基于《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南(第二版)》的口服抗凝藥物臨床綜合評價

田冬冬,曹格溪,薛朝軍,董占軍,劉建平,趙志剛

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050051;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,北京 100029;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100050)

抗凝治療是血栓栓塞性疾病治療的基石,長期抗凝治療的患者優(yōu)選口服抗凝藥物(oral anticoagulants,OACs)。華法林是經(jīng)典OACs,廣泛用于預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后血栓、房顫、深靜脈血栓預(yù)防與治療等,但由于起效緩慢、治療窗窄、個體差異大、需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)、藥物之間或藥物食物之間(下稱藥物食物)相互作用多等多種原因,臨床使用受到制約。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants,NOACs)具有起效迅速、服藥劑量相對固定、可預(yù)測的藥動學(xué)和藥效學(xué)、藥物食物相互作用少等優(yōu)點,越來越受到臨床青睞。然而,NOACs上市時間相對較短,在臨床實際使用中仍需謹(jǐn)慎。為科學(xué)評估OACs的臨床價值,采用《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南(第二版)》[1]對OACs進行評價,以期為醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選、臨床用藥方案決策提供參考。

1 資料與方法

1.1評價體系 《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南(第二版)》。

1.2納入評價藥物 目前國內(nèi)上市的OACs有華法林鈉片、達比加群酯膠囊、利伐沙班片、阿哌沙班片、艾多沙班片。有效性、安全性、藥理作用、藥動學(xué)均以藥品通用名進行評價。藥劑學(xué)與使用方法、藥品有效期、貯藏條件、經(jīng)濟性、其他屬性評價需依據(jù)具體藥品品規(guī)信息,本次評價以每種藥物的原研藥品及一種同規(guī)格價格最低的(參考河北省網(wǎng)采平臺價格)國產(chǎn)藥品進行評價。藥物品種見表1。

表1 納入評價的OACs

1.3證據(jù)收集 包括藥品說明書,權(quán)威機構(gòu)5年內(nèi)頒布的高質(zhì)量指南,OACs有效性與安全性的系統(tǒng)評價、Meta分析、真實世界研究,河北省藥品集中采購平臺(http://111.63.208.5:18001/tps-local/trade/catalog-management),國家醫(yī)保信息數(shù)據(jù)庫(https://code.nhsa.gov.cn)、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(https://www.cde.org.cn)等權(quán)威信息查詢平臺。

1.4分析評價 以收集的證據(jù)為基礎(chǔ),對納入評價的藥物根據(jù)指南對評價準(zhǔn)則賦予評分。由2名藥師獨立評價,當(dāng)2人評價結(jié)果差異較大時(>3分),通過邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?第3人)討論確定。最終將評價結(jié)果轉(zhuǎn)化用于醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選、臨床用藥方案決策。

2 結(jié)果

2.1臨床屬性

2.1.1有效性 適應(yīng)證:不同OACs在我國獲批的適應(yīng)證范圍不同,見表2。NOACs是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)和心房顫動(atrial fibrillation,AF)口服抗凝時首選藥物,不同NOACs之間目前無首選、次選區(qū)別,評分均為5分。華法林是心臟瓣膜置換術(shù)后口服抗凝治療的首選藥物,此適應(yīng)證評價華法林為5分。

表2 OACs的適應(yīng)證

指南推薦:NOACs在指南中推薦級別不斷提升,已成為國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的首選抗凝藥物。而在NOACs不適用時,華法林仍是不可或缺的抗凝藥物。OACs指南評分均為12分。見表3。

表3 OACs在指南中的推薦情況

臨床療效:根據(jù)《指南(第二版)》意見,選定OACs臨床療效評估的標(biāo)準(zhǔn)藥物為華法林,主要療效指標(biāo)為全因死亡率,次要療效指標(biāo)為VTE復(fù)發(fā)、房顫卒中/系統(tǒng)栓塞。共納入8項臨床研究用于療效評估,見表4。NOACs在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)、降低全因死亡率方面與華法林相當(dāng)[10-12]。NOACs在預(yù)防房顫卒中/系統(tǒng)栓塞方面優(yōu)于華法林[13-15],顯著降低患者缺血性卒中發(fā)生率、全因死亡率。不同NOACs之間的間接比較提示,與達比加群或利伐沙班比較,阿哌沙班和艾多沙班可能是亞洲患者更好、更平衡的選擇[16-17]。綜上,臨床療效評估結(jié)果為:阿哌沙班、艾多沙班>達比加群、利伐沙班>華法林。阿哌沙班和艾多沙班評分10分,達比加群和利伐沙班評分9.5分,華法林9分。

表4 OACs臨床療效與安全性

綜上,在藥品有效性評分中,阿哌沙班和艾多沙班獲得27分,達比加群和利伐沙班合計得分26.5分,華法林得分26分。

2.1.2安全性 不良反應(yīng):出血是OACs最重要的不良反應(yīng),也是OACs之間安全性比較的重要指標(biāo)。NOACs較華法林出血風(fēng)險顯著降低,尤其是減少大出血風(fēng)險。華法林在INR為 2～3時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.40%～3.40%,顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4%～0.8%[18]。NOACs顯著出血發(fā)生率為1%～10%,大出血發(fā)生率為0.01%～0.1%。目前沒有NOACs安全性之間頭對頭比較的研究,根據(jù)系統(tǒng)綜述、網(wǎng)狀Meta分析和真實世界研究的間接比較,在VTE安全性間接比較中,阿哌沙班>達比加群酯>艾多沙班>利伐沙班>華法林;非瓣膜房顫安全性間接比較中,阿哌沙班與艾多沙班>達比加群酯與利伐沙班>華法林;綜合以上研究結(jié)果,最終安全性排序為阿哌沙班>艾多沙班>達比加群酯>利伐沙班>華法林[10-17],見表4。根據(jù)出血不良

反應(yīng)的發(fā)生率,口服抗凝藥物的中度不良反應(yīng)評分為1～2分,重度不良反應(yīng)為3～4分,再結(jié)合安全性間接安全性比較排序,最終安全性評分見表5。

表5 OACs不良反應(yīng)評分

特殊人群:華法林不能用于妊娠患者和嚴(yán)重肝功能損傷患者,其他特殊人群均可使用。NOACs中僅利伐沙班獲批兒童靜脈血栓適應(yīng)證[19]。所有NOACs均不推薦用于孕婦及哺乳期婦女。利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者,其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。達比加群酯禁用于肌酐清除率<30 mL·min-1的患者,利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班禁用于肌酐清除率<15 mL·min-1的患者[8]。特殊人群評分見表6。

表6 OACs在特殊人群的評分

藥物相互作用:華法林與很多藥物存在藥效學(xué)或藥動學(xué)相互作用,聯(lián)合使用時,應(yīng)更頻繁監(jiān)測INR調(diào)整華法林劑量,減少出血或血栓風(fēng)險[18,20]。NOACs與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和細胞色素P4503A4 (cytochrome P4503A4,CYP3A4 )的強效抑制劑或誘導(dǎo)劑存在顯著藥物相互作用,增加出血或血栓事件的發(fā)生概率,與強P-gp/CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用是禁忌[7,21]。OACs相互作用評分均為1分。

安全性其他評分:OACs可引起致命的不可逆的出血,在藥品說明書中均有警示語,不良反應(yīng)可逆性和警示語兩項均不得分。華法林有致畸風(fēng)險,NOACs無致畸致癌風(fēng)險,此項華法林0分,NOACs均為1分。

綜上所述,安全性最高評分為華法林14.2分,主要優(yōu)勢是特殊人群評分較高。其次是阿哌沙班13.5分,主要優(yōu)勢是出血風(fēng)險低。再次是利伐沙班13.3分,得益于可以用于兒童患者。艾多沙班安全性評分13.1分,而達比加群酯安全性評分最低為12.2分。

2.2藥學(xué)特性 藥理作用機制:華法林通過抑制維生素K相關(guān)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮間接抗凝作用[20]。達比加群酯是Ⅱa因子抑制劑,口服后通過轉(zhuǎn)化達比加群不可逆地抑制體內(nèi)凝血酶發(fā)揮抗凝治療作用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班是直接Ⅹa因子抑制劑,通過阻斷Ⅹa因子活性位點,直接滅活血漿中游離態(tài)或結(jié)合態(tài)的Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用。與華法林間接起效的作用機制比較,NOACs不僅直接起效,還具有作用靶點專一、食物或藥物的交叉反應(yīng)少等優(yōu)點。Ⅹa因子抑制劑比Ⅱa因子抑制劑在機制上更具有優(yōu)勢[22],見表7。綜上所述,華法林療效確切,作用機制明確,評分為4分。達比加群酯作用機制相對于華法林有優(yōu)勢,評分為4.5分。Ⅹa因子抑制劑在藥理作用機制中最具優(yōu)勢,評分為5分。

表7 Xa因子與Ⅱ因子比較

藥動學(xué):OACs的藥動學(xué)過程均明確;華法林藥動學(xué)參數(shù)不完整,NOACs藥動學(xué)參數(shù)均完整,見表8。因此,華法林評分3分,NOACs均為5分。

表8 OACs藥動學(xué)參數(shù)

藥劑學(xué)與使用方法:華法林劑量與抗凝療效之間的關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響,需要根據(jù)INR的監(jiān)測來確定最佳劑量。而NOACs的給藥劑量相對固定,見表9,且常規(guī)情況下無需進行監(jiān)測,比華法林使用方便。達比加群酯膠囊服用時不可破開膠囊殼以防藥物迅速釋放,增加出血風(fēng)險。利伐沙班15、20 mg要注意與食物同服提高生物利用度。藥劑學(xué)與使用方法根據(jù)指南進行賦分,具體評分細則見表10。

表9 NOACs給藥劑量

表10 OACs制劑成分、使用方法和貯藏條件評分

綜上,藥學(xué)特性評分中,進口艾多沙班片評分最高為27分,國產(chǎn)華法林評分最低為21分。其他藥物藥學(xué)特性評分見表11。

表11 OACs藥學(xué)特性與經(jīng)濟性評分

2.3經(jīng)濟性 經(jīng)濟性最好的是國產(chǎn)華法林鈉片,費用最高的是進口阿哌沙班片。其他藥物經(jīng)濟性評分見表11。

2.4其他屬性 根據(jù)《指南(第二版)》賦分準(zhǔn)則對納入評價的OACs予以評分。評分見表12。

表12 OACs其他屬性評分

2.5綜合評分 根據(jù)以上各項評分匯總,本次納入評價的OACs評分均在70分以上,見表13。

表13 OACs綜合評分

3 討論

OACs是長期抗凝治療患者的首選藥物,目前國內(nèi)已有5個品種眾多生產(chǎn)廠家的OACs上市,通過《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南(第二版)》對口服抗凝藥物進行評價,可為醫(yī)療機構(gòu)在藥品遴選和臨床治療選擇時提供支持。根據(jù)各項評分結(jié)果,綜合評分最高的是進口華法林鈉片,說明華法林仍是OACs中平衡臨床屬性、藥學(xué)特性、經(jīng)濟屬性、其他屬性后最具優(yōu)勢的口服抗凝藥物。

量化評分的優(yōu)勢之一是利用不同評價準(zhǔn)則組合下藥物的得分排序,用于不同需求下的決策制定[23]。不同OACs在不同評價準(zhǔn)則下優(yōu)勢不同。臨床屬性和藥學(xué)特性是藥品遴選評價的核心屬性,當(dāng)僅評估臨床屬性和藥學(xué)特性時,評分最高的藥品是艾多沙班片。僅需評估臨床屬性中的有效性時評分最高的藥品是艾多沙班和阿哌沙班,在藥學(xué)特性中最具優(yōu)勢的是進口艾多沙班,而臨床屬性中的安全性與經(jīng)濟屬性總分最高的均是華法林,其他屬性評分最高的是進口達比加阿群和利伐沙班。實際工作中可根據(jù)不同需求結(jié)合相應(yīng)的量化評分實施決策。

本次評價具有一定局限性,僅納入進口藥品及一個同規(guī)格的國產(chǎn)藥品。納入藥品不同,其藥學(xué)特性中的藥劑學(xué)、藥品有效期、貯藏條件,經(jīng)濟屬性及其他屬性評分可能有變化,因此在參考本評價結(jié)果時需結(jié)合具體藥品調(diào)整相應(yīng)評分。另外,隨著新的循證證據(jù)、藥品說明書的修訂、藥品價格的變化,OACs的評分應(yīng)動態(tài)調(diào)整。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。