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    秦皮甲素和秦皮乙素的藥理研究進(jìn)展

    2024-03-05 06:53:52儲正達(dá)蔡彬南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院江蘇無錫214071
    中藥新藥與臨床藥理 2024年2期
    關(guān)鍵詞:秦皮乙素抗炎

    儲正達(dá),蔡彬(南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院,江蘇無錫 214071)

    秦皮始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其味苦、澀,性寒,歸肝、膽、大腸經(jīng),具有清熱燥濕、收澀止痢、止帶、明目的功效。2020 年版《中國藥典》收載秦皮為木犀科植物苦櫪白蠟樹FraxinusrhynchophyllaHance、白蠟樹FraxinuschinensisRoxb.、尖葉白蠟樹FraxinusszaboanaLingelsh. 或宿柱白蠟樹Fraxinus stylosaLingelsh.的干燥枝皮或干皮,主產(chǎn)于陜西、遼寧、吉林、河北等省[1]。秦皮是一種臨床常用的中藥,常與白頭翁、黃連、黃柏等藥同用,主治熱毒血痢,里急后重;秦皮亦可治療赤白帶下,《本草匯言》記載:“治婦人赤白帶下,及血崩不止:秦皮三兩,丹皮二兩,當(dāng)歸身一兩,俱酒洗,炒研為末,煉蜜為丸梧桐子大,每早服五錢,白湯下”;秦皮還能用于肝經(jīng)郁火所致目赤腫痛、目生翳膜之癥,可單用亦可配伍梔子、淡竹葉共用,如《外臺秘要》云:“赤眼生翳:秦皮一兩,水一升半,煮七合,澄清,日日溫洗”。藥理研究[2-3]表明,秦皮具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用,而秦皮中的香豆素類成分則被認(rèn)為是其主要的活性物質(zhì),包括秦皮甲素、秦皮乙素、秦皮素、秦皮苷等,其中秦皮甲素和秦皮乙素是被研究報道最多的兩個成分。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),對中藥秦皮中的主要活性成分秦皮甲素和秦皮乙素的藥理學(xué)研究做一綜述,以期為其研究提供參考,同時為秦皮的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

    1 秦皮甲素

    秦皮甲素又名七葉苷、七葉樹苷、馬粟樹皮苷、七葉靈,作為中藥秦皮中含量最高的香豆素類化合物,其在人體內(nèi)主要由小腸上部吸收,可被水解生成秦皮乙素和葡萄糖。同時,秦皮甲素與秦皮乙素的總含量通常被用作秦皮藥材質(zhì)量的評價指標(biāo)[1]。

    1.1 抗炎作用 秦皮甲素對潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)[4]、關(guān)節(jié)炎[5]、急性肺損傷(acute lung injury,ALI)[6]、急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[7]等疾病引起的炎癥反應(yīng)均具有抑制作用。翁閃凡等[8]研究發(fā)現(xiàn)秦皮甲素(100 mg·kg-1)灌胃給藥可以顯著抑制UC 大鼠結(jié)腸黏膜中促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的表達(dá),上調(diào)抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10(interleukin 10,IL-10)的表達(dá),從而減輕大鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng)。Tian等[4]報道秦皮甲素可以促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)在硫酸葡聚糖(Dextran sulphate sodium,DSS)誘導(dǎo)的UC 小鼠直腸組織中的核定位,下調(diào)核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路,從而抑制UC 小鼠腸道組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、IL-1β、TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)。在對角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型大鼠研究中發(fā)現(xiàn),秦皮甲素(100 mg·kg-1)灌胃給藥同樣可以降低大鼠血漿中IL-1β 和TNF-α的表達(dá)水平,從而減輕關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)[5]。Cheng 等[7]研究發(fā)現(xiàn)秦皮甲素(25~100 mg·kg-1)能夠下調(diào)脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的AKI 小鼠腎臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)以及細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá)水平,從而改善LPS引起的腎臟炎性反應(yīng),并且上述調(diào)控作用可能與其下調(diào)嘌呤能配體門控離子通道7(purinergic ligand-gated ion channel 7,P2X7)和高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)/Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/髓分化因子88(Myeloid Differentiation Factor 88,MyD88)炎癥通路有關(guān)。此外,有研究顯示,LPS 誘導(dǎo)的ALI 小鼠給予秦皮甲素(25~100 mg·kg-1)灌胃給藥后, ALI 小鼠肺臟組織中IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和ICAM-1的表達(dá)量顯著降低,研究認(rèn)為秦皮甲素減輕ALI小鼠肺部炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制可能與其下調(diào)HMGB1/TLR4 炎癥通路相關(guān)[6]。Zhang等[9]報道秦皮甲素(20~40 mg·kg-1)可以通過抑制TLR/NF-κB 信號通路下調(diào)ALI 小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá),減少肺泡灌洗液內(nèi)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的數(shù)量,從而達(dá)到緩解ALI炎癥反應(yīng)的作用。上述結(jié)果表明秦皮甲素主要通過調(diào)控NF-κB 信號通路以及抑制IL-1β、IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子的表達(dá),從而起到抗炎作用。

    1.2 抗腫瘤作用 許多研究[10-11]發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制遷移、侵襲和增殖等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。Sumorek-Wiadro 等[10]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以促使大約15%的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(T98G)和間變性星形細(xì)胞瘤細(xì)胞(MOGGCCM)發(fā)生凋亡。沈永華等[11]報道秦皮甲素(0.2~1.8 mmol·L-1)能夠以濃度依賴性的方式降低鼻咽癌細(xì)胞(HNE-3)的存活率,并且可以通過降低丙酮酸激酶和己糖激酶活性的方式抑制細(xì)胞糖酵解,從而抑制HNE-3 的增殖。此外,秦皮甲素還能夠通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和MMP-9蛋白水平,抑制HNE-3 的遷移及侵襲。研究還發(fā)現(xiàn)秦皮甲素的上述作用與其抑制circ-ZNF609 的表達(dá)有關(guān)。莫淼等[12]報道秦皮甲素可以通過轉(zhuǎn)錄因子人類免疫缺陷病毒短轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)物連接因子1(factor that binds to the inducer of short transcripts of human immunodeficiency virus-1,F(xiàn)BI-1)調(diào)控p53/p21 通路介導(dǎo)的細(xì)胞周期,影響DNA 復(fù)制,從而抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的增殖。王晶[13]將秦皮甲素作用于人肺癌細(xì)胞(A549),結(jié)果發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以顯著升高細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specfic protease,caspase-3)和caspase-9的表達(dá),同時通過抑制Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogenehomolog,K-Ras)的表達(dá)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulating kinase 1/2,ERK1/2)的磷酸化水平,從而誘導(dǎo)A549 細(xì)胞凋亡。周盛斌等[14]利用秦皮甲素干預(yù)舌鱗癌干細(xì)胞(ALDH br),結(jié)果發(fā)現(xiàn)秦皮甲素能使ALDH br 細(xì)胞的遷移與侵襲減弱,同時使細(xì)胞凋亡率升高,其作用機(jī)制可能是通過抑制p21蛋白激活激酶1(p21-Activated kinase 1,PAK1)/ LIM激酶1(LIM kinase 1,LIMK1)/絲切蛋白(cofilin)信號通路的激活?,F(xiàn)階段關(guān)于秦皮甲素抗腫瘤作用的研究主要集中在體外細(xì)胞實驗上,需要更多體內(nèi)實驗研究對其作用機(jī)制進(jìn)行更深入的探討。

    1.3 抗氧化作用 人體內(nèi)存在一些高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)包括超氧陰離子自由基(O2·-)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(·OH)等,以及活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)包括一氧化氮(NO)、氧亞硝基陰離子(ONOO-)、亞硝酸根離子(NO2-)等,當(dāng)這些高活性分子生成或者積聚過多,會引起氧化和抗氧化失衡,導(dǎo)致機(jī)體或細(xì)胞氧化損傷[15]。Witaicenis等[16]研究發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以降低2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的活性。MPO 是一種強(qiáng)效氧化酶,能夠在體內(nèi)促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生。DPPH 自由基清除實驗進(jìn)一步證實秦皮甲素具備高效的自由基清除能力。Zhao等[17]發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以降低由多巴胺刺激引起的人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)中氧自由基的水平,并且可以提高SH-SY5Y 細(xì)胞中超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)活性及谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平。SOD和GSH都被認(rèn)為具有抗氧化作用[18]。陳韻之等[19]發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以通過降低UC 小鼠腸道組織中iNOS 的表達(dá),減輕腸黏膜的氧化損傷。iNOS 在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)催化生成強(qiáng)活性的NO,從而促進(jìn)氧化損傷[18]。此外,秦皮甲素在保護(hù)心肌損傷[20]、急性酒精性胃損傷[21]、糖尿病腎臟損傷[22]的相關(guān)研究中均表現(xiàn)出抗氧化能力。秦皮甲素的抗氧化作用機(jī)制可能來源于其自身的直接抗氧化能力以及調(diào)控氧化應(yīng)激相關(guān)酶的活性,最終展現(xiàn)出抗氧化功能。

    1.4 抗菌作用 秦皮甲素具有一定的抗菌能力。Mokdad-Bzeouich 等[23]通過體外實驗發(fā)現(xiàn),秦皮甲素對革蘭氏陽性菌Staphylococcusaureus、Enterococcus faecalis,革蘭氏陰性菌Escherichiacoli、Salmonella enteritidis、Salmonellatyphimurium,以及多種大腸桿菌多重耐藥變異株具有抑菌作用。賈敏一[24]發(fā)現(xiàn)秦皮甲素可以縮短沙門氏菌的遲緩期,降低對數(shù)期細(xì)菌濃度,有效抑制沙門氏菌的生長。此外,秦皮甲素對部分真菌同樣具有抑制作用,其抑菌能力可能來自于秦皮甲素水解釋放的抗真菌苷元[25]。值得注意的是,Rehman 等[26]通過實驗計算得出秦皮甲素的口服生物利用度僅為0.62%,這一低值表明秦皮甲素可能存在非常高的首過效應(yīng)。秦皮甲素的主要藥理學(xué)活性研究成果見圖1。

    圖1 秦皮甲素的藥理活性Figure 1 Pharmacological activities of aesculin

    2 秦皮乙素

    秦皮乙素又名七葉亭、6,7-二羥基香豆素、6,7-二羥苯并氧芑酮,是結(jié)構(gòu)最簡單的香豆素類化合物之一,其分子結(jié)構(gòu)第6,7 碳原子上有兩個羥基,機(jī)體內(nèi)秦皮乙素可由秦皮甲素去糖基化生成[27]。秦皮乙素在體內(nèi)的平均口服生物利用度為19%,明顯高于秦皮甲素[28]。

    2.1 抗腫瘤作用 研究發(fā)現(xiàn)[29]秦皮乙素可使腎透明細(xì)胞癌(786-O 和SN12-PM6)的細(xì)胞周期停滯在G0/G1期和G2/M 期,并且通過下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白Cyclin D1、周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinases 4,CDK4)、CDK6、c-Myc 的表達(dá),抑制786-O 和SN12-PM6 的細(xì)胞增殖。萬新立等[30]利用秦皮乙素干預(yù)體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞(H460),結(jié)果發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠使H460 細(xì)胞周期阻滯于S 期,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Turkekul 等[31]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以顯著降低人前列腺癌細(xì)胞(PC3、DU145 和LNCaP)的存活率,并且上調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白p21 和p27 表達(dá),同時下調(diào)CDK2、CDK4 和cyclin D1 的表達(dá),促使癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在G1期,并且研究還發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以抑制PC3細(xì)胞的遷移能力。

    秦皮乙素還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。王姣等[32]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以降低卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)線粒體膜電位,上調(diào)caspase-3 和caspase-9活性,并且降低B 淋巴細(xì)胞瘤2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)/Bcl-2 關(guān)聯(lián)X 蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)比值,從而促進(jìn)SKOV3 細(xì)胞凋亡。Bcl-2 和Bax是一對調(diào)控細(xì)胞凋亡的同源基因,Bcl-2 表達(dá)升高可以抑制細(xì)胞凋亡,而Bax 則可以拮抗Bcl-2 的上述作用,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。Li 等[34]發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以借助胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)/磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路調(diào)控的線粒體途徑促進(jìn)人肝細(xì)胞癌細(xì)胞(SMMC-7721)凋亡,研究同樣顯示秦皮乙素能夠提高caspase-3 和caspase-9 的活性,升高Bax 的表達(dá),降低Bcl-2 表達(dá),引發(fā)線粒體膜電位崩潰,促使線粒體內(nèi)部細(xì)胞色素C 的泄露釋放,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Jeon 等[35]發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞(HN22 和HSC2)的生長,引起核固縮,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,并且認(rèn)為秦皮乙素對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)/PI3K/Akt 信號通路的抑制作用在其誘導(dǎo)HN22和HSC2細(xì)胞凋亡中起重要作用。

    王麗紅等[36]對肝癌皮下移植瘤模型小鼠給予秦皮乙素(200、400、700 mg·kg-1)腹腔注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn)秦皮乙素對模型小鼠腫瘤生長具有抑制作用,其機(jī)制可能與上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2 基因的表達(dá)有關(guān)。邢德君等[37]對Lewis 肺癌模型小鼠給予秦皮乙素(50、100 mg·kg-1)灌胃給藥,結(jié)果顯示秦皮乙素可以降低Lewis 肺癌小鼠的瘤質(zhì)量,提高腫瘤細(xì)胞的凋亡率,上調(diào)caspase-3、caspase-8 和caspase-9 的表達(dá)。Zhu等[38]同樣發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠顯著降低肺癌模型小鼠腫瘤的大小和質(zhì)量,并且認(rèn)為秦皮乙素的抑瘤作用與其抑制NF-κB 信號通路有關(guān)。此外,還有研究報道秦皮乙素可以通過調(diào)節(jié)Lewis 肺癌小鼠的免疫功能,降低IL-6、γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)、TNF-α蛋白的表達(dá)水平,抑制CD4+CD25+Treg 細(xì)胞分化,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[39]。綜合上述研究結(jié)果,秦皮乙素可以通過調(diào)控細(xì)胞周期,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)免疫功能等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用,具有重要的潛在開發(fā)價值。

    2.2 抗氧化作用 自由基是獨立存在于體內(nèi)的單個未配對電子,能夠?qū)NA、蛋白質(zhì)和碳水化合物造成氧化損傷。秦皮乙素分子結(jié)構(gòu)中的兩個羥基被認(rèn)為是其抗氧化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),研究發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物中羥基的數(shù)量與其抑制ROS 的效果有直接的關(guān)系,羧基的存在能夠顯著提高抗氧化活性[40]。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠抑制H2O2誘導(dǎo)的成肌細(xì)胞(C2C12)中DNA 的氧化損傷,并認(rèn)為其抗氧化作用機(jī)制可能與調(diào)控核因子E2 相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/醌氧化還原酶1[NAD(P)H:quinone oxidoreductase1,NQO1]信號通路相關(guān)[41]。Zhang 等[42]報道在H2O2處理的人類角膜上皮細(xì)胞中,秦皮乙素能夠通過Nrf2 信號通路上調(diào)抗氧化基因血紅素加氧酶1(heme oxygenase,HO-1)、NQO1、SOD1 和SOD2 的mRNA 表達(dá)水平,從而發(fā)揮抗氧化作用。Kim 等[43]將秦皮乙素作用于H2O2誘導(dǎo)的中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞(V79-4),結(jié)果發(fā)現(xiàn)秦皮乙素對細(xì)胞內(nèi)的ROS具有清除活性,并且對ROS的清除力隨著濃度的升高而增強(qiáng),濃度為10 μg·mL-1秦皮乙素的ROS 清除力達(dá)到75%。體內(nèi)實驗同樣證實秦皮乙素具有抗氧化作用,Mohamadi-Zarch 等[44]報道秦皮乙素可以降低急性肝損傷小鼠肝臟組織中MDA、NO2-、ROS 的水平,同時升高SOD 的活性和Nrf2 的表達(dá)。Tien 等[45]研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以顯著提高大鼠肝臟中抗氧化酶的活性,包括谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GPX)、 過氧化氫酶(Catalase,CAT)和SOD 的水平。值得注意的是,秦皮乙素的抗氧化能力與其抗腫瘤、抗炎等功能之間存在協(xié)同關(guān)系。

    2.3 抗炎作用 秦皮乙素在體外細(xì)胞實驗中的抗炎作用被廣泛報道,秦皮乙素可以下調(diào)LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞(RAW264.7)中環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase- 2,COX-2)的表達(dá),從而降低前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的水平,此外還能夠通過調(diào)控NF-κB信號通路抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 的表達(dá)[46]。程雯等[47]報道秦皮乙素制備的納米結(jié)晶能夠下調(diào)LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-8 的水平,同時上調(diào)抑炎細(xì)胞因子IL-4 水平。Cheng 等[48]研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以降低LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中IL-6、IL-1β、趨化因子CC 配體2(chemokine C-C motif ligand 2,CCL2)和iNOS 的表達(dá)水平,并且通過抑制p65 的入核,進(jìn)而調(diào)控NF-κB 信號通路,最終發(fā)揮抑制炎癥的作用。此外,秦皮乙素能夠通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducerandactivatoroftranscription 1,STAT1)/STAT3信號通路,對膿毒癥小鼠早期的炎癥性損傷起到保護(hù)作用。體內(nèi)實驗同樣證實秦皮乙素的抗炎作用。Lee等[49]報道秦皮乙素可以減輕LPS 誘導(dǎo)的ALI 小鼠肺部炎癥細(xì)胞的浸潤,降低小鼠肺組織中IL-6、IL-1β、TNF-α 的表達(dá)水平,并且通過抑制Akt/ERK/NF-κB和維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γt(ROR gamma T protein,RORγt)/IL-17 信號通路發(fā)揮抗炎作用。在急性肝損傷小鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以減輕肝臟炎癥,降低IL-6、IL-1β、TNF-α 和TLR4 的表達(dá)[44]。此外,秦皮乙素對TNBS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠同樣具有抗炎作用,可以減輕結(jié)腸炎癥損傷程度,縮小病變范圍[50],并且還能夠減少結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織中COX-2、iNOS 和中性粒細(xì)胞趨化因子3(cytokine-induced neutrophil chemoattractant-3,CINC-3)的表達(dá)[51]。上述研究結(jié)果顯示秦皮乙素能夠在多種炎癥性疾病中發(fā)揮抗炎作用。

    2.4 免疫調(diào)節(jié)作用 秦皮乙素能夠?qū)C(jī)體免疫,包括體液免疫和細(xì)胞免疫起到調(diào)節(jié)作用。Chen 等[52]發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以降低銀屑病小鼠淋巴結(jié)及脾臟中CD8+T細(xì)胞(CD44 高、CD62 低)的比例,并且增加CD4+Foxp3+Treg 細(xì)胞的比例,以及促進(jìn)CD4+CD25-T 細(xì)胞向CD4+Foxp3+Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。同時還發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠顯著降低銀屑病小鼠皮膚組織中IL-6、IL-17A、IL-22、IL-23、TNF-α 和IFN-γ 的mRNA 水平。Long等[53]發(fā)現(xiàn)秦皮乙素能夠降低哮喘模型小鼠血清中免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)的水平,下調(diào)小鼠肺泡灌洗液中IL-17A 的水平以及輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)細(xì)胞的比例,此外還能夠減少肺組織中GATA 結(jié)合蛋白3(GATA binding protein 3,GATA-3)和RORγt 的蛋白表達(dá)水平。Jeong 等[54]發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以使特應(yīng)性皮炎小鼠血清中IgE、IgG2a和組胺水平降低,并且抑制Th1、Th2和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-13、IL-31 和IL-17。體內(nèi)實驗還發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以誘導(dǎo)脾臟淋巴因子活化殺傷細(xì)胞(lymphokine activated killer cells,LAK)的活性[55]。因此,有理由相信秦皮乙素具備成為免疫相關(guān)性疾病治療藥物的潛在開發(fā)價值。

    2.5 抗血管粥樣硬化 血管內(nèi)膜損傷引起的血管平滑肌細(xì)胞(Vascular Smooth Muscle Cell,VSMC)增殖被認(rèn)為是動脈粥樣硬化、再狹窄等血管增生性疾病的重要病因。Pan 等[56]研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可以通過調(diào)控細(xì)胞生長相關(guān)的Ras通路,抑制大鼠球囊血管損傷后血管內(nèi)膜增生。Yun 等[57]利用秦皮乙素干預(yù)體外培養(yǎng)的VSMC,結(jié)果顯示秦皮乙素可使VSMC 周期阻滯于G1 期,導(dǎo)致VSMC 的細(xì)胞生長以及DNA 合成受到抑制,并且其抑制作用呈濃度相關(guān)性。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通絡(luò)的激活在其中扮演關(guān)鍵角色,而秦皮乙素則被認(rèn)為具有潛在的預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的作用。Karnewar 等[58]合成了一種線粒體靶向的秦皮乙素并作用于Apoe-/-小鼠,結(jié)果顯示秦皮乙素可以通過延緩血管衰老和降低促炎細(xì)胞因子的水平,改善主動脈組織中線粒體生物合成及功能,抑制主動脈內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制,從而緩解衰老過程中的動脈粥樣硬化。另有研究[59]報道秦皮乙素可以通過降低血液中甘油三酯水平,阻止血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及MMP-9 的產(chǎn)生,抑制黏附因子和趨化因子的分泌,降低氧化修飾的低密度脂蛋白的水平,提升高密度脂蛋白膽固醇的水平等多種方式發(fā)揮抗血管粥樣硬化的作用[59]。秦皮乙素的藥理學(xué)活性見圖2。

    圖2 秦皮乙素的藥理活性Figure 2 Pharmacological activities of aesculetin

    3 討論

    秦皮作為一種資源豐富、價格較低廉的傳統(tǒng)中藥,自古被運用于目疾、下痢、崩帶、遺精、驚癇等病癥,其臨床應(yīng)用范圍廣泛?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物是秦皮的主要活性成分,其中秦皮甲素與秦皮乙素是目前被研究最為深入的兩種成分,在體外細(xì)胞實驗以及體內(nèi)動物實驗中展現(xiàn)出抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗氧化等豐富的藥理活性。其中,秦皮甲素和秦皮乙素突出的抗氧化能力尤其值得關(guān)注,其發(fā)揮抗氧化作用的關(guān)鍵在于提高清除自由基的能力以及調(diào)控Nrf2 信號通路。眾所周知,氧化應(yīng)激是許多疾病的誘發(fā)因素,因此,秦皮甲素和秦皮乙素的抗氧化活性在其抗腫瘤、抗炎等過程中起重要作用。此外,大量體外研究報道秦皮甲素和秦皮乙素可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖和遷移,以及促進(jìn)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡等形式發(fā)揮抗腫瘤作用。然而,目前相關(guān)研究大多停留于體外細(xì)胞實驗階段,后續(xù)需要更多的體內(nèi)實驗來進(jìn)一步證實其抗腫瘤活性,同時探索其作用機(jī)制。秦皮甲素和秦皮乙素的抗炎作用同樣被廣泛報道,其中對NF-κB 信號通路的抑制作用可能是其抗炎活性的基礎(chǔ),此外與炎癥相關(guān)的STAT1/STAT3和COX-2/PEG2通路同樣值得關(guān)注。秦皮甲素對部分革蘭氏陽性/陰性菌和真菌的抗菌活性已被證實,但受限于首過效應(yīng),后續(xù)如何提高其口服生物利用度是發(fā)揮其抗菌作用的重要研究方向。隨著近年來免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生率逐步升高,秦皮乙素在體液免疫和細(xì)胞免疫中的調(diào)節(jié)作用逐漸受到研究者的重視,特別是其對CD4+T 細(xì)胞分化(如Th17 和Treg)以及相關(guān)細(xì)胞因子釋放的調(diào)控作用使其在炎癥性腸病、特異性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病的治療中擁有廣闊的應(yīng)用前景。經(jīng)前期基礎(chǔ)研究的不斷積累發(fā)現(xiàn),可以進(jìn)一步開展秦皮甲素和秦皮乙素的臨床試驗,特別是在癌癥、免疫相關(guān)性炎癥以及氧化應(yīng)激損傷方面進(jìn)行深入探討,為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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