5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力聯(lián)合小劑量異維A酸治療玫瑰痤瘡的療效及安全性研究Δ

李麗華,陳趙慧,楊 敏,韓 靜,楊今言

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科,烏魯木齊 830063; 2.烏魯木齊市第一人民醫(yī)院皮膚科,烏魯木齊 830011)

玫瑰痤瘡(acne rosacea,AR)是常見的面部慢性炎癥性皮膚病,好發(fā)于30～50歲女性,以持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和丘疹膿皰為主要臨床表現(xiàn),常伴瘙癢、干燥和刺痛等癥狀,對患者的外貌和生活品質(zhì)造成嚴(yán)重的負(fù)面影響[1-2]。目前,AR發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,特效治療方案尚無統(tǒng)一共識(shí)。異維A酸是目前可針對痤瘡4個(gè)關(guān)鍵病理過程唯一的口服藥物,可有效改善皮損,預(yù)防瘢痕形成,但存在劑量依賴性不良反應(yīng),如皮膚黏膜干燥、肝腎損害和血脂異常等[3]。美國痤瘡治療指南指出,小劑量異維A酸治療AR同樣有效,并可減少不良反應(yīng)[4]。近年來,光動(dòng)力(PDT)被證明在低光劑量下可誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng),被普遍用于治療銀屑病、AR等炎癥性皮膚病,已被納入國內(nèi)外AR治療指南[5-6]。第2代光敏劑5-氨基酮戊酸(ALA)是現(xiàn)階段國內(nèi)外首選外用光敏劑[7]。本研究觀察了ALA-PDT聯(lián)合小劑量異維A酸治療AR的療效及安全性,旨在探討更優(yōu)化的AR治療方案,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2022年1月至2023年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)AR患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];年齡為18～45歲;1個(gè)月內(nèi)未使用維A酸類、糖皮質(zhì)激素和光敏劑等;知情本研究,簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):對卟啉類物質(zhì)過敏者;有光敏史者;近3個(gè)月接受過光電治療者;精神疾病者;妊娠期或哺乳期女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對照組,各43例。兩組患者一般資料相似,具有可比性,見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):20211027-95)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

(1)對照組患者采用小劑量異維A酸軟膠囊(規(guī)格:10 mg)治療,1次10 mg,1日2次,與食物同服,持續(xù)2個(gè)月。(2)聯(lián)合組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用ALA-PDT治療:采用Omnilux Revive型紅光治療儀(美國GlobalMed Technologies公司),鹽酸氨酮戊酸外用散(規(guī)格:118 mg)用溫敏凝膠配制成5%濃度,外敷于面部皮損區(qū),清潔面部,紅光照射15 min(發(fā)光板距皮膚約10 cm),波長為(635±15)nm,功率、光照劑量分別為100 mW/cm2、80～90 J/cm2,治療結(jié)束立即冷噴,1周1次,共治療3次。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后皮膚紅斑指數(shù)(EI)、痤瘡特異性生活質(zhì)量量表(Acne-QOL)評分:采用MPA580型多功能皮膚測試儀(德國CK公司)檢測鼻尖、左頰、右頰、額部和下頜EI,每個(gè)部位測3次,取均值。Acne-QOL總分114分,分值越高,生活質(zhì)量越好。(2)皮膚生理功能:包括經(jīng)皮水分流失量(TEWL)、角質(zhì)層含水量和pH,分別采用CM825、pH900和TM300型皮膚檢測儀(德國CK公司)測定。(3)角質(zhì)層完整性:取皮損皮膚,以D-squame膠帶連續(xù)粘脫20次,絲氨酸蛋白酶活性采用三氯醋酸蛋白濃縮沉淀試劑盒(美國Genmed Scientifics公司)測定,粘脫蛋白質(zhì)含量采用BCA蛋白分析試劑盒(美國Pierce Biotechnology公司)測定。(4)不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國臨床皮膚病學(xué)》[9]中皮損評分對臨床療效進(jìn)行評價(jià),療效指數(shù)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。療效指數(shù)≥90%、60%～89%、30%～59%和<30%分別為痊愈、顯效、有效和無效。將痊愈、顯效和有效計(jì)入總有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組患者的總有效率較對照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.108,P=0.024),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 EI、Acne-QOL評分

組內(nèi)比較:兩組患者治療后的EI低于治療前,Acne-QOL評分高于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較:治療前,兩組患者的EI、Acne-QOL評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,聯(lián)合組患者的EI低于對照組,Acne-QOL評分高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后EI、Acne-QOL評分比較

2.3 皮膚生理功能

組內(nèi)比較:兩組患者治療后的TEWL、pH低于治療前,角質(zhì)層含水量高于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較:治療前,兩組患者的TEWL、角質(zhì)層含水量和pH比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,聯(lián)合組患者的TEWL、pH低于對照組,角質(zhì)層含水量高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后皮膚生理功能指標(biāo)

2.4 角質(zhì)層完整性

組內(nèi)比較:兩組患者治療后的絲氨酸蛋白酶活性、粘脫蛋白質(zhì)含量低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較:治療前,兩組患者的絲氨酸蛋白酶活性、粘脫蛋白質(zhì)含量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,聯(lián)合組患者的絲氨酸蛋白酶活性、粘脫蛋白質(zhì)含量低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后角質(zhì)層完整性指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000,P=1.000),見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

目前,AR發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與皮膚屏障功能損傷、微生物感染和免疫障礙等有關(guān)[10-11]。目前,AR治療包括局部外用藥物、系統(tǒng)用藥和物理治療等,臨床仍存在較多頑固難治或易復(fù)發(fā)的患者[12-13]。因此,探討更優(yōu)化的AR治療方案具有重要臨床意義。

異維A酸為維生素A天然衍生物,可針對AR發(fā)病的4個(gè)環(huán)節(jié)(炎癥反應(yīng)、皮脂腺功能亢進(jìn)、微生物感染和毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常),控制炎癥發(fā)展,抑制皮脂腺活性,減輕上皮細(xì)胞角化,改善AR患者皮膚狀態(tài)[14-15]。異維A酸的不良反應(yīng)與高維生素A血癥表現(xiàn)相似,主要為皮膚黏膜干燥、皮膚脫屑等,也可對肝功能、血脂產(chǎn)生影響,與劑量大小有關(guān)[16]。近年來,小劑量異維A酸治療AR被證實(shí)有效,還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度[17]。AR發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)眾多,過程復(fù)雜,單一治療手段難以全面有效覆蓋全過程。PDT利用可見光激發(fā)光敏劑,產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基,破壞靶目標(biāo)分子,進(jìn)而發(fā)揮免疫與炎癥調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)細(xì)胞壞死等作用[18]。近年來,PDT治療AR患者的成功案例被陸續(xù)報(bào)道[19]。ALA是卟啉化合物共同前體,本身無光敏性,當(dāng)細(xì)胞攝取外源性ALA后可轉(zhuǎn)化為卟啉類物質(zhì)(具光敏性),遇特定波長光,產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)[20]。ALA-PDT治療AR機(jī)制可能為:(1)免疫障礙在AR發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用,患者Toll樣受體2、抗菌肽、Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞等表達(dá)增加;ALA-PDT可抑制上述過程,發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[21]。(2)微生物刺激(毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌和芽孢桿菌等)與AR病理過程有關(guān);PDT對能合成卟啉的微生物具有直接殺傷作用,發(fā)揮抗炎效果。(3)ALA分子量小,易穿透角質(zhì)層,轉(zhuǎn)化為具有光敏性的原卟啉IX后經(jīng)藍(lán)光或紅光照射產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基,引起皮脂腺損傷,影響皮脂腺分泌、調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺單位免疫環(huán)境[22]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者的總有效率為95.35%,較對照組的79.07%高;治療后,聯(lián)合組患者的EI低于對照組,Acne-QOL評分高于對照組,提示ALA-PDT聯(lián)合小劑量異維A酸治療AR療效顯著,可改善EI,提高患者生活質(zhì)量。異維A酸、ALA-PDT均具有抗炎、抑制皮脂腺功能等作用,可改善AR患者的癥狀與體征,二者聯(lián)合應(yīng)用,協(xié)同增效。本研究結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示ALA-PDT聯(lián)合小劑量異維A酸未增加皮膚黏膜不良刺激,安全性高。

研究結(jié)果表明,AR患者存在明顯的皮膚屏障功能損傷[23-24]。本研究進(jìn)一步觀察ALA-PDT聯(lián)合小劑量異維A酸對AR患者皮膚生理功能的影響,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療可降低患者的TEWL、pH、絲氨酸蛋白酶活性和粘脫蛋白質(zhì)含量,提高角質(zhì)層含水量,修復(fù)皮膚屏障,改善皮膚生理功能,考慮與ALA-PDT、異維A酸調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺單位免疫環(huán)境、改善皮脂腺分泌功能有關(guān)。本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少,且未明確ALA-PDT最佳參數(shù)設(shè)置,有待后續(xù)大樣本研究進(jìn)一步完善。

綜上所述,ALA-PDT聯(lián)合小劑量異維A酸治療AR患者,可修復(fù)皮膚屏障功能,改善EI,提高患者生活質(zhì)量,療效顯著,安全性高。