注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術(shù)創(chuàng)面止血中的有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

高 琰,王 品,黃 飛,張 冰

(1.北京醫(yī)院中醫(yī)科,國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京 100730; 2.杭州御壽中醫(yī)診所門診部,杭州 310000; 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 102488)

手術(shù)中和術(shù)后出血量的增加不僅會(huì)對(duì)手術(shù)操作產(chǎn)生不利影響,還可能使患者輸血的風(fēng)險(xiǎn)增加,甚至威脅患者生命安全,同時(shí)會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在面對(duì)患者整體生理狀況因素引起的手術(shù)復(fù)雜性和手術(shù)創(chuàng)面出血的特殊性時(shí),頻繁在手術(shù)過(guò)程中進(jìn)行止血處理不僅會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)持續(xù)時(shí)間,而且一旦處理不當(dāng),可能會(huì)對(duì)患者的生命造成威脅[1]。1項(xiàng)回顧性研究對(duì)超過(guò)2萬(wàn)例手術(shù)進(jìn)行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血患者的總醫(yī)療費(fèi)用明顯高于一般出血患者[2]。在手術(shù)過(guò)程中,處理出血的策略包括介入療法、直接施加壓力以及藥物止血,藥物止血作為常見(jiàn)的治療方法被廣泛采用。常見(jiàn)的止血藥物:針對(duì)血管和血管壁的藥物,如卡絡(luò)磺鈉、垂體后葉素等;針對(duì)血小板的藥物,如酚磺乙胺等;用于抑制纖維蛋白溶解的藥物,如氨基己酸、氨甲環(huán)酸等。蛇毒蛋白酶是從動(dòng)物身上提取的一種止血藥物,目前臨床常用的有注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶以及注射用矛頭蝮蛇血凝酶。注射用尖吻蝮蛇血凝酶是從尖吻蝮蛇蛇毒中提取的一種血凝酶,是全球首個(gè)單組分蛇毒血凝酶,臨床研究結(jié)果顯示,其能縮短全血凝固時(shí)間,而且不會(huì)對(duì)血液中的凝血酶原和血小板數(shù)量產(chǎn)生影響。此外,其在正常的血管內(nèi)使用時(shí),并不會(huì)帶來(lái)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[3]。迄今為止,已有大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究證明了注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術(shù)創(chuàng)面止血中的有效性及安全性,但多為單中心、小樣本量、單獨(dú)手術(shù)部位的研究,基于循證學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)量有限且年代較為久遠(yuǎn),在注射用尖吻蝮蛇血凝酶的安全性方面還存有一定爭(zhēng)議[4-5]。因此,本研究擬通過(guò)Meta分析的方法,對(duì)注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術(shù)創(chuàng)面止血中的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床實(shí)踐提供新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①外科手術(shù)患者,嚴(yán)重程度及手術(shù)部位不限;②不限國(guó)籍、種族和性別;③研究組采用注射用尖吻蝮蛇血凝酶,對(duì)照組采用安慰劑或空白,用量不限;④結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)中出血量、止血時(shí)間、24 h后凝血酶原時(shí)間(PT)及24 h后纖維蛋白原(FIB)水平。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①結(jié)局指標(biāo)不符合;②無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③重復(fù)文獻(xiàn);④動(dòng)物實(shí)驗(yàn);⑤非中英文文獻(xiàn);⑥非注射使用; ⑦在中文數(shù)據(jù)庫(kù)中,非中國(guó)科技論文核心期刊。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM),收集從建庫(kù)至2023年3月發(fā)表的注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于手術(shù)創(chuàng)面止血的RCT。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中,限定期刊為中國(guó)科技論文核心期刊;英文數(shù)據(jù)庫(kù)中,不進(jìn)行期刊限制。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Haemocoagulase Agkistrodon”“randomized controlled trial”和“RCT”。中文檢索詞為“尖吻蝮蛇血凝酶”“隨機(jī)對(duì)照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者將獨(dú)立地執(zhí)行資料篩選和提取,然后相互審核。如果存在不同的看法,與第3名研究者充分討論后一同處理。收集入選研究的基本信息、納入試驗(yàn)的基線指標(biāo)、具體治療措施、評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素、結(jié)局指標(biāo)[6]。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane Handbook的指南[6],2名研究者對(duì)納入評(píng)估的RCT進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并相互核實(shí)。如果出現(xiàn)不同看法,與第3名研究者進(jìn)行深入討論,以便在共同探討研究細(xì)節(jié)后做出決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)指標(biāo),計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo),并為每個(gè)效應(yīng)量提供95%CI和點(diǎn)估計(jì)值[6]。使用χ2及I2衡量異質(zhì)性,如果計(jì)算得到的I2≤50%,且對(duì)應(yīng)的P≥0.1,表明數(shù)據(jù)具有較好的同質(zhì)性,適合采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果計(jì)算得到的I2>50%,且對(duì)應(yīng)的P<0.1,表明存在較顯著的異質(zhì)性,應(yīng)考慮采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[6]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索階段共獲得184篇文獻(xiàn);經(jīng)過(guò)去重、復(fù)篩等進(jìn)一步篩選后,最終選擇19篇文獻(xiàn)作為研究對(duì)象,見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

最終選取19篇RCT文獻(xiàn)[7-25],包括1 384例患者,其中研究組716例,對(duì)照組668例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。19篇RCT文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組,但是否有部分研究采用了分配隱藏和盲法的情況尚不明確。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中出血量:13項(xiàng)研究[7-15,17,20-21,23]報(bào)告了術(shù)中出血量,涉及828例患者,研究間總體呈現(xiàn)出一定的異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%),Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按照不同手術(shù)部位進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,研究組方案在降低甲狀腺手術(shù)(MD=-10.88,95%CI=-14.28～-7.48,P<0.000 01)、腹部手術(shù)(MD=-25.72,95%CI=-32.86～-18.58,P<0.000 01)、鼻咽部手術(shù)(MD=-75.22,95%CI=-112.46～-37.98,P<0.000 1)、四肢手術(shù)(MD=-167.49,95%CI=-277.59～-57.40,P=0.003)、心臟手術(shù)(MD=-240.00,95%CI=-357.60～-122.40,P<0.000 1)患者術(shù)中出血量方面優(yōu)于對(duì)照組,上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;總體而言,研究組方案在降低不同手術(shù)部位患者術(shù)中出血量方面均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-65.71,95%CI=-81.99～-49.43,P<0.000 01),見(jiàn)圖3。

圖3 術(shù)中出血量比較的Meta分析森林圖

2.3.2 止血時(shí)間:7項(xiàng)研究[12,16,18-19,22,24-25]報(bào)告了止血時(shí)間,涉及626例患者,研究間總體呈現(xiàn)出一定的異質(zhì)性(P=0.007,I2=66%),Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按照不同手術(shù)部位進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,研究組方案在縮短鼻咽部手術(shù)(MD=-20.00,95%CI=-28.28～-11.72,P<0.000 01)、腹部手術(shù)(MD=-31.38,95%CI=-44.18～-18.58,P<0.000 01)患者止血時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;總體而言,研究組方案在縮短不同手術(shù)部位患者止血時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-27.25,95%CI=-36.73～-17.77,P<0.000 01),見(jiàn)圖4。

圖4 止血時(shí)間比較的Meta分析森林圖

2.3.3 24 h后PT:11項(xiàng)研究[8-11,14-15,18-21,25]報(bào)告了24 h后PT,涉及695例患者,研究間呈現(xiàn)出一定的異質(zhì)性(P=0.000 3,I2=70%),Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,研究組患者24 h后PT雖略有縮短,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.12,95%CI=-0.45～0.22,P=0.49),見(jiàn)圖5。

圖5 24 h后PT比較的Meta分析森林圖

2.3.4 24 h后FIB水平:10項(xiàng)研究[8,10-11,14-15,18-21,25]報(bào)告了24 h后FIB水平,涉及635例患者,研究間呈現(xiàn)出一定的異質(zhì)性(P=0.000 1,I2=73%),Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,研究組患者24 h后FIB水平雖略有降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.13,95%CI=-0.39～0.13,P=0.32),見(jiàn)圖6。

圖6 24 h后FIB水平比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

13項(xiàng)研究[7-15,17,20-21,23]報(bào)告了術(shù)中出血量,涉及828例患者,根據(jù)術(shù)中出血量亞組分析情況直觀判斷發(fā)表偏倚,存在一定的發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖7。

圖7 針對(duì)術(shù)中出血量的發(fā)表偏倚分析

2.5 異質(zhì)性及敏感性分析

本研究各結(jié)局指標(biāo)呈現(xiàn)出一定的異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),可能與個(gè)體差異及手術(shù)部位復(fù)雜程度有關(guān)。進(jìn)行敏感性分析,更改合并模型或去除最高、最低權(quán)重的研究,結(jié)果均未見(jiàn)明顯變化,表示結(jié)果穩(wěn)固,敏感性良好。

3 討論

注射用尖吻蝮蛇血凝酶作為高度純化的單一蛋白,其止血機(jī)制主要是作用于FIB,釋放纖維蛋白肽A,同時(shí)通過(guò)緩慢釋放纖維蛋白肽B來(lái)增強(qiáng)止血效果,不對(duì)凝血因子ⅩⅢ產(chǎn)生激活作用,此外,注射用尖吻蝮蛇血凝酶不含凝血因子Ⅹ和凝血酶原激活劑,并且對(duì)凝血功能指標(biāo)沒(méi)有影響,從而消除了其在體內(nèi)誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn),而且不良反應(yīng)輕,耐受性好,提高了用藥安全性[3]。然而,值得注意的是,注射用尖吻蝮蛇血凝酶作為一種動(dòng)物蛋白質(zhì)可能引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng),這種反應(yīng)通常在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生,會(huì)導(dǎo)致多個(gè)器官受損。上市后相關(guān)報(bào)道顯示,注射用尖吻蝮蛇血凝酶的藥品不良反應(yīng)相比同類藥物發(fā)生比例較多,主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、血壓降低、抽搐、頭痛、頭暈、胸悶和高血壓,但未出現(xiàn)凝血功能指標(biāo)的改變[26]。

本次Meta分析共納入19項(xiàng)RCT,包括1 384例患者(研究組716例,對(duì)照組668例)。Meta分析結(jié)果顯示,與安慰劑或空白對(duì)照比較,注射用尖吻蝮蛇血凝酶在降低手術(shù)患者術(shù)中出血量及縮短止血時(shí)間方面具有顯著優(yōu)勢(shì),在降低24 h后FIB水平、縮短24 h后PT方面均有一定的趨勢(shì),雖未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異,但需要引起臨床的關(guān)注。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示,在69例注射用蛇毒類血凝酶制劑的藥品不良反應(yīng)報(bào)告中,10例為低纖維蛋白原血癥,1例為深靜脈血栓[27];白眉蛇毒血凝酶治療8～10 d,肝硬化門靜脈高壓癥合并上消化道出血患者的嚴(yán)重低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率可達(dá)6.5%[28]。這與長(zhǎng)時(shí)間使用蛇毒血凝酶類藥物持續(xù)消耗FIB,導(dǎo)致FIB水平降低有直接相關(guān)性。《血凝酶在急性出血性疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》[29]中指出,連續(xù)使用蛇毒血凝酶類藥物>5 d需監(jiān)測(cè)FIB及PT,因此在手術(shù)中出現(xiàn)滲血、流血不止時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎、及時(shí)處理,不可盲目長(zhǎng)時(shí)間大量使用蛇毒血凝酶類藥物,應(yīng)做好應(yīng)急預(yù)案,必要時(shí)開(kāi)展相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主動(dòng)監(jiān)測(cè),以避免嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究與以往發(fā)表的2項(xiàng)Meta分析[30-31]相比,在文獻(xiàn)納入方面,全部為中國(guó)科技論文核心期刊發(fā)表的注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于手術(shù)創(chuàng)面止血的RCT,盡可能地保證文獻(xiàn)質(zhì)量的可信度;納入研究的單位和用法與用量一致,以期進(jìn)一步降低偏倚風(fēng)險(xiǎn);增加了2015年以后的研究7篇;完善了凝血功能指標(biāo)PT及FIB的研究。

綜上所述,注射用尖吻蝮蛇血凝酶能明顯降低手術(shù)患者術(shù)中出血量及縮短止血時(shí)間,在降低FIB水平及縮短PT方面未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。希望今后開(kāi)展更多的多中心、大樣本量、隨機(jī)雙盲研究,以進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論,為臨床用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。