自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺維持性血液透析患者腹主動(dòng)脈鈣化預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建*

任麗麗 郭寧 馮靜靜 楊惠敏 楊向東

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液透析中心,山東 濟(jì)南 250012;2.齊河縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科,山東 德州 251100)

慢性腎病(Chronic kidney disease,CKD)是世界范圍內(nèi)的公共健康問(wèn)題,隨著CKD患者腎功能逐漸減低,最終將發(fā)展成為終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)[1]。腎臟替代療法是ESRD患者最主要的治療方式,血液透析療法是我國(guó)ESRD患者最常選擇的腎臟替代治療方式[2],其中自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(Arteriovenous fistula,AVF)是臨床實(shí)踐指南推薦的首選血管通路[3-4]。雖然依賴(lài)于AVF的維持性血液透析具有能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和減少透析并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì),但因此導(dǎo)致的血管鈣化,尤其是腹主動(dòng)脈鈣化在這類(lèi)患者中十分常見(jiàn)[5]。目前的研究[6-8]普遍認(rèn)為血液透析患者腹主動(dòng)脈的鈣化與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。據(jù)劉志紅等[9]研究可知,中國(guó)透析患者在為期4年的隨訪中,有79.3%的患者發(fā)生了腹主動(dòng)脈鈣化(Abdominal aortic calcification,AAC),但在隨訪過(guò)程中,不到一半的患者定期完成了腹主動(dòng)脈鈣化的評(píng)估。這些結(jié)果表明在實(shí)際生活中,維持性血液透析過(guò)程中發(fā)生的AAC容易被患者及臨床工作者所忽視,并且反復(fù)的影像學(xué)檢查也難以獲得患者較好的依從性。因此,本研究擬以自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺維持性血液透析患者的一般資料及臨床資料出發(fā),構(gòu)建能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)這類(lèi)患者發(fā)生AAC的列線圖模型,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2022年10月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律行維持性血液透析的患者175例,依據(jù)是否發(fā)生ACC分為AAC組(n=140例)和非ACC組(35例)。納入標(biāo)準(zhǔn)[10]:①年齡>18歲。②使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺透析時(shí)間不低于3個(gè)月。③每周透析不低于2次,每次4～5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)[11]:①患有結(jié)締組織病、嚴(yán)重感染、原發(fā)甲狀腺及甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、近1個(gè)月內(nèi)的心血管疾病。②患有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、精神疾病、近1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史。③其他影響鈣、磷代謝紊亂的疾病。④近3個(gè)月有使用影響鈣磷代謝的藥物,如糖皮質(zhì)激素、鈣劑、磷酸鹽合劑等?；颊呔椴⒑炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 AAC評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)變量的確定 所有患者均完善腹部側(cè)位X線,采用半定量評(píng)分系統(tǒng)[12]對(duì)患者的AAC進(jìn)行評(píng)分,該評(píng)分系統(tǒng)重點(diǎn)關(guān)注腹部X線下患者第一節(jié)腰椎至第4節(jié)腰椎位置對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前后壁的鈣化斑塊的長(zhǎng)度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:0分,無(wú)主動(dòng)脈鈣化沉積;1分,小而分散的鈣質(zhì)沉積物填充少于相應(yīng)椎體長(zhǎng)度的1/3;2分,中等量的鈣化沉積物約為相應(yīng)椎體長(zhǎng)度的1/3及以上,但小于2/3;3分,嚴(yán)重鈣化量超過(guò)相應(yīng)椎體長(zhǎng)度的2/3及以上[11]。腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分(Abdominal aortic calcification score,AACS)累積總分為24分。本研究將納入研究對(duì)象是否發(fā)生AAC作為應(yīng)變量,當(dāng)AACS記為0分時(shí)判定為非AAC患者(35例),AACS評(píng)分大于0分時(shí)判定為AAC患者(140例)。

1.3 一般資料及臨床資料的收集 一般資料包括年齡、性別、維持血液透析時(shí)間(計(jì)量單位為月)、糖尿病史、吸煙史(入院前吸煙超過(guò)100支)。體格檢查資料包括 BMI、收縮壓、舒張壓,所有體格檢查資料以透析前的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。抽取患者透析日靜脈血,收集實(shí)驗(yàn)室資料包括WBC、Hb、HCT、Alb、血鈣、血磷、 TC、TG、HDL、LDL、PTH、血清鐵和總鐵結(jié)合力(Total Iron binding capacity,TIBC)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 兩組年齡、性別、糖尿病患病率、BMI、吸煙史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AAC組收縮壓和舒張壓較非AAC組較高(P<0.05)。AAC組Hb、HCT、維持透析時(shí)間高于非AAC組(P<0.05),其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺維持性血液透析患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

2.2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的選擇及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 以納入患者是否發(fā)生AAC為應(yīng)變量,共納入表1中22個(gè)自變量。因?yàn)椴煌宰兞块g可能存在線性相關(guān),因此基于Lasso回歸進(jìn)行降維處理并最終篩選出能夠有效對(duì)應(yīng)變量進(jìn)行預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)因子。經(jīng)Lasso回歸分析結(jié)果可知,隨著懲階系數(shù)(λ)不斷增大最初納入自變量系數(shù)被逐步壓縮直至為0被剔除(見(jiàn)圖1)。Lasso回歸分析結(jié)果展示了兩個(gè)懲階函數(shù)值,分別為L(zhǎng)og(λmin)和Log(λ1se),其中Log(λ1se)代表以相當(dāng)于1個(gè)λ值標(biāo)準(zhǔn)誤為界作為篩選變量的標(biāo)準(zhǔn)。為避免過(guò)度擬合和尋找最佳的懲階函數(shù)值以篩選具有代表性的預(yù)測(cè)變量,使用Log(λ1se)值為選擇預(yù)測(cè)變量的標(biāo)注值。最終篩選出9個(gè)有效的預(yù)測(cè)變量,分別為年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時(shí)間、Hb、PTH、Alb、TIBC。見(jiàn)圖2。

圖1 22個(gè)臨床特征的系數(shù)曲線圖Figure 1 Coefficient curve for 21 clinical features

圖2 十折交叉驗(yàn)證法變量篩選圖Figure 2 Ten-fold cross-validation method for variables screening

將篩選出的預(yù)測(cè)變量納入多因素Logistic回歸分析以計(jì)算納入患者發(fā)生AAC的回歸系數(shù)(見(jiàn)表2)并建立預(yù)測(cè)方程。最終的方程式為L(zhǎng)ogitP= -8.42+0.007×年齡+0.26×糖尿病+0.09×BMI+0.10×舒張壓+0.02×維持透析時(shí)間+0.40×Hb+0.002×PTH-0.86×Alb-0.04×TIBC。為了預(yù)測(cè)方程應(yīng)用能夠更加簡(jiǎn)便,本研究繪制了預(yù)測(cè)模型的列線圖(見(jiàn)圖3)。后續(xù)應(yīng)用中,隨著依賴(lài)AVF行維持性血液透患者相關(guān)指標(biāo)的進(jìn)入可獲得最終的總評(píng)分,依據(jù)評(píng)分標(biāo)尺能夠評(píng)估研究對(duì)象發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化的概率。

圖3 自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺維持性血液透析患者發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化預(yù)測(cè)模型的列線圖Figure 3 Nomogram for abdominal aortic calcification in patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

表2 經(jīng)Lasso回歸篩選變量的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of variables screened by Lasso regression

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 首先,利用列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)AAC組和非ACC組患者的鑒別能力產(chǎn)生混淆矩陣圖,其中真陽(yáng)例數(shù)(TP)為87,假陽(yáng)例數(shù)(FP)為4,真陰例數(shù)(TN)為31,假陰例數(shù)(FN)為53(見(jiàn)圖4)。依據(jù)混淆矩陣圖計(jì)算得出模型的精準(zhǔn)率為0.96[TP/(TP+FP)]、準(zhǔn)確率為0.67[(TP+TN)TP+TN+FP+FN]、特異度為0.89[TN/(TN+FP)]、敏感度為0.62[TP/(TP+FN)],由此可見(jiàn)該模型雖然對(duì)AAC和非AAC患者的鑒別能力只有0.67,但是鑒別AAC組患者的效率能夠達(dá)到0.96,提示該模型能夠有助于臨床工作中有效的篩選出AAC患者并及時(shí)進(jìn)行腹主動(dòng)脈鈣化的管理。隨后,采用Bootstrap法自我采樣500次以產(chǎn)生預(yù)測(cè)模型的ROC曲線評(píng)估該模型的整體預(yù)測(cè)效能,結(jié)果提示AUC為0.84[95%CI(0.76, 0.89)],提示本研究中預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效能(見(jiàn)圖5)。在決策曲線中,可知對(duì)全部研究對(duì)象進(jìn)行干預(yù)和全部不進(jìn)行干預(yù)相比,利用該預(yù)測(cè)模型對(duì)參與者是否發(fā)生AAC進(jìn)行篩選后進(jìn)行干預(yù)能夠使患者獲得較好的獲益度(見(jiàn)圖6)。CA曲線提示列線圖模型的預(yù)測(cè)值與納入本研究的實(shí)際值之間具有良好的一致性,見(jiàn)圖7。

圖4 預(yù)測(cè)模型的混淆矩陣圖Figure 4 Confusion matrix of the prediction model

圖5 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Figure 5 ROC curve of the nomogram

圖6 列線圖模型的決策曲線Figure 6 Decision curve of the nomogram

圖7 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線Figure 7 Calibration curve of the nomogram

3 討論

血管鈣化是引起心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一,在CKD尤其是ESRD患者中血管鈣化更加常見(jiàn)。既往研究[13-14]認(rèn)為維持性透析患者發(fā)生的心腦血管不良事件與腹主動(dòng)脈發(fā)生鈣化密切相關(guān),但是與冠狀動(dòng)脈鈣化相比,AAC仍沒(méi)有得到足夠深入的研究并且由于病理上進(jìn)展的隱匿性常被患者所忽略[15]。因此,開(kāi)發(fā)一種能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估維持性血液透析患者腹主動(dòng)脈鈣化是否發(fā)生的簡(jiǎn)易工具有重要的臨床意義。列線圖預(yù)測(cè)模型能夠個(gè)體化評(píng)估臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型,通過(guò)評(píng)分的方式能夠簡(jiǎn)便地預(yù)測(cè)患者發(fā)生某臨床事件的概率[16]。截至目前,仍未見(jiàn)有效地關(guān)于AAC的臨床預(yù)測(cè)模型。本研究利用依靠AVF行維持性血液透析患者的一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型,結(jié)果提示該模型的精準(zhǔn)率能夠達(dá)到0.96,AUC為0.84,是一個(gè)能夠預(yù)測(cè)該類(lèi)患者發(fā)生AAC的預(yù)測(cè)模型。

在本研究通過(guò)Lasso回歸篩選了9個(gè)用于構(gòu)建列線圖模型的變量,分別為年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時(shí)間、Hb、PTH、Alb、TIBC。既往研究[17-18]表明年齡、糖尿病、肥胖是血管鈣化的獨(dú)立影響因子,這與本研究結(jié)果類(lèi)似。血壓測(cè)量包括收縮壓和舒張壓,其中收縮壓主要反應(yīng)血管的阻力,而舒張壓主要反應(yīng)人體血管對(duì)血液儲(chǔ)備能力的大小,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單純控制收縮壓能夠減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率[19],但也有研究[20]認(rèn)為舒張壓與心血管事件的相關(guān)性在CKD患者中較收縮壓更加明顯。另外,由于收縮壓和舒張壓之間存在強(qiáng)相關(guān)性,因此在Lasso回歸分析時(shí)通過(guò)共線性篩查將導(dǎo)致收縮壓和舒張壓不可能同時(shí)作為預(yù)測(cè)變量進(jìn)入模型。但是,不可否認(rèn)的是無(wú)論是收縮壓和舒張壓都與維持性血液透析患者發(fā)生AAC密切相關(guān)。此外,從構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的角度出發(fā),血壓與AAC之間存在何種因果關(guān)系不在本研究探討范圍之內(nèi)。與既往研究[13,21]類(lèi)似的是,本研究也發(fā)現(xiàn)維持性血液透析時(shí)間與AAC的發(fā)生密切相關(guān),這可能與維持透析時(shí)間越長(zhǎng)的患者容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良,而營(yíng)養(yǎng)不良與AAC發(fā)生密切相關(guān)[21]。同樣,有研究[22]表明Alb是簡(jiǎn)單評(píng)估維持性血液透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一,Alb越低的患者發(fā)生AAC的風(fēng)險(xiǎn)越大,本研究也得到了同樣的結(jié)論。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是CKD和ESRD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,由于異常PTH的存在將導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂從而引起血管、心臟瓣膜、軟組織等部位的轉(zhuǎn)移性鈣化[23-24],與本研究所建立預(yù)測(cè)模型結(jié)果一致,PTH越高的患者發(fā)生AAC的總評(píng)分越高。貧血是CKD和ERSD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,主要原因是由于EPO的絕對(duì)缺乏[25]。與Hb和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠直接反應(yīng)人體貧血程度的指標(biāo)相比,TIBC反應(yīng)的是轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵結(jié)合的能力,從貯存鐵的水平進(jìn)一步反應(yīng)機(jī)體貧血的程度。與既往研究[26]結(jié)果相同,本研究發(fā)現(xiàn)AAC組患者TIBC較非AAC降低,這可能與維持性透析患者長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)從容導(dǎo)致鐵的吸收障礙有關(guān)[27-28]。在本研究建立的預(yù)測(cè)模型中,隨著TIBC的減低,患者發(fā)生AAC的風(fēng)險(xiǎn)是增加的。

然而,本研究也存在一定的局限性。首先,本研究雖然通過(guò)bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,但由于樣本量的限制未能進(jìn)一步進(jìn)行外部驗(yàn)證,仍需多中心、大樣本的后續(xù)研究證實(shí)。另外,由于本研究為單中心、回顧性研究,數(shù)據(jù)采集過(guò)程中可能存在一定的偏倚,后續(xù)需要前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示,基于年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時(shí)間、Hb、PTH、Alb、TIBC所建立的列線圖預(yù)測(cè)模型能夠有效地篩選依賴(lài)AVF行維持性血液透析而發(fā)生AAC的患者,從而及時(shí)對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行干預(yù)以降低血管不良事件的發(fā)生率。