老年女性阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐t蛋白增多發(fā)生率及其影響因素分析

蔡偉夢(mèng), 趙力博, 芮 冬, 李開亮, 高瑩卉, 陳開兵,高 燕, 林俊嶺, 丁啟迪, 劉 霖

隨著人口老齡化的加劇,老年人的健康問題日益突出。而阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是老年人中較為常見的睡眠呼吸紊亂疾病之一,其發(fā)病率隨著年齡的增加而逐漸升高。有數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)OSA患者數(shù)量已超過1億[1],特別是在老年人群中,OSA的發(fā)病率較高[2]。OSA是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病,其特征是在睡眠過程中發(fā)生反復(fù)的上呼吸道塌陷和阻塞,導(dǎo)致呼吸暫停和低通氣。其主要表現(xiàn)為打鼾、多睡、失眠、日間嗜睡等,由睡眠中反復(fù)發(fā)作的上呼吸道塌陷和阻塞引起,其典型的病理特征是夜間間歇性低氧血癥、高碳酸血癥。血紅蛋白(hemoglobin,Hb)是攜氧的關(guān)鍵因子,其水平直接關(guān)系到血液的氧合能力,當(dāng)機(jī)體存在供氧不足時(shí),Hb可反應(yīng)性升高[3]。近年有多項(xiàng)研究結(jié)果提示OSA患者的Hb升高率顯著高于正常人群[4-5]。然而,在老年人群,尤其是老年女性中,關(guān)于Hb增多與OSA之間的關(guān)系尚不明確。老年女性O(shè)SA患者更容易有心血管、腎臟和代謝異常等并發(fā)癥,探討該人群中Hb增多的發(fā)生率以及相關(guān)的影響因素,更深入地了解這一人群的血氧狀況以及潛在的影響因素,有助于改善其疾病情況。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2015年1月至2017年10月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京朝陽(yáng)醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第九六○醫(yī)院和甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院6家醫(yī)院收治的363例老年女性O(shè)SA患者的病歷資料。平均年齡為(67.02±6.14)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(26.42±4.69)kg/m2,平均呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)為(27.72±19.96)次/h。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲的老年女性;(2)經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)診斷為OSA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有血液系統(tǒng)疾病者,如貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征等;(2)曾接受過氣道正壓通氣治療者。本研究獲中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：S2020-397-02)。

1.2資料收集 收集研究對(duì)象的以下資料進(jìn)行相關(guān)分析：(1)一般人口學(xué)資料,包括性別、年齡、身高、體重、BMI等。(2)睡眠呼吸參數(shù),包括AHI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間(maximum duration of apnea,maxAT)、平均血氧飽和度(mean oxygen saturation,MSpO2)、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSpO2)、血氧飽和度<90%的時(shí)間(time with oxygen saturation less than 90%,TS90)等。(3)血液學(xué)指標(biāo),包括甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,Glu)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume,MCV)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell count,RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞。

1.3多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(Compumedics公司,澳大利亞)對(duì)患者進(jìn)行整夜的睡眠呼吸監(jiān)測(cè),包括腦電、眼電、口鼻氣流、胸式及腹式呼吸、動(dòng)脈血氧飽和度。

1.4OSA及Hb增多診斷標(biāo)準(zhǔn) OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀,AHI≥5次/h[6]。Hb增多的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《診斷學(xué)》第9版[7]將成年女性Hb 110～150 g/L判定為Hb正常;成年女性Hb>150 g/L判定為Hb增多。

1.5分組方法 根據(jù)Hb增多的診斷標(biāo)準(zhǔn)將363例老年女性O(shè)SA患者分為OSA合并Hb增多組34例和單純OSA組329例。根據(jù)氧減指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)將患者分為輕度OSA組(ODI<15次/h)151例,中度OSA組(15次/h≤ODI<30次/h)99例,重度OSA組(ODI≥30次/h)113例[8]。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、BMI、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、吸煙史、飲酒史、AHI、呼吸暫停平均時(shí)間、maxAT、心率(heart rate,HR)、TG、Glu、LDL-C、HDL-C、MCV、PLT、中性粒細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OSA合并Hb增多組的舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、ODI、TS90、RBC、WBC、嗜酸性粒細(xì)胞水平高于單純OSA組,LSpO2、MSpO2水平低于單純OSA組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2不同嚴(yán)重程度老年女性O(shè)SA患者Hb增多發(fā)生率比較 老年女性O(shè)SA患者Hb增多34例(9.37%,34/363),其中輕度OSA患者9例(5.96%,9/151),中度OSA患者7例(7.07%,7/99),重度OSA患者18例(15.93%,18/113),三組Hb增多發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.411,P<0.05),其中重度OSA患者Hb增多發(fā)生率高于輕度、中度OSA患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3影響老年女性O(shè)SA患者Hb水平的多重線性回歸分析結(jié)果 多重線性回歸分析結(jié)果顯示,年齡、WBC、TS90、DBP為Hb水平的影響因素(P<0.05),見表2。

表2 影響老年女性O(shè)SA患者Hb水平的多重線性回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1既往研究發(fā)現(xiàn),OSA患者中Hb增多發(fā)生率在8%至40.6%之間,其患病率與性別、地區(qū)和年齡有關(guān)[4-5,9]。一般而言,男性的患病率較女性高,高原地區(qū)的患病率較平原地區(qū)高。Hb能夠與氧氣結(jié)合并將其輸送到身體各個(gè)組織,間歇性缺氧(intermittent hypoxia,IH)會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞及Hb,以增加氧氣的輸送量[10]。這是機(jī)體對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng),可能涉及缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α激活、腎臟繼發(fā)性紅細(xì)胞生成素釋放等信號(hào)通路[3]。隨著長(zhǎng)時(shí)間IH的發(fā)生,機(jī)體紅細(xì)胞、Hb水平以及紅細(xì)胞比容會(huì)增加,從而提高OSA患者氧氣的運(yùn)輸和供應(yīng)能力。

3.2本研究發(fā)現(xiàn),老年女性輕度、中度OSA患者Hb增多發(fā)生率分別為5.96%、7.07%,而重度OSA患者的Hb增多發(fā)生率較輕度、中度患者顯著升高,達(dá)到了15.93%。對(duì)比各項(xiàng)睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),OSA合并Hb增多組的ODI、TS90顯著高于單純OSA組,且MSpO2、LSpO2水平顯著低于單純OSA組,說明該人群缺氧程度更重。這可能是因?yàn)镮H是一種暫時(shí)性的缺氧狀態(tài),輕中度OSA患者氧氣供應(yīng)恢復(fù)后,Hb含量并不會(huì)顯著升高。然而,重度OSA患者的IH缺氧頻率和程度較高,可能會(huì)導(dǎo)致相對(duì)缺氧狀態(tài),進(jìn)而持續(xù)刺激機(jī)體對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng),導(dǎo)致Hb含量升高,Hb增多發(fā)生率顯著增加。

3.3OSA患者每晚多次的低氧事件會(huì)不斷刺激機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),引起一系列生理和代謝的改變。長(zhǎng)期慢性IH引起的氧氣供應(yīng)不足會(huì)促使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)老年女性O(shè)SA合并Hb增多組WBC水平較單純OSA組更高。一項(xiàng)針對(duì)IH動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn),炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)顯著升高[12]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在IH下,機(jī)體以HIF-1α依賴性方式增加核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(the NACHT,LRR,and PYD domains-containing protein 3,NLRP3)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),NLRP3過度活躍可以觸發(fā)IL-1β、IL-18以及組織因子的釋放[11]。這些炎癥介質(zhì)可以刺激骨髓產(chǎn)生更多的WBC,并促使其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),導(dǎo)致WBC水平升高。長(zhǎng)期慢性IH可能對(duì)免疫功能產(chǎn)生不良影響。缺氧狀態(tài)下,機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能受到干擾,導(dǎo)致免疫功能的紊亂[13]。一方面,缺氧可以抑制免疫細(xì)胞的正常功能,如抗原呈遞和細(xì)胞毒性作用等。另一方面,缺氧也可以刺激免疫細(xì)胞活化,增加炎癥反應(yīng)和免疫介質(zhì)釋放。這些異常的免疫功能可能導(dǎo)致WBC水平上升。

3.4有臨床研究顯示,IH可促進(jìn)患者高凝狀態(tài)的形成,可能導(dǎo)致血栓形成及部分合并冠心病患者支架置入后內(nèi)血栓的形成[14]。并且慢性IH會(huì)引起肺動(dòng)脈壓以及右心室重量顯著增加[15]。在OSA患者中也能觀察到相似的現(xiàn)象,IH導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激和肺血管收縮會(huì)促進(jìn)患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[16],可能的機(jī)制是IH通過PKCβ/線粒體氧化劑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)肺血管收縮因子反應(yīng)性[17]。在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶4B(phosphodiesterase-4 subtype B,PDE4B)在IH小鼠中表達(dá)上調(diào),而抑制PDE4B可以減弱IH誘導(dǎo)的肺血管重塑和右心室肥厚[18]。本研究發(fā)現(xiàn),DBP升高是老年女性O(shè)SA患者Hb增多的危險(xiǎn)因素。而既往研究表明,OSA患者在睡眠時(shí)的長(zhǎng)期慢性IH不僅會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓及右心室肥厚,也常導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[19],尤其是DBP的升高。有研究報(bào)道了168例OSA患者的睡前、晨起血壓變化,發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比,睡前、晨起SBP變化不明顯,血壓變化主要以DBP升高為主[20]。在高血壓患者中,由于心肌缺氧,機(jī)體的Hb水平會(huì)增加,從而提高氧氣的輸送和供應(yīng)能力。高Hb濃度也可能與血液黏稠度增加、血管內(nèi)皮功能異常等有關(guān),進(jìn)而影響血壓升高[21]。高血壓與高Hb水平可能協(xié)同促進(jìn)老年OSA患者血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激,導(dǎo)致嚴(yán)重的靶器官損傷和不良心血管事件的發(fā)生[22-23]。

3.5本研究存在一定局限性。首先,本研究樣本量較少。其次,本研究為回顧性研究,無法證實(shí)OSA與Hb升高之間的因果關(guān)系。另外,隨著年齡增長(zhǎng),身體的新陳代謝、骨髓功能以及紅細(xì)胞生成能力都會(huì)下降,可能導(dǎo)致Hb水平輕微降低[24]。本研究采用了正常成年人的標(biāo)準(zhǔn)來定義Hb是否增多,但結(jié)合Hb隨年齡變化曲線,老年女性O(shè)SA患者中Hb增多的發(fā)生率可能比本研究觀察到的更高。最后,本研究未就該人群患者的預(yù)后進(jìn)行進(jìn)一步討論,多項(xiàng)研究證實(shí)了Hb增多與OSA存在多種共同的危險(xiǎn)因素,并與多種常見不良預(yù)后相關(guān)。

綜上所述,老年女性O(shè)SA患者Hb增多發(fā)生率升高,且重度OSA患者的Hb增多發(fā)生率顯著升高。更高的WBC水平、DBP、TS90以及更低的年齡是該人群促進(jìn)Hb增多的危險(xiǎn)因素。