運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體功能在改善神經(jīng)退行性疾病中的分子機(jī)制

趙 晨，趙仁清，王 斌，朱柏樹(shù)，王元心，周亞蘭，林俊杰

神經(jīng)退行性疾病 （Neurodegenerative Disease,NDD）主要是由神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能喪失導(dǎo)致[1]，它成為影響老年人健康的重要疾病。最近研究發(fā)現(xiàn)，大腦線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病最顯著的早期特征。在許多神經(jīng)退行性疾病中均出現(xiàn)線粒體破碎、分布改變，表明異常的線粒體融合、裂變和運(yùn)輸可能導(dǎo)致線粒體功能障礙和神經(jīng)退行性變。 運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)神經(jīng)突觸可塑性，增加記憶功能，在預(yù)防阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、 帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）等疾病中發(fā)揮有益作用。 由于線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)， 且運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)線粒體重塑，提高線粒體代謝功能，維持線粒體融合和分裂平衡，增加線粒體數(shù)量，因此，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)促進(jìn)線粒體功能從而改善神經(jīng)退行性疾病癥狀，然而，運(yùn)動(dòng)改善線粒體功能的分子機(jī)制復(fù)雜，且多種信號(hào)通路參與線粒體與神經(jīng)退行性疾病病理過(guò)程。 從分子信號(hào)通路角度探討調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體功能、改善神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制，通過(guò)PubMed、Cochran、Embase、Web of Science、CNKI 及萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間由數(shù)據(jù)庫(kù)建成至2023 年4 月，檢索中文關(guān)鍵詞 “神經(jīng)退行性疾病”“線粒體功能障礙”“運(yùn)動(dòng)”，英文關(guān)鍵詞“neurodegenerative diseases”“mitochondrialdysfunction”“exercise”，共納入51 篇文獻(xiàn)。

1 線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性疾病病理變化

線粒體功能障礙在神經(jīng)退行疾病的病理過(guò)程中起關(guān)鍵作用， 任何線粒體功能障礙都會(huì)導(dǎo)致三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）缺乏和神經(jīng)元死亡（圖1）。 許多神經(jīng)退行性疾病都存在線粒體質(zhì)量控制障礙， 線粒體自噬異常會(huì)導(dǎo)致線粒體碎片無(wú)法通過(guò)線粒體自噬被清除。此外，神經(jīng)退行性疾病還出現(xiàn)其他顯著變化，包括鈣離子流入障礙、線粒體膜電位消失、線粒體突變蛋白的積累、線粒體DNA（Mitochondrial DNA, mtDNA） 缺乏以及線粒體氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）下降[2]。 在神經(jīng)退行性疾病患者的神經(jīng)細(xì)胞中出現(xiàn)線粒體合成ATP 減少、活性氧產(chǎn)生增加、鈣緩沖能力下降，以及線粒體通透性增加[3]。

圖1 線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性疾病病理生理變化Figure1 Mitochondrial dysfunction and pathophysiological changes of neurodegenerative diseases

1.1 線粒體融合和裂變

線粒體融合和裂變不平衡會(huì)導(dǎo)致其功能變化，包括脂質(zhì)過(guò)氧化增加、 活性氧 （Reactive Oxygen Species, ROS）產(chǎn)生增加、膜電位下降、氧化呼吸降低，ATP 產(chǎn)生減少。 神經(jīng)元對(duì)線粒體變化非常敏感，幾乎所有調(diào)節(jié)線粒體融合和裂變的因子[如線粒體分裂基因動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白1（Mitochondrial Dynamin-Related Protein 1, Drp1）、 視神經(jīng)萎縮蛋白1（Optic Atrophy Protein 1, OPA1）、線粒體融合蛋白-2（Mitochondrial Fusion Protein 2, Mfn2） 和線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Mitochondrial Fission Protein 1, Fis1）]缺乏以及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的異常表達(dá)都會(huì)損害線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)和形態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元突觸中線粒體減少，最終出現(xiàn)突觸和樹(shù)突棘消失[4]。 有研究表明，線粒體的氧化磷酸化過(guò)程被抑制后，Drp1 表達(dá)降低以及膜去極化導(dǎo)致線粒體碎片增加[5]，線粒體功能受損以及細(xì)胞死亡增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，如p-Tau、β- 淀粉樣蛋白（Amyloid β,Aβ）、 突變亨廷頓蛋白 （Mutated Huntingtin Protein,mHtt）等，均可影響線粒體融合與裂變平衡，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙， 最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損或死亡，誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病[6-7]。 因此，線粒體中融合和裂變之間的不平衡導(dǎo)致線粒體融合減少、 線粒體碎片化， 這是神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡和線粒體功能障礙的重要因素。

1.2 線粒體生物合成

線粒體合成是通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體數(shù)量以適應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、 分裂和氧化應(yīng)激與激素分泌變化而產(chǎn)生的能量需求。 線粒體生物合成缺陷會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，以及造成mtDNA 損傷和蛋白質(zhì)、脂質(zhì)氧化障礙。 此外，ROS 還會(huì)通過(guò)線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP）復(fù)合物蛋白質(zhì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)凋亡反應(yīng)[8]。 線粒體生物合成過(guò)程主要受過(guò)氧化物酶體增殖物受體γ 共激活因子-1α（Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor-γ-Coactivator-1α,PGC-1α）調(diào)節(jié)，調(diào)控翻譯和復(fù)制mtDNA 的基因表達(dá)[9]。PGC-1α 在小腦神經(jīng)元中過(guò)度表達(dá)可使線粒體密度增加30%， 而缺乏PGC-1α 的小鼠出現(xiàn)神經(jīng)元缺失。PGC-1α 表達(dá)變化是神經(jīng)退行性疾病的共同特征[10-11]。PGC-1α、核因子E2 相關(guān)因子（Nuclear Factor E2-Related Factor 2, Nrf2） 或線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（Mitochondrial Transcription Factor A, TFAM） 在AD 患者的細(xì)胞核、腦組織中表達(dá)明顯減少[12-13]；PD 患者大腦中的PGC-1α 水平也明顯降低[14]；在亨廷頓?。℉untington’s Disease, HD）小鼠模型和患者紋狀體中，PGC-1α mRNA 和蛋白質(zhì)水平均降低[15]。 目前，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)線粒體生物合成變化與疾病密切相關(guān)，出現(xiàn)線粒體生物合成減少、出現(xiàn)功能障礙等變化。

1.3 線粒體ROS 與氧化應(yīng)激

ROS 是線粒體氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，過(guò)量的ROS 可引起細(xì)胞核DNA（Nuclear DNA,nDNA）和mtDNA 氧化損傷。 ROS 可破壞線粒體功能，導(dǎo)致呼吸酶活性紊亂和線粒體去極化。線粒體氧化應(yīng)激增加會(huì)導(dǎo)致磷脂過(guò)氧化， 細(xì)胞色素氧化酶活性降低，ATP 產(chǎn)生減少，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[16]。 當(dāng)ROS 出現(xiàn)病理性增多時(shí)， 超過(guò)抗氧化防御能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激， 并進(jìn)一步改變Ca2+穩(wěn)態(tài)， 當(dāng)線粒體因Ca2+超負(fù)荷時(shí)，會(huì)使線粒體通透性轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致外線粒體膜的滲透膨脹和破裂， 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的儲(chǔ)蓄升高可導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞死亡[16]。此外，線粒體中產(chǎn)生的過(guò)量ROS 也會(huì)導(dǎo)致mPTP 的打開(kāi)，并釋放細(xì)胞色素C 啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。 在AD 患者大腦中觀察到線粒體超氧化物歧化酶 （Superoxide Dismutase,SOD） 亞型SOD2 缺失，SOD2 的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致大腦內(nèi)Aβ 水平升高[17]，以及Aβ 誘導(dǎo)的ROS 過(guò)度產(chǎn)生修飾細(xì)胞信號(hào)通路， 并通過(guò)p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）啟動(dòng)tau 蛋白過(guò)度磷酸化，高磷酸化tau蛋白的異常積累可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles, NFT）的形成[18]，SOD1 的突變導(dǎo)致ROS 通過(guò)表達(dá)一氧化氮合酶導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的病理改變[19-20]。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，在神經(jīng)退行性疾病患者大腦中可觀察到高水平的ROS，并伴有線粒體功能障礙[21-22]。

1.4 線粒體質(zhì)量控制缺陷

線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)正常的神經(jīng)元功能至關(guān)重要，通過(guò)監(jiān)測(cè)線粒體損傷，去除受損線粒體，以及維持正常線粒體合成，可以保證線粒體的正常形成與功能，細(xì)胞對(duì)線粒體質(zhì)量及有缺陷線粒體的監(jiān)測(cè)過(guò)程稱為線粒體質(zhì)量控制[23]。 線粒體質(zhì)量控制在神經(jīng)退行性疾病病理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。 AD 患者的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核周?chē)奂罅啃螒B(tài)細(xì)長(zhǎng)的線粒體，同時(shí)Drp1 表達(dá)水平下降； 而AD 相關(guān)蛋白早老素（PS1）的突變可升高溶酶體PH 值，從而降低其水解酶能力，抑制自噬體的清除作用；在PTEN 誘導(dǎo)激酶1（PTEN-Induced Kinase1, PINK1） 敲除的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元細(xì)胞中，線粒體中Ca2+濃度增加，導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增多，最終出現(xiàn)細(xì)胞死亡[24-25]。 線粒體自噬能力下降促進(jìn)α- 突觸核蛋白的沉積，其聚集成低聚物并導(dǎo)致細(xì)胞死亡； 在HD 患者的腦組織中線粒體碎片增多、氧化呼吸功能受損。 另外，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，亨廷頓蛋白（Hungting Protein, Htt）突變會(huì)阻礙Ca2+緩沖能力，從而降低線粒體膜電位，損害氧化磷酸化過(guò)程，導(dǎo)致線粒體損傷[26]；當(dāng)受損的線粒體沒(méi)有被線粒體質(zhì)量控制途徑修復(fù)并且無(wú)法維持功能時(shí)，會(huì)導(dǎo)致mPTP 孔打開(kāi)，釋放細(xì)胞色素C，與凋亡蛋白酶1 （Apoptotic Protease-Activating Factor-1, Apaf-1）結(jié)合形成凋亡體并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 而過(guò)度細(xì)胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)[27]。 綜合以上研究表明， 缺陷的線粒體質(zhì)量在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。

2 神經(jīng)退行性疾病與線粒體功能障礙

在有神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中， 線粒體ATP 合成和能量產(chǎn)生減少，ROS 增加，Ca2+緩沖能力下降，以及MPTP 開(kāi)放，大腦出現(xiàn)線粒體功能障礙[28]。越來(lái)越多的證據(jù)表明， 線粒體功能障礙在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[29]。因此，了解線粒體在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用對(duì)于開(kāi)發(fā)治療措施非常重要（表1）。

表1 最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病中線粒體功能障礙的主要原因Table1 Main causes of mitochondrial dysfunction in the most common neurodegenerative diseases

3 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體功能改善神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)與神經(jīng)退行性疾病

運(yùn)動(dòng)是與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病線粒體功能障礙的有效治療措施，運(yùn)動(dòng)可減緩認(rèn)知能力下降，改善突觸功能，促進(jìn)生存因子合成[30]。運(yùn)動(dòng)還通過(guò)減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化增加神經(jīng)保護(hù)作用。 運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的這些改變主要通過(guò)增加線粒體功能實(shí)現(xiàn)（圖2），包括：①運(yùn)動(dòng)通過(guò)溶酶體降解和線粒體質(zhì)量控制緩解與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降[33]；②運(yùn)動(dòng)通過(guò)增強(qiáng)線粒體動(dòng)力學(xué)和電子傳遞鏈功能促進(jìn)大腦線粒體功能[34]；③運(yùn)動(dòng)還通過(guò)參與氧化還原調(diào)節(jié)、線粒體生物能量學(xué)、生物合成、動(dòng)力學(xué)、質(zhì)量控制和凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的途徑提供神經(jīng)保護(hù)[35]；④減輕大腦皮層和小腦線粒體損傷、 氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)蛋白表達(dá)改變[36]；⑤運(yùn)動(dòng)還通過(guò)增加線粒體密度增加大腦可塑性[37]。

圖2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能障礙相關(guān)信號(hào)通路改善神經(jīng)退行性疾病Figure2 Exercise improves neurodegenerative diseases by regulating mitochondrial dysfunction-related signal pathways

3.2 運(yùn)動(dòng)、Drp1/Mfn2 與線粒體動(dòng)力學(xué)

有研究表明跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)與自主運(yùn)動(dòng)兩種運(yùn)動(dòng)模式均上調(diào)了大腦中Mfn2 的含量， 并降低了兩個(gè)大腦區(qū)域的Drp1 水平[38]，但也有研究表明3 周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致老年小鼠皮層的Drp1 水平顯著增加，但不會(huì)影響線粒體生物合成或其他應(yīng)激反應(yīng)途徑[39]。16～18 個(gè)月的雄性大鼠進(jìn)行8 周的游泳訓(xùn)練， 訓(xùn)練組與久坐不動(dòng)組比較發(fā)現(xiàn)， 訓(xùn)練組大鼠海馬體的Mfn2 和Drp1 水平顯著高于久坐不動(dòng)組，結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)增加衰老海馬體中的線粒體融合和裂變[31]。 Koo 等[32]報(bào)道， 長(zhǎng)期高脂肪飲食的SD 大鼠海馬線粒體融合減少、裂變?cè)龆?，線粒體動(dòng)力學(xué)被破壞，然而8 周的跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)降低了海馬中線粒體裂變蛋白Drp1 和Fis1 的表達(dá)， 同時(shí)線粒體融合蛋白Mfn1/2 和OPA1表達(dá)增加， 預(yù)防和改善了腦海馬組織中線粒體功能障礙，緩解了由于肥胖引起的大腦病理變化。 Jeong等[40]研究表明8 周的跑步機(jī)練習(xí)降低了衰老SD 大鼠海馬線粒體裂變蛋白Fis1、Drp1 的表達(dá)， 增加了線粒體融合蛋白OPA1、Mfn1/2 的表達(dá)，維持了大鼠海馬線粒體動(dòng)力學(xué)的平衡， 而單獨(dú)使用線粒體靶向抗氧化劑（MitoQ）治療的SD 大鼠改善了衰老對(duì)炎癥和抗氧化酶的影響， 但對(duì)于線粒體動(dòng)力學(xué)或認(rèn)知功能并沒(méi)有顯著變化， 這也表明了運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)Drp1/Mfn2 改善線粒體動(dòng)力平衡保護(hù)與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降以及神經(jīng)退行性病變。

3.3 運(yùn)動(dòng)、SIRT-PGC-1α 與線粒體生物合成

線粒體生物合成減少引發(fā)線粒體功能障礙，并導(dǎo)致衰老和神經(jīng)變性， 因此增加線粒體生物合成是對(duì)神經(jīng)退行性疾病過(guò)度裂變和降解的重要補(bǔ)償機(jī)制。線粒體生物合成主要通過(guò)增加沉默信息調(diào)節(jié)劑1（SIRT1）的轉(zhuǎn)錄共激活劑來(lái)促進(jìn)，SIRT1 脫乙?；⒓せ頟GC-1α 從而增加其轉(zhuǎn)錄水平[41]。 PGC-1α 在大多數(shù)組織中都有表達(dá)， 目前是公認(rèn)的線粒體生物合成的有效刺激劑， 也是抗氧化和神經(jīng)保護(hù)的重要信號(hào)通路。 SIRT1-PGC-1α 軸是神經(jīng)退行性疾病非常重要的代償機(jī)制，可以減少線粒體過(guò)度裂變和降解，并通過(guò)促進(jìn)線粒體生物合成增加對(duì)神經(jīng)的保護(hù)。Steiner 等[42]報(bào)道，8 周的耐力訓(xùn)練上調(diào)大腦中的PGC-1α和SIRT1 mRNA 表達(dá)，且mtDNA 表達(dá)也明顯增加，這提示線粒體生物合成增加， 線粒體功能得到明顯改善。 5- 腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是由兩個(gè)調(diào)節(jié)β 亞基和γ 亞基以及一個(gè)催化α 亞基組成，是調(diào)節(jié)線粒體功能的關(guān)鍵因子，Bayod 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，36 周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)不僅增加了SD 大鼠大腦組織PGC-1α 和SIRT1 基因表達(dá)，也激活了AMPK，并減少p53 乙?；剑?增加大腦中線粒體呼吸復(fù)合物含量， 這提示AMPK 可能在SIRT1-PGC-1α 調(diào)節(jié)腦線粒體生物合成中發(fā)揮著重要作用。 這些研究證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活SIRT1-PGC-1α 信號(hào)通路增加線粒體生物合成， 改善神經(jīng)退行性疾病的線粒體功能障礙及損傷。

3.4 運(yùn)動(dòng)、SIRT3-SOD2 與線粒體ROS 和氧化應(yīng)激

SIRT3 是線粒體中的主要去乙?；?， 在調(diào)節(jié)線粒體信號(hào)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著重要作用， 它通過(guò)改變線粒體蛋白質(zhì)的乙?；癄顟B(tài)來(lái)維持細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)[44]。 神經(jīng)元缺乏SIRT3 常出現(xiàn)線粒體ROS 水平升高、Ca2+在線粒體和細(xì)胞基質(zhì)中聚集。 而增強(qiáng)SIRT3活性可以通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化酶來(lái)降低ROS 水平，發(fā)揮防止氧化損傷的防御作用。MnSOD 是主要的線粒體抗氧化酶，SIRT3 直接把線粒體中SOD2 去乙?；@著增強(qiáng)了清除ROS 的能力[45]。 皮層和海馬體中的MnSOD 隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但是Jolitha 等[46]報(bào)道成年大鼠在經(jīng)過(guò)40 d 的游泳運(yùn)動(dòng)后，大腦區(qū)域的MnSOD 活性顯著上升，氧化磷酸化水平上升，蛋白質(zhì)氧化損傷被逆轉(zhuǎn)。 大量的研究表明運(yùn)動(dòng)增加大鼠和小鼠橫紋肌和大腦中SIRT3 的表達(dá)。 Cheng 等[47]報(bào)道， 小鼠通過(guò)跑輪運(yùn)動(dòng)增加神經(jīng)元中的SIRT3 的表達(dá)， 并激活SOD2， 通過(guò)防止過(guò)度線粒體氧化應(yīng)激、維持能量平衡、穩(wěn)定線粒體膜結(jié)構(gòu)，以及改善神經(jīng)元Ca2+水平來(lái)維持線粒體功能。 Aleixo 等[38]研究表明模擬強(qiáng)迫耐力訓(xùn)練和自愿體育活動(dòng)這兩種耐力訓(xùn)練均能上調(diào)SIRT3 和MnSOD 水平， 通過(guò)減少ROS 的產(chǎn)生上調(diào)抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)改善氧化還原平衡， 從而達(dá)到保證神經(jīng)線粒體磷酸化系統(tǒng)的完整性和功能， 并且氧化應(yīng)激增加后也會(huì)導(dǎo)致mPTP 開(kāi)放，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，兩種運(yùn)動(dòng)均能增強(qiáng)大腦和小腦中對(duì)mPTP 開(kāi)放的抵抗力， 降低了凋亡標(biāo)志物的表達(dá)（半胱天冬酶、Bax/Bcl2 比率），這就表明長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以改善線粒體功能障礙， 對(duì)預(yù)防和改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要作用。

3.5 運(yùn)動(dòng)、PGC-1α 與線粒體質(zhì)量控制

大量研究表明， 神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制涉及PGC-1α 介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制，PGC-1α 是Nrf1和Nrf2 的共激活因子[48]。 在一些主要的神經(jīng)退行性疾病中，如HD、AD、PD，PGC-1α 的表達(dá)水平和活性被下調(diào)， 因此通過(guò)增加PGC-1α 表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制， 從而減少神經(jīng)損傷。 在分子水平上，PGC-1α 通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial Unfolded Protein Response,mtUPR）來(lái)增強(qiáng)蛋白酶活性，從而重新折疊或降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，這可以防止由受損蛋白質(zhì)的大量積累引起的線粒體功能障礙，并減少神經(jīng)元損傷[49]；在器官水平上，PGC-1α調(diào)節(jié)Drp1 和Mfn2 的表達(dá)， 減少海馬體區(qū)域的過(guò)度線粒體裂變，促進(jìn)線粒體融合[50]，從而在調(diào)節(jié)神經(jīng)元線粒體裂變和融合之間的平衡中發(fā)揮作用； 在細(xì)胞器水平上，由PGC-1α-PPARγ-Nrf2-NDP52 途徑激活的線粒體自噬有助于降低AD 的發(fā)病機(jī)制[51]。

4 小結(jié)

運(yùn)動(dòng)是預(yù)防和緩解神經(jīng)退行性疾病的有前途的治療策略之一，運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體生物合成、線粒體ROS 和氧化應(yīng)激、線粒體融合和裂變、線粒體質(zhì)量控制這幾種機(jī)制， 增加大腦對(duì)衰老或神經(jīng)變性的抵抗力。同時(shí)，線粒體功能障礙也是衰老和神經(jīng)變性的重要病理改變， 所以了解由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的大腦線粒體功能改善機(jī)制將提供新的和更有效的神經(jīng)退行性疾病治療策略。 但由于運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的多樣性和復(fù)雜性，不同運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間對(duì)大腦線粒體的刺激及調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步探索。另外，在不同年齡段、不同類(lèi)型的神經(jīng)退行性疾病患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療中， 如何選擇最佳的運(yùn)動(dòng)方式來(lái)保證運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦線粒體不同機(jī)制的調(diào)節(jié)，需要更深入的研究。