中藥聯(lián)合利妥昔單抗治療尋常型天皰瘡1例

于 涓 趙 莉

（大連市皮膚病醫(yī)院中醫(yī)皮膚科，遼寧 大連 116000）

天皰瘡是一種臨床常見的自身免疫性大皰性皮膚病，尋常型天皰瘡是其中病情較重的類型，治療困難，臨床常使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，療程較長(zhǎng)，通常需2～3年，且不良反應(yīng)明顯。近年來，使用利妥昔單抗（Rituximab，RTX）治療尋常型天皰瘡取得較好效果，但該藥臨床上常出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)。本例患者因懼怕糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的不良反應(yīng)，選用中藥聯(lián)合利妥昔單抗治療尋常型天皰瘡，取得了良好效果，同時(shí)患者體質(zhì)得到了改善，感染發(fā)生可能性降低。

1 驗(yàn)案舉隅

唐某，女，65 歲。因“周身紅斑、水皰、糜爛伴癢1 月余”于2021 年11 月29 日入院。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“濕疹”，外用激素類藥膏，未見明顯好轉(zhuǎn)，周身糜爛面持續(xù)增多。既往史：2型糖尿病病史9年，目前血糖控制略高于正常值。查體：一般體格檢查未見異常。皮膚科情況：頭皮、額部、眼瞼、軀干部可見黃豆至蠶豆大小紅斑或糜爛面，部分糜爛面上可見黏著性黃白色鱗屑，部分紅斑上可見綠豆至黃豆大小水皰，皰壁緊張、皰液清，尼氏征陽性；頭皮糜爛面上可見膿性分泌物；胸背部分紅斑、糜爛面融合；口腔黏膜可見數(shù)個(gè)綠豆大小潰瘍。天皰瘡疾病面積指數(shù)（PDAI）評(píng)分28分，日本天皰瘡病情嚴(yán)重程度評(píng)分（JPDSS）15分。

入院檢查：電解質(zhì)檢查示鉀、鈉、氯均正常，鈣1.95 mmol/L；總膽固醇（TC）6.05 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）3.8 mmol/L；空腹血糖（FBS）7.08 mmol/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）8.31 mg/L；橋粒芯蛋白1（DSG1）抗體免疫球蛋白G（IgG）135.04 RU/mL、橋粒芯蛋白3（DSG3）抗體免疫球蛋白G（IgG）103.64 RU/mL。創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)（頭皮）：金黃色葡萄球菌。心電圖示T波改變。胸部X線：主動(dòng)脈迂曲，氣管受壓右偏，請(qǐng)結(jié)合臨床。腹部彩超：輕度脂肪肝，左腎結(jié)石。組織病理：呈表皮松解性皮病改變，提示天皰瘡可能，免疫熒光陰性。淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定未見明顯異常，血常規(guī)、便常規(guī)及大便隱血、肝功能、腎功能、心肌酶、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、抗“O”試驗(yàn)、類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）系列6項(xiàng)、免疫球蛋白、補(bǔ)體、甲丙肝抗體、乙肝五項(xiàng)、人免疫缺陷病毒抗體（HIV-Ab）、快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)（TPHA）等檢查均未見明顯異常。

治療經(jīng)過：患者入院時(shí)皮疹癢痛，心煩焦慮，胃納欠佳，眠淺易醒，便溏溲黃，舌暗紅、有瘀斑、苔薄白，脈細(xì)弦。辨證：心火脾濕夾瘀證。療法為涼血瀉心、清脾除濕、活血化瘀，方用清脾除濕飲加減。組方：茯苓15 g，黃芩10 g，白術(shù)10 g，梔子6 g，生地黃15 g，茵陳6 g，枳殼10 g，澤瀉10 g，淡竹葉6 g，麥冬10 g，燈心草3 g，甘草10 g，桃仁10 g，紅花10 g，雞血藤30 g。服用10 劑，日1 劑，水煎取汁280 mL，分早晚2 次服用，每次140 mL。周身皮損處以乳酸依沙吖啶溶液（大連市皮膚病醫(yī)院院內(nèi)制劑，遼藥制字H20150824）濕敷，每日2次，每次15 min；乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液［華夏生生藥業(yè)（北京）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163295，規(guī)格：每100 mL 含乳酸左氧氟沙星0.2 g（以左氧氟沙星計(jì)）和氯化鈉0.9 g］靜脈滴注0.5 g，每日1 次；鹵米松乳膏（香港澳美制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)HC20181019）、紅霉素眼膏（北京雙吉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021270，規(guī)格：0.5%）于皮損處外用，每日2次。

患者因懼怕藥物不良作用，拒絕使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。入院后，每天仍有新發(fā)紅斑、水皰、糜爛面10余處，尼氏征持續(xù)陽性。充分告知患者利妥昔單抗不良反應(yīng)，并簽署利妥昔單抗知情同意書及超說明書用藥說明書后，于12 月7 日予利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080054）1000 mg 靜脈滴注1 次，靜脈滴注時(shí)全程心電監(jiān)護(hù)。靜脈滴注前，予苯海拉明注射液（遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021264，規(guī)格：1 mL∶20 mg）20 mg 肌肉注射、注射用地塞米松磷酸鈉［馬鞍山豐原制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051747，規(guī)格：2 mg（按地塞米松磷酸鈉計(jì)）］10 mg肌肉注射、對(duì)乙酰氨基酚片（安徽仁和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021673，規(guī)格：0.3 g）0.1 g 口服。1 d后復(fù)查：血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能均未見異常。白蛋白37 g/L；淋巴細(xì)胞亞群：總T 淋巴細(xì)胞百分比92.62%、輔助/誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞百分比64.66%、總B淋巴細(xì)胞百分比0.06%、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1158/μL，B 淋巴細(xì)胞CD19 1/μL。用藥后1 d 起，口服復(fù)方磺胺甲噁唑（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020387，規(guī)格：磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧芐啶80 mg），每日1片。

出院時(shí)：患者眼瞼糜爛面基本愈合，頭皮、口腔糜爛面積較前無明顯變化，頭皮糜爛面分泌物較前減少，軀干四肢紅斑顏色較前明顯變淡、變暗，原有水皰大部分干涸結(jié)痂，前胸及背部每天仍有2～3個(gè)新發(fā)水皰，尼氏征陽性。

12 月21 日，患者再次入院，皮疹略有瘙癢。查體：頭皮、面部、軀干、四肢可見黃豆至蠶豆大小紅斑，部分紅斑上可見黏著性痂皮，部分紅斑上可見約數(shù)10個(gè)黃豆至蠶豆大小水皰、大皰，皰壁松弛、皰液清，尼氏征陽性；頭皮部分水皰破潰、糜爛、大量痂屑，少許膿性分泌物；口腔頰黏膜可見兩枚綠豆大糜爛面；眼部、外陰黏膜未累及，關(guān)節(jié)未累及。PDAI評(píng)分24分，JPDSS評(píng)分13分。

入院檢查：DSG1 抗體IgG 測(cè)定135.73 RU/mL、DSG3 抗體IgG 測(cè)定79.685 RU/mL；FBS 7.14 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）8.08%；淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定：總B淋巴細(xì)胞百分比0.04%、B淋巴細(xì)胞CD19為1/μL。血脂4項(xiàng)：TC 為6.12 mmol/L、LDL 為3.64 mmol/L，補(bǔ)體C4 為0.77 g/L。彩超：輕度脂肪肝，左腎結(jié)石。創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)（頭部、胸部）：金黃色葡萄球菌。心電圖：偶發(fā)室性早搏，肺型P波，心率每分鐘90次。降鈣素原（PCT）、胸部X 線等檢查均未見異常。再次入院時(shí)患者胃納欠佳，口苦咽干，溲黃，苔黃白，脈沉弦，大便略干。辨證為肝氣犯脾、脾虛濕蘊(yùn)證，予以疏肝和胃、益氣健脾、清熱利濕，擬方如下：麩炒蒼術(shù)30 g，麩炒白術(shù)30 g，茯苓30 g，黃芩10 g，梔子10 g，茵陳10 g，麩炒枳殼10 g，澤瀉30 g，連翹15 g，生地黃20 g，麥冬15 g，甘草10 g，醋延胡索10 g，淡竹葉10 g，燈心草10 g，太子參10 g。服用10 劑，日1 劑，水煎取汁280 mL，分早晚2次服用，每次140 mL。再次予利妥昔單抗1000 mg靜脈滴注1 次，乳酸依沙吖啶溶液、鹵米松乳膏、呋喃西林膏（大連市皮膚病醫(yī)院自制藥）、紅霉素眼膏等抗炎止癢、抗感染皮膚護(hù)理。

出院前復(fù)查：總T 淋巴細(xì)胞百分比87.82%、輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞百分比59.06%、總B淋巴細(xì)胞百分比0.02%、B 淋巴細(xì)胞CD19 為0/μL。血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、電解質(zhì)、心肌酶、PCT、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等檢查基本正常。出院時(shí)周身紅斑明顯變淡、變暗，未見新生水皰、大皰，原有水皰均已干涸、結(jié)痂，黏著性痂屑基本脫落，頭皮已無膿性分泌物，糜爛面基本愈合，頰黏膜糜爛面面積明顯縮小。PDAI 評(píng)分8 分，JPDSS評(píng)分9分。

3 個(gè)月后隨訪，皮疹未復(fù)發(fā)，每月復(fù)查肺CT，血常規(guī)未見明顯異常。

2 討論

天皰瘡是一種慢性、復(fù)發(fā)性，主要發(fā)生于皮膚及黏膜部位的大皰疾病，典型臨床表現(xiàn)為外觀正常的皮膚上發(fā)生皰壁薄、松弛易破的水皰或大皰，是一種自身免疫性疾?。?］。尋常型天皰瘡是其中病情較重的類型，臨床治療困難，目前的主要治療方式為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，或二者聯(lián)用，但存在治療過程長(zhǎng)（通常需要2～3 年）、藥物減量緩慢（減量過程中非常容易病情復(fù)發(fā)）、不良反應(yīng)發(fā)生率較高的問題，且嚴(yán)重不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者死亡，給臨床治療帶來了很大困難。近年國(guó)內(nèi)外有學(xué)者［2，3］使用利妥昔單抗聯(lián)合短程小劑量激素作為天皰瘡的一線治療方案，效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)激素，可更有效地清除DSG 特異性自身反應(yīng)性B 細(xì)胞［4］。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可與特異性B細(xì)胞跨膜抗原CD20 結(jié)合，引起B(yǎng) 細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，從而間接清除生成自身抗體的漿細(xì)胞［2］。

本例患者既往有糖尿病病史，患者及家屬因懼怕藥物不良反應(yīng)，拒絕系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，故選用中藥聯(lián)合利妥昔單抗治療?；颊叩谝淮巫⑸淅孜魡慰购螅珺 細(xì)胞明顯降低，其后仍維持較低水平。有學(xué)者［5］認(rèn)為，長(zhǎng)時(shí)間維持較低B細(xì)胞水平的患者復(fù)發(fā)率低，且B 細(xì)胞重建越晚，復(fù)發(fā)率越低，重建時(shí)間超過12 個(gè)月的患者復(fù)發(fā)率為10%。利妥昔單抗最重要的不良反應(yīng)為感染，最常見的為肺部感染［6］，與其持續(xù)的低B細(xì)胞及T 細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)，常發(fā)生于用藥后2～3 個(gè)月，重癥肺部感染可導(dǎo)致患者死亡，常見于同時(shí)使用大量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的患者［2］。國(guó)外有學(xué)者［3］統(tǒng)計(jì)，利妥昔單抗用作一線治療時(shí)，患者發(fā)生感染概率較單用激素明顯降低，如果將利妥昔單抗作為尋常型天皰瘡的一線用藥，肺部感染的比率會(huì)大大降低。治療前應(yīng)充分告知患者利妥昔單抗可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，除了最常見的肺部感染以外，還有首次用藥時(shí)的輸液反應(yīng)、造血系統(tǒng)抑制、心血管事件等，特別是第一次用藥時(shí)，用藥前應(yīng)使用苯海拉明、糖皮質(zhì)激素等藥物預(yù)防輸液反應(yīng)和過敏反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制輸注時(shí)間，密切監(jiān)視患者生命體征，及時(shí)對(duì)癥處理。還應(yīng)告知患者，使用利妥昔單抗治療尋常型天皰瘡為超說明書用藥，做到患者知情同意。

尋常型天皰瘡中醫(yī)學(xué)又稱為“浸淫瘡”“赤火瘡”“蜘蛛瘡”等，多發(fā)于中老年人，病情重、病程長(zhǎng)、愈后差，容易復(fù)發(fā)。中醫(yī)辨證天皰瘡多分為4 種證型：心火脾濕證、毒熱熾盛證、氣陰兩傷證、脾虛濕盛證。中醫(yī)認(rèn)為尋常型天皰瘡急性期以脾虛濕盛為本，濕熱、毒熱、血熱為其標(biāo)。根據(jù)“急則治其標(biāo)”的原則，急性期治療重點(diǎn)應(yīng)放在清熱除濕、涼血解毒上，又因“治病必求于本”，所以在治療中又要立足于健脾益氣；尋常型天皰瘡在慢性期和后期，多因毒熱或濕熱耗傷氣血，出現(xiàn)氣陰兩傷或脾虛的主證，故對(duì)此類患者應(yīng)以養(yǎng)陰益氣為主、佐以除濕解毒或清熱解毒［7］。中西醫(yī)結(jié)合治療天皰瘡有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，以辨證論治為經(jīng)緯，從病因病機(jī)著手，從整體出發(fā)，兼顧個(gè)體差異，在提高效果、縮短病程、降低病死率、減少?gòu)?fù)發(fā)率、預(yù)防不良作用方面，已取得了明顯的成果。

本例患者第一次入院為尋常型天皰瘡急性期，表現(xiàn)為皮疹癢痛、心煩焦慮、胃納不佳、淺眠易醒、便溏溲黃，辨證為心火脾濕夾瘀證，治以涼血瀉心、清脾除濕、活血化瘀，方用清脾除濕飲加減內(nèi)服。茯苓、白術(shù)、澤瀉健脾除濕；黃芩、麥冬、梔子、生地黃、燈心草、竹葉、生甘草瀉心火除煩；茵陳、枳殼清化濕熱；桃仁、紅花、雞血藤活血化瘀。經(jīng)治療，患者情緒穩(wěn)定，睡眠質(zhì)量提高，治療信心增強(qiáng)。第二次入院時(shí)，患者已進(jìn)入病情穩(wěn)定期，屬肝氣犯脾、脾虛濕蘊(yùn)證，以疏肝和胃、健脾利濕之法，調(diào)和脾胃、穩(wěn)固脾氣，扶正祛邪。疏肝和胃固脾胃之本，健脾以扶助正氣，利濕以驅(qū)邪外出。方用麩炒蒼術(shù)、麩炒白術(shù)、茯苓、澤瀉健脾利濕；黃芩、梔子、茵陳、枳殼清熱除濕；連翹清熱解毒；延胡索疏肝理氣；生地黃、麥冬、甘草、淡竹葉、燈心草清熱除煩；太子參益氣扶本。從整體上提高患者狀態(tài)，增強(qiáng)患者體質(zhì)，加強(qiáng)患者抗病能力，以達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的效果。筆者分別于治療后3個(gè)月、6 個(gè)月隨訪，患者皮疹無復(fù)發(fā)，血常規(guī)、肺CT 未見異常，無其他不良反應(yīng)，目前仍在隨訪中。