基于文獻(xiàn)分析的疏血通注射液上市后臨床安全性再評價(jià)Δ

楊玉晴,江 程,李春曉,李學(xué)林,陳玉歡,王士挺,凌 霄,3,4,趙 婭,3

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000; 3.河南省中藥臨床應(yīng)用、評價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心/河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450000; 4.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,鄭州 450046)

疏血通注射液的成分為水蛭和地龍,具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效,國家醫(yī)保目錄中明確指出該藥為急性發(fā)作缺血性腦血管疾病重癥患者使用[1-2]。臨床上,疏血通注射液被用于心腦血管疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變以及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等多種疾病的預(yù)防和治療[3-6]。隨著疏血通注射液臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大,使用量不斷增加,勢必對該藥的臨床安全性多加關(guān)注。本研究采用文獻(xiàn)研究的方法,對疏血通注射液的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)/藥品不良事件(adverse drug event,ADE)進(jìn)行再評價(jià),獲取其ADR/ADE的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律等安全性信息,為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):臨床研究中使用疏血通注射液且有ADR/ADE信息描述;疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的病例報(bào)道以及監(jiān)測研究等觀察性臨床研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):綜述、會議論文、藥事管理、Meta分析、系統(tǒng)評價(jià)、相關(guān)藥理學(xué)和毒理學(xué)研究等;未確切提及ADR/ADE病例數(shù)量的文獻(xiàn);ADR/ADE發(fā)生情況確定與疏血通注射液無關(guān)的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非上述納入標(biāo)準(zhǔn)中的其他文獻(xiàn)類型。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及PubMed。中文檢索以“疏血通”為主題詞,以“過敏”O(jiān)R“副作用”O(jiān)R“不良反應(yīng)”O(jiān)R“不良事件”以及OR“安全性”為限定詞。英文檢索以“shuxuetong” AND “shuxuetong Injection”為主題詞,以“allergies” OR “side effects” OR “adverse reactions” OR “adverse events” OR “safety”為限定詞。檢索時(shí)間為建庫至2023年5月。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理原則

采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語集對數(shù)據(jù)記錄進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。疾病名稱診斷符合國際疾病分類(ICD)的編碼或權(quán)威參考書籍、指南標(biāo)準(zhǔn)。藥品名稱以《中華人民共和國藥典》(2015年版)和《中國藥品通用名稱》(1997年版)為準(zhǔn)。按照世界衛(wèi)生組織的監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)標(biāo)準(zhǔn),對記錄的ADR/ADE的名稱進(jìn)行術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化,對ADR/ADE進(jìn)行器官或系統(tǒng)損害歸屬。對ADR/ADE的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級時(shí)采用2種標(biāo)準(zhǔn):(1)如報(bào)告醫(yī)院集中監(jiān)測數(shù)據(jù)、ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)的文獻(xiàn),在原文中直接劃分為新的、一般、嚴(yán)重的分級標(biāo)準(zhǔn),直接進(jìn)行統(tǒng)計(jì);(2)如臨床研究、個(gè)案報(bào)道等未在原文直接報(bào)告嚴(yán)重程度分級的文獻(xiàn),參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的嚴(yán)重的ADR/ADE分級標(biāo)準(zhǔn)確定嚴(yán)重等級,通過雙人雙評的方法,劃分為輕度、中度和重度后,再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)倉庫

由2名研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),制定Excel數(shù)據(jù)提取表格,對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和核對。雙方有異議時(shí),請第三方核對解決。對納入文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行篩選與提取,主要包括:(1)患者的一般情況信息(性別、年齡、過敏史、原患疾病、樣本量等);(2)用藥情況(用藥原因、單次用藥劑量、用藥次數(shù)、用藥方式、用藥開始時(shí)間、用藥終止時(shí)間、聯(lián)合用藥等);(3)ADR/ADE信息(臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、過程描述、轉(zhuǎn)歸情況、預(yù)后情況、結(jié)局、后遺癥表現(xiàn)、嚴(yán)重程度等)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0以及Excel 2019統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示,描述性統(tǒng)計(jì)匯總ADR/ADE的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、發(fā)生頻次、累及器官和(或)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)歸時(shí)間以及嚴(yán)重程度等安全性信息和規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在設(shè)定的檢索策略下,未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn),初步檢索到疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的中文文獻(xiàn)631篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最終納入212篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),其中臨床研究文獻(xiàn)151篇,個(gè)案報(bào)告文獻(xiàn)41篇,ADR/ADE監(jiān)測文獻(xiàn)20篇,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE報(bào)告情況

151篇臨床研究文獻(xiàn)中,疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE共681例;20篇ADR/ADE監(jiān)測文獻(xiàn)中,2篇為醫(yī)院集中監(jiān)測數(shù)據(jù),4篇為ADR監(jiān)測中心的數(shù)據(jù),其余14篇均為各醫(yī)院的監(jiān)測數(shù)據(jù)或ADR分析報(bào)告,共收集到疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE 627例;41篇個(gè)案報(bào)告文獻(xiàn)中,共有53例疏血通注射液相關(guān)ADR。上述3種類型文獻(xiàn)共報(bào)告疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE 1 361例。

2.3 患者的原患疾病分布

納入的212篇文獻(xiàn)中,共9 188例患者有明確的診斷信息,其余病例的診斷信息未見詳細(xì)描述。分析結(jié)果顯示,疏血通注射液主要用于腦血管系統(tǒng)疾病(占67.71%)和心血管系統(tǒng)疾病(占20.25%),見表1。

表1 發(fā)生ADR/ADE患者的原患疾病分布

2.4 用藥特征分布

對1 361例疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的用藥特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì):(1)共728例對溶劑有具體描述,其中99.86%(727例)均按照藥品說明書要求使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液作為溶劑;也存在1例(占0.14%)超藥品說明書要求使用溶劑,使用0.5%木糖醇注射液作為溶劑。(2)共802例有具體用藥劑量的描述,其中88.90%(713例)按照藥品說明書規(guī)定劑量使用,但也存在11.10%(89例)的單次大劑量(>6 mL)使用的情況,見表2。

表2 疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE中疏血通注射液單次用量分布

2.5 ADR/ADE的臨床表現(xiàn)

1 361例ADR/ADE共涉及臨床表現(xiàn)2 109例次,ADR/ADE主要累及皮膚及其附件(占30.20%),主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、皮下瘀斑等;其次累及胃腸道(占21.19%),主要表現(xiàn)為惡心嘔吐等,見表3。

表3 ADR/ADE累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間分布

314例ADR/ADE有發(fā)生時(shí)間的具體描述,分析發(fā)現(xiàn)ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間不規(guī)律,有36.94%發(fā)生于用藥后0～30 min,也存在用藥7 d后發(fā)生的情況(占11.78%),見表4。

表4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布

2.7 ADR/ADE的處理與轉(zhuǎn)歸

319例ADR/ADE有處理與轉(zhuǎn)歸情況的描述,其中停藥并對癥處理占47.02%,也存在11.91%的未處理就好轉(zhuǎn)的情況,見表5;除2例未好轉(zhuǎn)、1例轉(zhuǎn)歸不詳外,其余均為痊愈或好轉(zhuǎn),查看原文發(fā)現(xiàn)2例未好轉(zhuǎn)未進(jìn)行詳細(xì)描述。

表5 ADR/ADE的處理措施分布

2.8 ADR/ADE的嚴(yán)重程度

對原文中直接劃分了嚴(yán)重程度分級的222例ADR/ADE進(jìn)行匯總可知,其中表現(xiàn)為皮疹或瘙癢等“一般的”ADR/ADE占比最大,為87.39%,見表6。此外,對原文中未有具體嚴(yán)重程度劃分且有明確處理與轉(zhuǎn)歸的223例ADR/ADE重新進(jìn)行分級,得到輕度ADR/ADE 150例,中度ADR/ADE 50例,重度ADR/ADE 23例,見表7。

表6 ADR/ADE的嚴(yán)重程度匯總(原文已劃分嚴(yán)重程度分級)

表7 ADR/ADE的嚴(yán)重程度情況匯總(原文未有嚴(yán)重程度劃分且有處理與轉(zhuǎn)歸)

3 討論

3.1 疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的發(fā)生特點(diǎn)

本研究共收集到疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE 1 361例,累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng),其中皮膚及其附件損害占比最高(占30.20%),臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、皮膚潮紅、瘀斑等;其次是以惡心、嘔吐為主要臨床表現(xiàn)的胃腸道損害(占21.19%)。分析疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間可知,36.94%的ADR/ADE發(fā)生于用藥后30 min內(nèi),屬于速發(fā)型不良反應(yīng)(按發(fā)生時(shí)間≤30 min或>30 min分為速發(fā)型和遲發(fā)型),提示使用該藥時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注首次用藥的前30 min;同時(shí),也存在用藥1 d后甚至多日后發(fā)生的遲發(fā)型不良反應(yīng),多在用藥后>1～7 d內(nèi)發(fā)生(占34.39%),說明使用疏血通注射液時(shí)應(yīng)全程監(jiān)測,當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可以及時(shí)采取措施。47.02%的疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE通過停藥并對癥處理后好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)歸,11.91%的患者未采取處理措施。盡管也存在呼吸困難、過敏性休克等重度不良反應(yīng)(占10.31%)以及上消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)(占4.05%),經(jīng)過及時(shí)停用疏血通注射液,并肌內(nèi)注射腎上腺素、異丙嗪,同時(shí)采取吸氧、心電監(jiān)護(hù)等急救措施,大部分患者表現(xiàn)為治愈或轉(zhuǎn)歸。僅存在2例患者未轉(zhuǎn)歸,與其原患疾病腦出血預(yù)后不當(dāng)相關(guān)。以上說明疏血通注射液的總體安全性可接受。

3.2 疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的影響因素分析

3.2.1 藥物因素:疏血通注射液是從動物類中藥飲片水蛭和地龍中提取精制而成的復(fù)方中藥注射劑,其活性成分主要是含水蛭素樣作用和含蚓激酶樣作用的物質(zhì),如氨基酸、小分子肽以及黏多糖等[7-8]。相關(guān)研究結(jié)果表明,水蛭及其制劑所致ADR/ADE的臨床表現(xiàn)有出血障礙、皮膚損害等[9-11];含地龍制劑的臨床應(yīng)用中,有引發(fā)頭暈、頭脹等不良反應(yīng)的報(bào)告[12-13]。本研究中也發(fā)現(xiàn),使用疏血通注射液后發(fā)生上消化道出血、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng),考慮原因可能與該藥所含的氨基酸、小分子肽等蛋白質(zhì)成分刺激機(jī)體有關(guān)。另外,為了增加中藥注射劑的穩(wěn)定性、抗氧化性、適宜pH等,在其生產(chǎn)過程中添加了多種輔料,如增溶劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和抑菌劑等。這些輔料的加入可能導(dǎo)致有效成分之間發(fā)生反應(yīng),繼而形成不必要的雜質(zhì),導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[14]。疏血通注射液作為一種被廣泛用于腦血管系統(tǒng)疾病的復(fù)方制劑,上市時(shí)間較早,早期中藥材提取工藝尚未成熟,使得藥物質(zhì)量可能存在一定的差異性,由于該藥所含成分復(fù)雜,某些成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等研究尚不完善,故早期文獻(xiàn)中上述不確定性因素也是引起ADR/ADE的原因之一。目前,疏血通注射液徹底摒棄了傳統(tǒng)中藥材提取分離方法,采用了現(xiàn)代生物提取技術(shù)制備工藝,最大可能地去除掉無效物質(zhì)和易引起過敏反應(yīng)的異體蛋白等[15-16]。通過控制生產(chǎn)工藝來提高疏血通注射液的質(zhì)量,從而減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生,特別是過敏性休克、呼吸困難以及出血等重度不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2 臨床用藥:臨床不合理用藥也是造成ADR/ADE發(fā)生的重要原因。本研究結(jié)果顯示,疏血通注射液在臨床使用時(shí)存在超說明書適應(yīng)證用藥的情況。分析發(fā)生ADR/ADE患者的原患疾病發(fā)現(xiàn),疏血通注射液主要用于腦血管系統(tǒng)疾病(占67.71%),但在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)和代謝疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病等疾病中也存在使用疏血通注射液的情況,這些超說明書用藥情況也是導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生的潛在因素。分析發(fā)生ADR/ADE的疏血通注射液單次使用劑量發(fā)現(xiàn),除臨床使用最多的6 mL劑量(占82.92%)外,也存在14 mL(占0.62%)、15 mL(占0.37%)和20 mL(占1.12%)等大劑量使用情況。盡管藥品說明書中指出可“遵醫(yī)囑”使用,但也在“注意事項(xiàng)”中特別強(qiáng)調(diào)“日劑量超過12 mL應(yīng)慎重使用”,超劑量使用也是導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生的重要因素。此外,溶劑也是潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究對疏血通注射液與常用溶劑0.9%氯化鈉注射液、0.5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒進(jìn)行檢查,發(fā)現(xiàn)0.9%氯化鈉注射液作為疏血通注射液的溶劑時(shí),2 h內(nèi)不溶性微粒呈不穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)易與中藥注射劑中殘留鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、色素等雜質(zhì)發(fā)生鹽析作用而析出,但隨著0.9%氯化鈉注射液劑量增大,不穩(wěn)定時(shí)間也相應(yīng)縮短[17]。盡管疏血通注射液的藥品說明書中推薦0.9%氯化鈉注射液作為溶劑,但存在疏血通注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后溶液變渾濁的情況[8]。本研究中也普遍存在使用0.9%氯化鈉注射液為溶劑的情況,甚至存在1例使用0.5%木糖醇注射液為溶劑。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生,建議臨床使用藥品說明書中推薦的溶劑,當(dāng)選擇0.9%氯化鈉注射液時(shí),建議配伍大規(guī)格溶劑,并待配伍后溶液澄清后再使用。有文獻(xiàn)報(bào)道,疏血通注射液與注射用磷酸川芎嗪粉針劑在輸液管混合后立即變?yōu)榘咨珳啙嵋后w,說明兩者之間存在配伍禁忌[18]。提示臨床聯(lián)合用藥時(shí),務(wù)必考慮是否存在配伍禁忌、藥物相互作用等情況,降低ADR/ADE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 機(jī)體因素:中藥注射劑相關(guān)ADR的發(fā)生與個(gè)體差異存在很大的關(guān)聯(lián)性,不同個(gè)體因體質(zhì)、年齡、性別、生理病理狀態(tài)等不同,對藥物的敏感性及反應(yīng)程度也會不同[19]。本研究納入41篇個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)中,有2篇文獻(xiàn)指出發(fā)生ADR/ADE的患者有磺胺類藥物、青霉素過敏史[20-21]。有研究結(jié)果表明,既往有個(gè)人藥物/食物過敏史的患者使用疏血通注射液更容易發(fā)生不良反應(yīng)[22]。提示過敏體質(zhì)患者在使用疏血通注射液時(shí)應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎,警惕ADR的發(fā)生。疏血通主要用于急性期腦梗死老年患者,老年人機(jī)體代謝功能減弱,導(dǎo)致血藥濃度升高,藥物容易在體內(nèi)蓄積引起ADR。同時(shí),老年群體常合并多種基礎(chǔ)疾病,經(jīng)常聯(lián)合多種藥物治療,特別是中西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí),成分之間的相互作用更加復(fù)雜,在一定程度上也增加了ADR/ADE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。有文獻(xiàn)報(bào)道,疏血通注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致4例皮疹發(fā)生[24]。因此,臨床上老年群體使用疏血通注射液時(shí)應(yīng)特別關(guān)注其基礎(chǔ)疾病,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。

3.3 總結(jié)與展望

3.3.1 研究結(jié)論:從納入文獻(xiàn)的整體結(jié)果來看,疏血通注射液的ADR/ADE主要累及皮膚及其附件、胃腸道等部位,也有發(fā)生上消化道出血、過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告,且多數(shù)為速發(fā)型不良反應(yīng)(用藥后30 min內(nèi)發(fā)生)。臨床使用該藥時(shí),應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年群體,警惕原患疾病與聯(lián)合用藥,避免滴注速度過快、溶劑選擇不當(dāng)?shù)惹闆r出現(xiàn);還需密切關(guān)注患者病情變化,嚴(yán)格控制用藥劑量、時(shí)間及方法,合理使用疏血通注射液,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3.2 未來展望:目前,臨床研究文獻(xiàn)中對疏血通注射液相關(guān)ADR/ADE的具體發(fā)生時(shí)間、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等未有具體描述,造成安全性信息的部分缺失;疏血通注射液的藥品說明書中“藥物相互作用”項(xiàng)空白,造成臨床聯(lián)合用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此,未來還應(yīng)開展疏血通注射液的藥物相互作用等藥物機(jī)制研究,同時(shí)控制原材料質(zhì)量、精進(jìn)生產(chǎn)工藝,從源頭減少不良反應(yīng)的發(fā)生;疏血通注射液的臨床研究文獻(xiàn)也應(yīng)準(zhǔn)確表達(dá)發(fā)生不良反應(yīng)的具體情況,便于臨床安全性再評價(jià)研究,為合理用藥和安全監(jiān)管提供系統(tǒng)、科學(xué)的依據(jù)。