兒童難治性肺炎支原體肺炎的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)價(jià)值分析

楊海軍

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)通常被認(rèn)為是一種病情較輕且部分患兒可呈自限性的疾病［1］, 但近年來RMPP 比例增多, 各個(gè)年齡段均可出現(xiàn)［2,3］。其臨床特點(diǎn)可表現(xiàn)為病程長(zhǎng)、肺部病變進(jìn)展快、治療效果差、多種肺外并發(fā)癥等, 若早期不及時(shí)治療甚至可能危及生命。因此, 預(yù)測(cè)RMPP 的危險(xiǎn)因素, 做到早識(shí)別、早干預(yù), 尤為必要。本文回顧性分析162 例MPP 兒童的臨床資料及常見炎性指標(biāo)、影像資料, 總結(jié)RMPP 臨床特征, 探討其獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其預(yù)測(cè)價(jià)值, 提高臨床醫(yī)生對(duì)RMPP 的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1～12 月在本院兒科住院的162 例MPP 患兒作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童支原體肺炎診治專家共識(shí)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天或繼發(fā)免疫缺陷者；②合并有其他病原體感染者；③反復(fù)呼吸道感染或有肺部基礎(chǔ)疾病者；④慢性心血管疾病、肝腎疾病、結(jié)締組織病等；⑤入院前曾使用糖皮質(zhì)激素者；⑥臨床資料不全者。其中將44 例RMPP 患兒作為RMPP組, RMPP 組患兒均經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d 以上, 臨床癥狀加重, 持續(xù)發(fā)熱, 肺部影像加重者, 診斷為RMPP［4,5］；其余118 例普通支原體肺炎(general mycoplasma pneumoniae pneumonia, GMPP)患兒作為GMPP 組。

1.2 方法 回顧性分析患兒臨床資料, 包括年齡、性別、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、肺外表現(xiàn)、胸部影像學(xué)資料及血清學(xué)指標(biāo)。所有患兒入院時(shí)均完善血常規(guī)、肺炎支原體(MP)抗體、CRP、PCT、LDH 等檢測(cè)及胸部影像學(xué)檢查。MP 抗體檢測(cè)：采用明膠顆粒凝集法, 檢測(cè)MP 的免疫球蛋白(Ig)M、IgG 抗體, 單次MP-IgG 抗體滴度≥1∶160 或恢復(fù)期與急性期抗體滴度呈4 倍及以上升高或降低者為陽(yáng)性。影像學(xué)表現(xiàn)多樣, 包括雙側(cè)肺紋理增多、增粗、模糊；斑點(diǎn)/斑片狀滲出；肺內(nèi)高密度實(shí)變影、胸腔積液?；純鹤≡浩陂g,還評(píng)估了肺外表現(xiàn)情況(涉及消化、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚改變等)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患兒臨床資料, 并分析RMPP 的危險(xiǎn)因素及ROC 曲線。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用二元Logistic 回歸檢驗(yàn)RMPP 的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用ROC 進(jìn)行RMPP 的預(yù)測(cè)價(jià)值分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 RMPP 組患兒年齡(5.73±2.96)歲大于GMPP 組的(4.56±2.07)歲, 發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(7.16±1.77)d 長(zhǎng)于GMPP 組的(3.55±2.23)d,肺外表現(xiàn)占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像學(xué)表現(xiàn)肺內(nèi)高密度實(shí)變影以及胸腔積液占比54.55%均高于GMPP 組的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。兩組患兒性別、咳嗽持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較［ ±s, n(%)］

表1 兩組患兒臨床資料比較［ ±s, n(%)］

注：與GMPP 組比較, aP<0.05

指標(biāo) 分類 GMPP 組(n=118) RMPP 組(n=44) t/χ2 P年齡(歲) 4.56±2.07 5.73±2.96a -2.827 0.005性別 男 56(47.46) 21(47.73) 0.001 0.976女62(52.54) 23(52.27)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(d) 3.55±2.23 7.16±1.77a -9.657 0.000咳嗽持續(xù)時(shí)間(d) 5.13±3.12 5.39±2.59 -0.493 0.623肺外表現(xiàn) 20(16.95) 19(43.18)a 12.066 0.001白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 6.93±3.26 6.95±2.87 -0.036 0.971 CRP(mg/L) 8.25±3.18 37.37±10.21a -27.704 0.000 PCT(ng/ml) 0.11±0.10 0.23±0.16a -5.702 0.000 LDH(U/L) 283.34±67.58 444.84±138.67a -9.912 0.000肺部影像學(xué)表現(xiàn) 肺內(nèi)高密度實(shí)變影以及胸腔積液 12(10.17) 24(54.55)a 36.515 0.000其他表現(xiàn) 106(89.83) 20(45.45)

2.2 RMPP 的危險(xiǎn)因素分析 將是否發(fā)展為RMPP 作為二分類因變量(發(fā)生=1, 未發(fā)生=0), 經(jīng)過Logistic 回歸分析, 年齡大、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、LDH 水平高均為RMPP 的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 RMPP 的危險(xiǎn)因素分析

2.3 RMPP 的ROC 曲線分析 年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、LDH 對(duì)RMPP 診斷的ROC 曲線分析顯示, 其中LDH 的AUC 最大, 為0.948, 臨界值為312 U/L(敏感性為0.977, 特異性為0.805)；其次是發(fā)熱持續(xù)時(shí)間, AUC為0.900, 臨界值為5.50 d(敏感性為0.932, 特異性為0.780)；年齡AUC 為0.617, 臨界值為4.50 歲(敏感性為0.682, 特異性為0.576)。見表3, 圖1。

圖1 年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、LDH 對(duì)RMPP 診斷的ROC 曲線

表3 RMPP 的ROC 曲線分析

3 討論

MP 是兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體［6］, 全年均可發(fā)生, 北方以秋冬季高發(fā)［7］, 本研究中秋冬季占比達(dá)67.90%(110/162), 發(fā)病年齡以學(xué)齡前及學(xué)齡期為主［8］。MP 是一種缺乏細(xì)胞壁的原核微生物, 它對(duì)作用于細(xì)胞壁的β-內(nèi)酰胺類藥物及所有抗菌藥物具有抗性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與MP 的特定核糖體靶標(biāo)結(jié)合, 阻斷轉(zhuǎn)肽酶的作用, 干擾mRNA 的移位, 從而選擇性地抑制MP 蛋白的合成, 是治療MPP 的首選抗菌藥物。肺炎支原體能夠通過空氣傳播, 是一種高致病性呼吸道感染源。雖然MP 感染通常為輕癥, 隨著近年來大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的廣泛應(yīng)用, MP 耐藥率逐年上升,難治性病例比例呈上升趨勢(shì), 加之病情早期缺乏特異性和敏感度高的監(jiān)測(cè)指標(biāo)、病情進(jìn)展迅速等, 影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣, 實(shí)驗(yàn)室檢查敏感性差等問題［9］, 給臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn), 因此, 有必要通過比較RMPP和GMPP 患兒臨床特點(diǎn)、疾病早期血清學(xué)炎性指標(biāo)、影像資料等, 來探究RMPP 發(fā)生的影響因素及預(yù)測(cè)價(jià)值。

RMPP 發(fā)病機(jī)制目前不十分明確, 其中免疫功能紊亂在難治性的發(fā)病過程中占主導(dǎo)作用［10］。當(dāng)機(jī)體受病毒或細(xì)菌感染后, 炎癥的形成、發(fā)展與機(jī)體內(nèi)促炎癥因子與抗炎因子之間平衡性密切相關(guān), 若其平衡性失調(diào), 促進(jìn)細(xì)胞因子釋放、免疫反應(yīng)擴(kuò)增, 則易加劇炎癥反應(yīng), 促使病情發(fā)展［11］。年長(zhǎng)患兒由于免疫系統(tǒng)相對(duì)成熟、免疫應(yīng)答過強(qiáng), 因此更容易進(jìn)展為RMPP。同時(shí)免疫紊亂引發(fā)機(jī)體過度炎癥反應(yīng), 產(chǎn)生大量致熱源, 引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)熱程長(zhǎng)、合并肺外表現(xiàn)增多的癥狀。本研究中RMPP 組患兒年齡(5.73±2.96)歲大于GMPP 組的(4.56±2.07)歲, 發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(7.16±1.77)d長(zhǎng)于GMPP 組的(3.55±2.23)d, 肺外表現(xiàn)占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像學(xué)表現(xiàn)肺內(nèi)高密度實(shí)變影以及胸腔積液占比54.55%均高于GMPP 組的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。發(fā) 生 肺 外 表 現(xiàn) 者19 例(43.18%), 其中包括胃腸道反應(yīng)8 例、肝臟受累4 例、皮疹3 例、心肌受累3 例、抽搐1 例。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間是發(fā)展為RMPP 的危險(xiǎn)因素,與文獻(xiàn)報(bào)道［11,12］相一致。RMPP 患兒多表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱, 主要是與感染引發(fā)機(jī)體過度炎癥反應(yīng), 強(qiáng)烈免疫應(yīng)答產(chǎn)生大量致熱源有關(guān)。發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng), 說明患兒機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)活動(dòng)劇烈的狀態(tài), 機(jī)體重要器官受損, 并且長(zhǎng)時(shí)間的免疫功能紊亂可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原菌的清除功能降低, 從而使患兒病情加重, 引起RMPP 的發(fā)生［13］。ROC 曲線評(píng)價(jià)當(dāng)年齡>4.5 歲、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間>5.5 d 時(shí), 診斷RMPP 的可能性較大。有報(bào)道顯示年齡≥3 歲、高熱持續(xù)時(shí)間≥10 d 是RMPP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6,14］。提示RMPP 的發(fā)病年齡有所提前, 因此臨床上對(duì)于不同年齡段持續(xù)發(fā)熱的患兒均應(yīng)當(dāng)引起高度重視, 并且要密切關(guān)注肺外的表現(xiàn)。

研究表明, 過度炎癥反應(yīng)對(duì)判斷MPP 感染有提示作用［11,15-17］。CRP、PCT 是臨床監(jiān)測(cè)感染嚴(yán)重程度的常規(guī)生物標(biāo)志物, 在炎癥條件下可迅速增加［8］。CRP是一種經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白, 能激活補(bǔ)體并提升吞噬細(xì)胞的吞噬功能, 在炎癥反應(yīng)時(shí)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用, 在機(jī)體發(fā)生感染早期出現(xiàn)。CRP 在組織受到損傷、炎癥、感染或組織破壞時(shí), 肝細(xì)胞會(huì)緊急合成CRP, 血清CRP水平對(duì)判斷病情有提示作用。PCT 為降鈣素的前肽物質(zhì), 感染時(shí)可在體內(nèi)快速生成, 且不易被降解［11］。Wen 等［18］研究顯示發(fā)現(xiàn)RMPP 患兒的CRP、PCT 水平均顯著升高, CRP>43 mg/L 時(shí)在預(yù)測(cè)RMPP 上效能較高, 而PCT 并不是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符, 提示RMPP 患兒存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。但在多因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)CRP、PCT 與病情程度并無相關(guān)性。有學(xué)者提出［19］可以用CRP/PCT 比值來預(yù)測(cè)支原體感染, 可以獲得較高的敏感性和特異性, 為臨床研究提供了一個(gè)新的方向。過度炎性反應(yīng)引發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈免疫應(yīng)答, 在影像學(xué)上常表現(xiàn)為肺內(nèi)高密度實(shí)變影以及胸腔積液, 損傷范圍更廣、程度更深［20］。其病理過程可能為肺部感染和全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺泡及胸膜周圍毛細(xì)血管通透性增加, 小分子蛋白通過肺泡毛細(xì)血管壁滲入并感染肺組織, 滲出的蛋白水腫液通過肺泡迅速擴(kuò)散, 形成肺實(shí)變, 大量的肺實(shí)變累及胸膜并發(fā)大量的炎性胸腔滲出液［21］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)影像學(xué)嚴(yán)重程度并不是發(fā)展為RMPP 的危險(xiǎn)因素, 這與既往同類研究不一致［12,22,23］, 考慮可能與病例數(shù)、影像資料采集時(shí)間等有關(guān)。但本研究給臨床醫(yī)生的提示是當(dāng)患兒胸部影像學(xué)出現(xiàn)致密的肺實(shí)變、胸腔積液,要密切關(guān)注其病情變化與疾病轉(zhuǎn)歸。

LDH 作為一種非特異性炎癥指標(biāo), 可用以監(jiān)測(cè)炎癥過程中的組織損傷, 可預(yù)測(cè)入院患兒RMPP 的發(fā)生,其界值分別為350 U/L、417 U/L［24,25］。Xu 等［26］研究發(fā)現(xiàn)≤2 歲兒童LDH 閾值為400 U/L 時(shí), 診斷敏感性為52.63%, 特異性為54.84%, 而2 歲以上兒童其閾值為335 U/L, 診斷敏感性為69.92%, 特異性為51.55%。Inamura 等［27］認(rèn)為血清LDH 水平可以作為判定哪些患兒適合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的參數(shù), 當(dāng)血清LDH 水平達(dá)到410 U/L 時(shí), 是考慮開始應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的合適標(biāo)準(zhǔn)。本研究中RMPP 組血清LDH 水平明顯高于GMPP組, 說明RMPP 患兒的臟器損害較普通患兒嚴(yán)重, 同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDH 達(dá)到312 U/L 時(shí), 需要高度警惕發(fā)展為RMPP 的可能性, 此時(shí)敏感性為0.977, 特異性為0.805。

綜上所述, RMPP 臨床特征多表現(xiàn)為發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、肺部病變重、合并其他臟器損傷、炎性指標(biāo)高等。發(fā)病年齡大、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、LDH 水平高可作為預(yù)測(cè)發(fā)展為RMPP 的指標(biāo)。為了提高預(yù)測(cè)價(jià)值, 臨床上可以考慮多種因素相結(jié)合。但如要將上述結(jié)論更好地應(yīng)用于臨床, 尚需大樣本、多中心來驗(yàn)證。