44例氯吡格雷相關(guān)性血小板減少癥的文獻(xiàn)病例分析*

江璐,許夢(mèng)帆,夏凡,朱建國(guó),謝誠(chéng)

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215000;2.河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部,信陽(yáng) 465299)

氯吡格雷通過(guò)選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)與血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/IⅡa復(fù)合物的活化而發(fā)揮抗血小板效應(yīng),臨床上多用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的防治,尤其是急性冠脈綜合征[1-2],而出血是其最主要和最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。早期的CAPRIE研究和最新的上市后報(bào)告顯示其出血事件的總體發(fā)生率分別為9.3%[3]和12.7%[4]。然而,在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其除了能抑制血小板功能外還可引起血小板減少[5],進(jìn)而增加患者出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),甚至可繼發(fā)罕見(jiàn)的血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombo-cytopenic purpura,TTP)[6]?；诖?筆者在本研究中系統(tǒng)檢索和收集有關(guān)氯吡格雷引起血小板減少的病例報(bào)道并對(duì)其發(fā)生情況和特點(diǎn)進(jìn)行分析,以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 以“clopidogrel” “thrombocytopenia” “thrombopenia” “thrombotic thrombocytopenic purpura”為檢索詞檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù),以“氯吡格雷” “血小板” “減少”為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2022年11月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①氯吡格雷致血小板減少癥的病例報(bào)道,包括個(gè)案或群案;②病例描述相對(duì)完整,至少包括患者的性別、年齡、血小板減少的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果;③中文和英文文獻(xiàn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)、綜述以及基礎(chǔ)研究性文獻(xiàn)。

1.3研究方法 詳細(xì)閱讀納入的病例報(bào)道,提取作者姓名和發(fā)表年限,患者性別、年齡和原患疾病,氯吡格雷的用法用量及合并用藥,血小板減少的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、并發(fā)癥、臨床處置和轉(zhuǎn)歸等信息,并利用Excel 2020進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選 檢索后共獲得文獻(xiàn)2 509篇,通過(guò)去重、閱讀題名、摘要和全文后最終篩選出文獻(xiàn)43篇,其中中文17篇,英文26篇,文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2患者基本特征 共納入患者44例,其中男30例(68.2%),女14例(31.8%),年齡37～88歲[7-8],平均(65.0±11.4)歲,≥ 60歲30例(68.2%),見(jiàn)表1。氯吡格雷的使用人群主要是冠心病患者,有35例(79.5%),其次是腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病患者,分別為5例(11.4%)和4例(9.1%)。27例描述有并發(fā)癥,居前3位的分別是高血壓、糖尿病和血脂異常,各有18例(66.7%)、10例(37.0%)和6例(22.2%)。

表1 患者的性別和年齡分布

2.3藥物使用情況 34例描述氯吡格雷的用法用量,除1例[9]用法比較特殊外(根據(jù)P2Y12反應(yīng)單位調(diào)整),其他均使用說(shuō)明書(shū)或指南推薦的劑量,其中22例(64.7%)僅使用50～75 mg的維持劑量,11例(32.4%)還給予300～600 mg的負(fù)荷劑量。38例描述有合并用藥,最多的1例達(dá)17種[10],平均(4.4±3.1)種,其中聯(lián)合阿司匹林、肝素類藥物和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor,GPI)分別為31例(81.6%)、19例(50.0%)和9例(23.7%),其他藥物還包括調(diào)脂、降壓、降糖、利尿、護(hù)胃藥等。

2.4血小板減少癥的發(fā)生情況及并發(fā)癥 42例描述首次出現(xiàn)血小板減少的時(shí)間,最短為用藥后8 h[11],最長(zhǎng)為用藥后9個(gè)月[12],其中29例(69.0%)發(fā)生在用藥后2周內(nèi),見(jiàn)表2。所有病例均描述了發(fā)生血小板減少癥后其血小板計(jì)數(shù)的谷值,其中31例(70.5%)為重度血小板減少(<30×109·L-1),最低的1例降至0[13]。38例描述有并發(fā)癥,其中24例(63.2%)表現(xiàn)為出血,主要包括皮膚出血16例(66.7%)和消化道出血7例(29.2%);有19例(50.0%)表現(xiàn)為T(mén)TP,主要包括微血管病性溶血性貧血18例(94.7%)、腎損害9例(47.4%)、神經(jīng)精神異常7例(36.8%)和發(fā)熱5例(26.3%)等。

表2 首次出現(xiàn)血小板減少的時(shí)間

2.5臨床處置與轉(zhuǎn)歸 所有病例在評(píng)估可能為氯吡格雷相關(guān)性血小板減少癥后均予以停藥,其中35例描述了其他干預(yù)措施,主要包括予以糖皮質(zhì)激素、輸注血小板和(或)血漿及血漿置換,分別有22例(62.9%)、16例(45.7%)和16例(45.7%)。8例描述抗血小板治療的替代方案,包括調(diào)整為替格瑞洛6例和西洛他唑及普拉格雷各1例。經(jīng)上述處理后41例(93.2%)轉(zhuǎn)歸良好,血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常用時(shí)最短為2 d[14],最長(zhǎng)6個(gè)月[15],另有3例[6,13,16](6.8%)最終死亡。

3 討論

早在2000年烏普薩蘭監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)就發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可引起血小板減少癥等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[17]。同期,氯吡格雷的一系列大型臨床試驗(yàn)顯示其致血小板減少癥的發(fā)生率為0.26%～0.6%[3,18-19]。隨后,國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者對(duì)氯吡格雷致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例報(bào)道進(jìn)行調(diào)研,但納入的患者數(shù)均較少[20-22],且尚無(wú)專門(mén)針對(duì)其引起的血小板減少癥進(jìn)行文獻(xiàn)病例分析。

《中國(guó)成人血小板減少癥診療專家共識(shí)》指出,血小板生成減少、破壞或消耗過(guò)多以及分布異常是導(dǎo)致血小板減少的主要原因[23],但關(guān)于氯吡格雷引起血小板減少的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為目前已知的機(jī)制包括血栓性血小板減少和免疫相關(guān)性血小板減少[24],前者常表現(xiàn)為氯吡格雷誘導(dǎo)的TTP,因其血漿1型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶活性接近正常水平,故提示可能為非免疫介導(dǎo)的微血管內(nèi)皮損傷所致[25],而后者可能是因氯吡格雷在體內(nèi)與細(xì)胞表面的P2Y12分子結(jié)合成復(fù)合物從而刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體[26]。

本文納入的病例均為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者,以老年、男性、合并高血壓和(或)糖尿病居多,且多數(shù)患者聯(lián)合使用了阿司匹林、肝素類和GPI等抗栓藥物,而上述藥物均有導(dǎo)致或增加血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)[23]。有研究顯示,高齡、血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)值低、腎功能肌酐值高、聯(lián)合使用抗菌藥物及替羅非班是急性冠脈綜合征患者發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。另有Meta分析顯示,老年、合并高血壓、急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和腎小球?yàn)V過(guò)率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。然而,針對(duì)氯吡格雷引起血小板減少的易感因素分析筆者目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道,故仍有待進(jìn)一步研究。

藥物介導(dǎo)的免疫相關(guān)性血小板減少癥常伴有較高的出血風(fēng)險(xiǎn),一般在藥物暴露5～10 d后出現(xiàn)血小板減少,中位血小板計(jì)數(shù)常<20×109·L-1[29],而非免疫機(jī)制介導(dǎo)的藥源性血小板減少癥通常呈時(shí)間依賴性,在用藥數(shù)周后逐漸出現(xiàn)[30]。本研究顯示,氯吡格雷致血小板減少癥的時(shí)間跨度較大,最短為用藥后8 h,最長(zhǎng)為9個(gè)月,但以2周內(nèi)發(fā)生居多,多數(shù)患者表現(xiàn)為重度血小板減少,且伴有出血和TTP等并發(fā)癥,考慮上述結(jié)果可能與氯吡格雷致血小板減少的兩種作用機(jī)制均有關(guān),提示臨床在整個(gè)使用氯吡格雷期間均應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù),尤其是用藥初期,同時(shí)關(guān)注有無(wú)相關(guān)并發(fā)癥,警惕腎損害和神經(jīng)精神異常等非出血表現(xiàn)。

一旦發(fā)生血小板減少癥且判斷可能為氯吡格雷引起時(shí)盡早停用并采取對(duì)癥支持治療,而不同機(jī)制導(dǎo)致的血小板減少癥其處理措施可能有所不同。有研究顯示,對(duì)于免疫相關(guān)性血小板減少的患者使用免疫球蛋白(0.4～1 g·kg-1·d-1,2～5 d)和糖皮質(zhì)激素(潑尼松1～4 mg·kg-1·d-1或等價(jià),4～6周)治療通?？梢匀〉昧己玫男Ч鸞23,31],但如果是嚴(yán)重的血小板減少并出血,則往往需要更大劑量的免疫球蛋白(2 g·kg-1·d-1)[32];而對(duì)于血栓性血小板減少的患者則首選血漿置換[33],且血漿置換的時(shí)間越早越好(3 d內(nèi))[34],在此基礎(chǔ)上可根據(jù)患者病情考慮聯(lián)合血漿輸注和藥物治療。此外,對(duì)于仍需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者而言可以選擇非噻吩吡啶類的替格瑞洛或西洛他唑等抗血小板藥物,但仍需警惕替代藥物亦可能引起或加重血小板減少癥[35-37]。本研究納入的病例經(jīng)上述處理后絕大多數(shù)轉(zhuǎn)歸良好,其中有1例因未及時(shí)診斷為T(mén)TP沒(méi)有采取血漿置換最終死亡。

綜上所述,氯吡格雷相關(guān)性血小板減少癥以重度血小板減少居多,且常伴發(fā)出血或TTP,但整體預(yù)后良好。臨床在使用該藥過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)患者的血小板計(jì)數(shù),尤其是用藥后的2周內(nèi),一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停藥并予以對(duì)癥處理。