胃癌進(jìn)展期的中醫(yī)藥治療方案具有重要的臨床意義。

中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)收錄的中醫(yī)藥復(fù)方專利經(jīng)過國家專利局的嚴(yán)格審查，詳細(xì)提供處方具體內(nèi)容，并附有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，具有一定的可信度，是臨床實(shí)踐成果的具體體現(xiàn)。本研究通過對(duì)該系統(tǒng)收錄的治療進(jìn)展期胃癌中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為進(jìn)展期胃癌的中醫(yī)藥臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

中藥處方數(shù)據(jù)源于中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)（https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/conventionalSearch/），在默認(rèn)檢索界面通過“自動(dòng)識(shí)別”檢索模式輸入以下檢索式：（胃癌OR胃惡性腫瘤）AND（中醫(yī)OR中藥OR方劑OR 中成藥OR復(fù)方OR方藥），檢索時(shí)間自數(shù)據(jù)庫建庫起始至2022年11月9日。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①專利類型為發(fā)明專利，專利狀態(tài)為公開；②專利組方構(gòu)成為中藥處方，處方為針對(duì)胃癌進(jìn)展期進(jìn)行治療，且有研究數(shù)據(jù)支撐；③中藥組成成分完全公開；④藥物組成不少于2味；⑤中藥處方為內(nèi)服方，藥物劑型及提取方法不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①處方相同而僅劑型不同的專利保留1項(xiàng)；②以民間醫(yī)藥或少數(shù)民族醫(yī)藥為主的處方，包括專利說明明確指出為民族醫(yī)藥的、專利未明確指出但專利用藥依據(jù)以民族醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的專利；③用于預(yù)防胃癌發(fā)生的處方；④用于胃癌前病變治療的處方；⑤用于早期胃癌（癌組織僅局限于黏膜層或黏膜下層）治療的處方；⑥單味藥處方；⑦保健類、食品類等非臨床治療性處方；⑧中藥復(fù)方合并使用西藥成分者。

1.3 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范

將專利基本信息（包括申請(qǐng)?zhí)?、公開號(hào)、IPC分類號(hào)、發(fā)明人、發(fā)明名稱、摘要等）導(dǎo)入Excel2019，由2位研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，首先閱讀專利名稱、摘要排除明顯不相符者，再精讀專利全文進(jìn)一步篩選，存在分歧則由第3位研究者投票表決。由2位研究者獨(dú)立提取處方數(shù)據(jù)，根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[8]、《中藥學(xué)（新世紀(jì)第四版）》[9]及國家中醫(yī)藥管理局建立的中醫(yī)藥信息查詢平臺(tái)（www.dayi.org.cn）規(guī)范藥名后錄入。如將“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”，“玄胡”“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”，“淮山藥”統(tǒng)一為“山藥”；剔除炮制方法，如“炒山藥”統(tǒng)一為“山藥”，“醋延胡索”統(tǒng)一為“延胡索”，“姜半夏”“清半夏”統(tǒng)一為“半夏”。錄入結(jié)束后對(duì)2組數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉對(duì)比，對(duì)不一致處重新閱讀專利全文進(jìn)行修訂后，確定用于數(shù)據(jù)分析的資料。根據(jù)《本草綱目》論述及《中藥學(xué)（新世紀(jì)第四版）》[9]，按照寒、熱、溫、涼四氣和酸、咸、甘、苦、辛五味對(duì)所納入藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，根據(jù)歷代本草慣例，將有毒、無毒與中藥性味一同分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用R4.1.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（利用arules包[10]實(shí)現(xiàn)），支持度定義為同時(shí)含有A藥和B藥的比例，置信度定義為當(dāng)出現(xiàn)A藥的時(shí)候，出現(xiàn)B藥的概率，設(shè)置支持度≥0.07，置信度≥0.6。聚類分析方法采用系統(tǒng)聚類法，計(jì)算方法采用歐氏距離的最長距離法，分類數(shù)取5。

2 結(jié)果

2.1 專利篩選結(jié)果

共檢索到專利409項(xiàng)，最終納入專利280項(xiàng)，包含處方280首。

2.2 中藥

280首處方共包含648味中藥，使用頻次＞40的藥物共16味，見表1。其中包含藥物數(shù)量最多的處方含54味藥物，包含藥物數(shù)量最少的處方含2味藥物。

表1 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方高頻藥物（頻次＞40）

2.3 性味歸經(jīng)

使用頻次＞2的藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)見圖1。其中，藥性以寒（44.39%）、溫（37.56%）為主；藥味以苦味（30.00%）、甘味（27.95%）、辛味（22.82%）為主，有毒中藥占8.97%，其中大毒藥物共2味，占0.05%，小毒藥物共20味，占0.51%，未提及毒性分級(jí)的藥物共13味，占3.33%；藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)（20.20%）、肺經(jīng)（17.41%）、胃經(jīng)（16.42%）為主。

圖1 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方藥物（頻次≥2）性味歸經(jīng)及毒性分析

2.4 中藥關(guān)聯(lián)分析

利用R語言Apriori算法對(duì)中藥處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在支持度≥0.07，置信度≥0.6的條件下，獲得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則共10組，各項(xiàng)規(guī)則提升度均大于2，出現(xiàn)頻次均大于20，見表2。去除甘草后在同等條件下再次進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，獲得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則共5組，見表3。網(wǎng)絡(luò)見圖2，核心組方包括：黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草、半枝蓮、白花蛇舌草。

圖2 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表2 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.07，置信度≥0.6）

表3 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方藥物（除甘草）關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.07，置信度≥0.6）

2.5 中藥聚類分析

通過R軟件hclust函數(shù)對(duì)使用頻次＞40的中藥進(jìn)行分層聚類分析，見圖3。根據(jù)樹狀圖取分類值為5獲得5組中藥：①黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草、甘草；②獼猴桃根；③白芍、延胡索、陳皮、三七、薏苡仁、莪術(shù)；④黨參、當(dāng)歸；⑤半夏、半枝蓮、茯苓。

圖3 280首中醫(yī)藥治療胃癌專利處方高頻中藥（頻次＞40）聚類分析

3 討論

本研究對(duì)國家專利處方數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析中藥復(fù)方治療胃癌用藥規(guī)律。專利復(fù)方治療胃癌總體用藥藥性以寒、溫為主，藥性以苦、甘為主，藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)為主。此外，毒性中藥占全部藥物的8.97%，《素問·六元正經(jīng)大論篇》載“有故無殞”，《醫(yī)學(xué)正傳》載“外有大毒之疾，必用大毒之藥以攻之”，胃癌患者病情多變，臨床辨證可酌情使用毒性藥物以攻邪毒。

研究發(fā)現(xiàn)，使用頻次＞10%的藥物有甘草、白花蛇舌草、白術(shù)、黃芪、茯苓、半枝蓮、半夏，其中，白術(shù)、黃芪、茯苓、甘草為補(bǔ)虛藥，用以治本。研究表明，補(bǔ)益類藥物在腫瘤治療各個(gè)階段都能發(fā)揮協(xié)同增效作用[11]，如白術(shù)提取物白術(shù)內(nèi)酯通過多種通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[12-13]、抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移[14]；黃芪中含有的黃芪多糖具有明確的抗腫瘤作用[15]。白花蛇舌草、半枝蓮為清熱解毒藥物，用以治標(biāo)，常相須為用，研究表明，二者在抑制腫瘤細(xì)胞生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等均有一定作用[16-18]。半夏能夠燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)，可改善胃癌患者嘔惡等癥狀，研究表明，其有效成分具有抗腫瘤作用[19-20]，可廣泛用于胃癌治療。

關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析結(jié)果顯示，中藥專利處方治療胃癌常用藥物配伍組合包括黨參+黃芪→白花蛇舌草、茯苓+甘草→白術(shù)、黨參+甘草→白術(shù)、白術(shù)+茯苓→甘草等；去除甘草后，獲得黨參+黃芪→白花蛇舌草、白花蛇舌草+白術(shù)→黃芪、半枝蓮+黃芪→白花蛇舌草等組合。以上藥物組合以扶正為主或扶正祛邪并用，通過不同藥物配伍調(diào)整扶正與祛邪的側(cè)重點(diǎn)。藥物核心處方為黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草、半枝蓮、白花蛇舌草，以四君子湯加黃芪補(bǔ)脾氣以扶正，半枝蓮加白花蛇舌草的經(jīng)典配伍祛邪，體現(xiàn)了中醫(yī)治療進(jìn)展期惡性腫瘤扶正祛邪并用的治療法則。通過聚類分析可知，第一類藥物以扶正為主，兼以祛邪；第二類藥物僅獼猴桃根一味，是清熱解毒代表性藥物之一，常用于各類腫瘤的治療，既往基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究均表明其具有良好的抗腫瘤作用[21]；第三類藥物包含行氣、養(yǎng)血、活血、除濕等多種功效的藥物，針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中氣虛、血虛、血瘀、濕熱辨證各有側(cè)重；第4類藥物以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，扶正為主，補(bǔ)氣兼以補(bǔ)血；第5類藥物為解毒藥配燥濕利水藥，適用于治療以濕熱為主要病機(jī)的腫瘤。

綜上所述，本研究通過對(duì)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)中治療進(jìn)展期胃癌的專利復(fù)方藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)出常用藥物、藥物組合及核心處方，“扶正”以四君子湯加減為主，“祛邪”可選擇半枝蓮、白花蛇舌草、獼猴桃根等，針對(duì)血虛、血瘀、濕熱、痰凝等不同辨證可選白芍、莪術(shù)、三七、延胡索、薏苡仁、半夏等。本研究可在一定程度上為進(jìn)展期胃癌臨床用藥及新藥開發(fā)提供思路，但因國家專利數(shù)據(jù)庫處方專利出自不同時(shí)期的臨床實(shí)踐過程，范圍跨度較大，只能體現(xiàn)進(jìn)展期胃癌組方的基本思路，需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索具體運(yùn)用。