新型冠狀病毒疫苗的研究進(jìn)展*

陳盼,楊劍,肖永紅

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所,北京 100730;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院感染病及微生態(tài)研究創(chuàng)新單元,北京 100730;3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心,杭州 310003)

2019年底嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)首次被報(bào)道以來(lái),其引起的2019年新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)席卷全球,給全球的公共衛(wèi)生帶來(lái)嚴(yán)重的威脅[1]。接種新型冠狀病毒疫苗(簡(jiǎn)稱(chēng)新冠疫苗)可以刺激機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2產(chǎn)生特異性免疫,在接種后至少數(shù)月內(nèi)使機(jī)體保持對(duì)SARS-CoV-2的防御作用。另外,接種新冠疫苗可以在人群中形成免疫屏障,減少SARS-CoV-2在人群中的傳播,保護(hù)無(wú)法接種疫苗或免疫力低下的人群。因此,為了將新冠疫情對(duì)世界人民的健康損害降到最低,多國(guó)開(kāi)始積極研制和推廣接種新冠疫苗,并且已經(jīng)取得了不錯(cuò)的效果。目前,全世界完成接種的新冠疫苗已超13億劑次[2],這為全球的新冠疫情防控工作做出了不可忽視的貢獻(xiàn)。

截至2023年3月3日,已有39種新冠疫苗獲批上市或緊急使用(表1),處于臨床研究階段的新冠疫苗有180種,處于臨床前研究階段的新冠疫苗高達(dá)199種,其中重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗、mRNA疫苗的數(shù)量最多[3]。然而,由于疫苗免疫效果在接種后隨時(shí)間逐漸下降以及變異株逃避現(xiàn)有疫苗的識(shí)別,維持新冠疫苗的保護(hù)效果正面臨著巨大的挑戰(zhàn)。本文主要就新冠疫苗常見(jiàn)類(lèi)型的代表性疫苗的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述,以期為新冠疫苗的研發(fā)及接種工作提供參考。

表1 全球已獲批緊急使用或上市的新型冠狀病毒疫苗

1 病毒載體疫苗

病毒載體疫苗將編碼新冠病毒刺突蛋白的基因?qū)胼d體病毒基因組中,該病毒載體進(jìn)入人類(lèi)細(xì)胞后,導(dǎo)入的基因在人體內(nèi)表達(dá),誘導(dǎo)機(jī)體強(qiáng)烈的特異性免疫反應(yīng)。目前至少有10種病毒載體疫苗已獲批使用,有8種處于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段[3]。

Ad5-nCoV是一種由天津康希諾公司和北京生物技術(shù)研究所研發(fā),以復(fù)制缺陷的5型人腺病毒為載體的病毒載體疫苗。一項(xiàng)國(guó)際多中心的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),在成年人群中接種單劑次Ad5-nCoV后28 d,疫苗對(duì)發(fā)生有癥狀的COVID-19的保護(hù)率為57.5%,對(duì)發(fā)生重癥COVID-19的保護(hù)率為91.7%[7]。另外,在完成全程接種的情況下,對(duì)于有SARS-CoV-2感染史的個(gè)體,Ad5-nCoV誘導(dǎo)的中和性抗體水平與mRNA疫苗BTN162b2類(lèi)似,高于滅活疫苗CoronaVac;對(duì)于既往沒(méi)有SARS-CoV-2感染史的個(gè)體,Ad5-nCoV誘導(dǎo)的中和性抗體水平明顯低于BTN162b2,而明顯高于CoronaVac組;Ad5-nCoV組中沒(méi)有產(chǎn)生中和性抗體的接種者比例也略高于 CoronaVac組和BTN162b2組(3.57%vs.0.89%vs.0%)[8]。在奧密克戎(Omicron)流行期間,接種滅活疫苗BBIBP-CorV、WIBP-CorV和CoronaVac組對(duì)預(yù)防SARS-CoV-2感染和危重型COVID-19發(fā)生的總體有效率均略高于接種Ad5-nCoV組(16.3%vs.13.2%,88.6%vs.77.9%)[9]。由此可見(jiàn),Ad5-nCoV對(duì)于保護(hù)機(jī)體感染SARS-CoV-2有一定的保護(hù)效果,但在預(yù)防重癥方面保護(hù)作用更加突出。

康希諾公司隨后改變藥物劑型,研制出霧化吸入型Ad5-nCoV疫苗,用霧化器將疫苗變成了微小顆粒,經(jīng)鼻吸入即可。在既往接種兩劑CoronaVac的成年人中,使用霧化Ad5-nCoV,其免疫原型強(qiáng)于3劑CoronaVac注射方案,可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平的中和性抗體,且這種更高的免疫水平可以持續(xù)至少12個(gè)月[10-11]。ZHANG等[12]對(duì)至少6個(gè)月前接種2劑滅活疫苗的個(gè)體分別強(qiáng)化接種肌內(nèi)注射型的腺病毒疫苗Ad5-nCoV、滅活疫苗CoronaVac、重組蛋白疫苗ZF2001以及氣霧型Ad5-nCoV,試驗(yàn)結(jié)果表明,在所有試驗(yàn)組中,對(duì)奧密克戎最強(qiáng)烈的中和抗體反應(yīng)發(fā)生于強(qiáng)化接種氣霧型Ad5-nCoV后28 d,分別是CoronaVac組的14.1倍、ZF2001組的5.6倍和注射型Ad5-nCoV組的2.0倍;對(duì)奧密克戎最強(qiáng)烈的干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)也發(fā)生于接種氣霧型Ad5-nCoV組,是CoronaVac組的12.8倍、ZF2001組的16.5倍和注射型Ad5-nCoV組的5.0倍,可見(jiàn)氣霧型Ad5-nCoV為強(qiáng)化接種疫苗及控制奧密克戎傳播提供新方案。霧化型Ad5-nCoV異源接種方案的免疫原性?xún)?yōu)于其他接種方案的原因可能有:①CoronaVac和ZF2001與Ad5-nCoV的作用機(jī)制不同,在激活機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮了協(xié)同互補(bǔ)的作用;②IgA在早期抵抗SARS-CoV-2感染過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[13],霧化型Ad5-nCoV可以激活機(jī)體產(chǎn)生黏膜免疫和分泌型IgA,在病毒進(jìn)入呼吸道時(shí)便快速阻斷感染,這是通過(guò)肌內(nèi)注射途徑接種的疫苗所欠缺的。

在預(yù)防SARS-CoV-2感染、相關(guān)住院和死亡方面,Ad5-nCoV的保護(hù)效果略低于其他2種病毒載體疫苗ChAdOx1-S和Ad26.COV2.S(70.50%vs.80.79%vs.82.18%,72.31%vs.80.23%vs.77.33%,79.93%vs.86.81%vs.85.79%),其中ChAdOx1-S的保護(hù)效果最具優(yōu)勢(shì)[14]。這可能是由于疫苗所選擇的載體病毒不同。Ad5-nCoV和Ad26.COV2.S分別以復(fù)制缺陷的人5型和26型腺病毒作為載體,人腺病毒在世界范圍內(nèi)廣泛傳播,這導(dǎo)致既往感染過(guò)人型腺病毒的個(gè)體體內(nèi)可能存在特異性中和抗體,使攜帶SARS-CoV-2刺突蛋白基因的人型腺病毒可能無(wú)法成功感染接種者。而ChAdOx1-S采用在人群中傳播較少的黑猩猩腺病毒作為載體,降低人群存在預(yù)先免疫而降低疫苗效果的可能。另外,基于一個(gè)個(gè)體同時(shí)攜帶人5型和26型腺病毒抗體的概率低于僅攜帶其中任一腺病毒抗體的概率,另一種病毒載體疫苗Sputnik V分別以人5型和26型腺病毒作為載體進(jìn)行先后兩次接種,這種接種方式也可以提高機(jī)體對(duì)腺病毒的免疫應(yīng)答水平。

盡管ChAdOx1-S的保護(hù)效果相對(duì)于其他同類(lèi)型疫苗占優(yōu)勢(shì),但就安全性而言,ChAdOx1-S引起了巨大的爭(zhēng)議。一項(xiàng)在美國(guó)、智利和秘魯開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募受試者32 451例,盡管絕大多數(shù)ChAdOx1-S接種者出現(xiàn)不良反應(yīng)(92.6%),但均為短暫的輕中度不良反應(yīng);嚴(yán)重的不良反應(yīng)中,深靜脈血栓形成和肺栓塞發(fā)生率均<0.1%,未見(jiàn)血小板減少癥、腦靜脈竇血栓形成或異常部位的靜脈血栓形成事件[15]。類(lèi)似地,韓國(guó)的研究數(shù)據(jù)證實(shí),在接種第1劑和第2劑ChAdOx1-S后分別有76.8%和74.4%的醫(yī)護(hù)人員發(fā)生至少一次局部或全身不良事件,但沒(méi)有一次出現(xiàn)危及生命的不良事件[16]。然而,多地報(bào)告ChAdOx1-S接種者出現(xiàn)凝血異常反應(yīng),研究指出接種 ChAdOx1-S與免疫性血小板減少癥、血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[17]。在年輕人群和老年人群中,ChAdOx1-S和Ad26.COV2.S接種者發(fā)生由靜脈血栓和出血引起的嚴(yán)重不良事件以及血栓栓塞性疾病的頻率均高于 BNT162b2接種者,嚴(yán)重不良事件相關(guān)的死亡率也更高;ChAdOx1-S接種者發(fā)生血小板減少癥的頻率高于Ad26.COV2.S接種者[18]。同樣地,CARI等[19]研究也表明,與接種BNT162b2比較,接種ChAdOx1-S發(fā)生血小板減少癥、肺血栓栓塞和其他血栓形成和出血事件等嚴(yán)重不良事件頻率要高得多?；诖?歐洲藥品管理局展開(kāi)調(diào)查,認(rèn)為與血小板減少癥相關(guān)的血栓栓塞事件是ChAdOx1-S非常罕見(jiàn)的副作用,調(diào)查結(jié)果顯示接種ChAdOx1-S的總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[20];而美國(guó)疾病預(yù)防控制中心和食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合聲明建議暫停使用ChAdOx1-S疫苗[21],多國(guó)也相繼宣布暫停接種ChAdOx1-S。因此,關(guān)于ChAdOx1-S的安全性,還需要進(jìn)一步長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)觀察。相比于ChAdOx1-S,Ad5-nCoV在Ⅲ期試驗(yàn)中顯示出較好的耐受性,在成年人群中接種單劑次Ad5-nCoV后28 d,注射部位疼痛(61.3%)是最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng),頭痛(44%)是最常見(jiàn)的全身不良反應(yīng)[7]。

2 重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗利用基因工程技術(shù)將病原體靶抗原與某種表達(dá)載體蛋白相結(jié)合,在靶抗原大量表達(dá)之后純化,注入人體后刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,常常需要佐劑增強(qiáng)免疫應(yīng)答。目前至少有12種重組蛋白疫苗已獲批使用,有24種處于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段[3]。

NVX-CoV2373由Novavax公司開(kāi)發(fā),以重組納米顆粒刺突蛋白作為抗原,以獨(dú)特的Matrix-M作為佐劑[22]。FORMICA等[23]研究發(fā)現(xiàn)在澳大利亞和美國(guó)的年輕人群和老年人群中接種NVX-CoV2373均可以誘導(dǎo)產(chǎn)生穩(wěn)定水平的中和性抗體,血清轉(zhuǎn)化率至少達(dá)到96%。類(lèi)似地,日本成年人群接種2劑NVX-CoV2373后2周血清內(nèi)中和性抗體幾何平均滴度(geometric mean titer,GMT)達(dá)到峰值,血清轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%,大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度,并在接種后約3 d消退[24]。從保護(hù)效果持續(xù)時(shí)間來(lái)看,NVX-CoV2373也表現(xiàn)良好。一項(xiàng)對(duì)包括NVX-CoV2373、Ad26.COV2.S、BNT162b2和mRNA-1273的新冠疫苗比較研究中,在免疫接種后6個(gè)月,NVX-CoV2373誘導(dǎo)的中和抗體GMT是Ad2.COV6.S的2.6倍,與BNT162b2相當(dāng),略低于mRNA-1273[25]。在平均接種4.5個(gè)月后,疫苗預(yù)防SARS-CoV-2感染的保護(hù)率為82.7%,對(duì)發(fā)生重癥COVID-19的保護(hù)率高達(dá)100%[26]。這略?xún)?yōu)于另一款重組蛋白疫苗ZF2001,在成年人完全接種ZF2001后至少6個(gè)月內(nèi),ZF2001對(duì)于預(yù)防有癥狀的SARS-CoV-2感染、重癥及危重癥COVID-19的保護(hù)率分別為75.7%和87.6%[27]。

目前關(guān)于NVX-CoV2373預(yù)防SARS-CoV-2變異株感染的研究多與Alpha及Beta相關(guān),關(guān)于奧密克戎的研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少。在南非 B.1.351流行期間,NVX-CoV2373預(yù)防健康人群感染SARS-CoV-2的保護(hù)率為60.1%[28]。在英國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)15 187例受試者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),對(duì)于成年受試者,接種2劑NVX-CoV2373對(duì)預(yù)防SARS-CoV-2感染具有89.7%的保護(hù)作用,未報(bào)告有COVID-19相關(guān)住院及死亡事件,并對(duì)英國(guó)當(dāng)時(shí)廣泛傳播的B.1.1.7變異株的保護(hù)率達(dá)86.3%[29]。這與在美國(guó)、墨西哥開(kāi)展的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果相一致,接種NVX-CoV2373后3個(gè)月,疫苗對(duì)預(yù)防SARS-CoV-2感染的保護(hù)率為90.4%,其中對(duì)預(yù)防Alpha感染的保護(hù)率為93.6%[30]。

3 滅活疫苗

滅活疫苗是一種發(fā)展較為成熟的疫苗制備技術(shù),通過(guò)理化手段使病原體喪失致病性,但仍然保持免疫原性,刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng),安全性較好。滅活疫苗是我國(guó)接種最廣泛的新冠疫苗種類(lèi)[33]。目前至少有11種滅活疫苗已獲批使用,有13種處于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段[3]。

BBIBP-CorV是由中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)北京生物制品研究所研發(fā)的滅活疫苗,以氫氧化鋁為佐劑,是我國(guó)最早獲批緊急使用的疫苗之一。一項(xiàng)阿根廷的研究表明,接種2劑BBIBP-CorV對(duì)預(yù)防SARS-CoV-2感染和發(fā)生重癥均有明顯的保護(hù)效果,對(duì)預(yù)防相關(guān)死亡的疫苗有效性達(dá)85.0%[34]。另一項(xiàng)摩洛哥的研究也證實(shí),在接種BBIBP-CorV后的前4個(gè)月內(nèi),疫苗對(duì)預(yù)防COVID-19相關(guān)住院的有效性始終保持在較高水平(分別為88%、87%、87%、85%),第5個(gè)月和第6個(gè)月有所下降,但仍保持>60%[35]。針對(duì)阿布扎比地區(qū)≥19歲人群的研究數(shù)據(jù)顯示,接種2劑次BBIBP-CorV對(duì)于預(yù)防COVID-19相關(guān)住院、重癥監(jiān)護(hù)和死亡的有效性分別為80%、92%和97%[36]。類(lèi)似地,另外一種滅活疫苗CoronaVac在預(yù)防重癥方面也有較好的表現(xiàn)。在18～59歲人群中接種CoronaVac可以預(yù)防有癥狀的COVID-19(83.5%)和相關(guān)住院事件(100%);在 3～5歲兒童中對(duì)發(fā)生有癥狀的COVID-19、相關(guān)住院和重癥監(jiān)護(hù)的保護(hù)效果分別為38.2%、64.6%和69.0%[37-38]。

滅活疫苗在預(yù)防COVID-19相關(guān)重癥與死亡方面的保護(hù)效果更顯著可能是因?yàn)槠渥饔冒悬c(diǎn)不局限于刺突蛋白,并且能激活較強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。PETROVIC等[39]發(fā)現(xiàn)完全接種BNT162b2和BBIBP-CorV后28 d均可提供強(qiáng)大的免疫反應(yīng)和刺激血清抗體轉(zhuǎn)化,但接種BBIBP-CorV所產(chǎn)生的中和性抗體GMT低于接種BNT162b2(72.74vs.216.55)。在VALYI-NAGY等[40]開(kāi)展的一項(xiàng)研究中也觀察到類(lèi)似的結(jié)果,在既往無(wú)感染史者中接種BNT162b2可以誘導(dǎo)比BBIBP-CorV更強(qiáng)烈的體液免疫;在既往感染者中接種BBIBP-CorV組僅有40%在第1劑后出現(xiàn)強(qiáng)烈的血清反應(yīng),而在接種BNT162b2組這一比例達(dá)到100%。然而,這并不意味著B(niǎo)BIBP-CorV的免疫原性低于BNT162b2,因?yàn)榻臃N2劑次BBIBP-CorV個(gè)體的血清轉(zhuǎn)化率同樣達(dá)到100%。另外,該研究還觀察到,BBIBP-CorV不僅可以誘導(dǎo)抗刺突蛋白的T淋巴細(xì)胞反應(yīng),還可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)未編碼在BNT162b2中的其他結(jié)構(gòu)蛋白的免疫應(yīng)答。同樣地,對(duì)于CoronaVac,MOK等[41]比較其與BNT162b2在中國(guó)香港地區(qū)成年人群中完全接種時(shí)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答水平。蝕斑減少中和試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BNT162b2組使蝕斑數(shù)減少 50%的血清抗體滴度水平明顯高于CoronaVac(251.60vs.69.45),但CoronaVac誘導(dǎo)的針對(duì)結(jié)構(gòu)蛋白的細(xì)胞免疫水平高于BNT162b2。這與VALYI-NAGY等研究結(jié)果相一致,盡管BNT162b2可以誘導(dǎo)比CoronaVac更強(qiáng)烈的體液免疫,但CoronaVac還可以誘導(dǎo)針對(duì)刺突蛋白以及其他結(jié)構(gòu)蛋白的細(xì)胞免疫反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō),體液免疫的強(qiáng)度與預(yù)防SARS-CoV-2感染的保護(hù)效果正相關(guān),細(xì)胞免疫則在預(yù)防發(fā)生重型COVID-19方面起著主導(dǎo)作用[42]。因此,這2項(xiàng)研究提示,滅活疫苗不僅可以針對(duì)刺突蛋白和其他結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)揮更廣泛的保護(hù)效果,降低變異株發(fā)生免疫逃逸的可能性,還可以通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞免疫,降低發(fā)生嚴(yán)重的COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。

4 mRNA疫苗

mRNA疫苗是將被包裹的編碼病原體靶蛋白的mRNA直接注射到人體內(nèi),該段mRNA可以在宿主細(xì)胞穩(wěn)定地表達(dá)靶蛋白,刺激機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫[43-44]。絕大多數(shù)使用及研發(fā)中的新冠mRNA疫苗在宿主體內(nèi)表達(dá)刺突蛋白,由脂質(zhì)納米顆粒遞送[43,45]。目前至少有4種mRNA疫苗已獲批使用,有10種處于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段[3]。

mRNA-1273是由美國(guó)莫德納公司及國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所研發(fā)的mRNA疫苗。BADEN等[4,46]發(fā)現(xiàn),mRNA-1273的保護(hù)效力為94.1%,顯著降低有癥狀的COVID-19的發(fā)生率,其誘導(dǎo)的體液免疫可以至少持續(xù)存在6 個(gè)月。墨西哥的一項(xiàng)納入約500萬(wàn)人的大型研究對(duì)BNT162b2、mRNA-1273、Sputnik V、Ad5-nCoV、Ad26.COV2.S、ChAdOx1-S和CoronaVac的保護(hù)效果進(jìn)行比較,結(jié)果顯示在完全接種的情況下,就預(yù)防SARS-CoV-2感染而言,mRNA-1273的保護(hù)率最高,并明顯高于BNT162b2(91.5%vs.80.34%);就預(yù)防COVID-19相關(guān)住院而言,mRNA-1273的保護(hù)效果一般,均低于BNT162b2、Sputnik V、ChAdOx1-S(78.00%vs.84.3%vs.81.3%vs.80.2%);就預(yù)防COVID-19相關(guān)死亡而言,mRNA-1273和BNT162b2的保護(hù)率最高且相似(93.5%vs.89.8%)[14]。ROMERO-IBARGUENGOITIA等[47]開(kāi)展的多國(guó)研究同樣針對(duì)這7種疫苗展開(kāi)比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有和無(wú)SARS-CoV-2感染史的人群中,除了有感染史且接種Sputnik V者組的抗體滴度高于BNT162b2組以外,接種mRNA-1273和BNT162b2后產(chǎn)生的中和性抗體GMT均明顯高于其他疫苗,其中mRNA-1273明顯高于BNT162b2(4 950.0vs.2 630.0,1 875.0vs.998.0)。然而,一項(xiàng)在美國(guó)6個(gè)州開(kāi)展的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中,將接種第2劑后至少14 d者分為完全接種組,將未接種者、第1劑后至少14 d者、第2劑后不滿(mǎn)14 d者及其他疫苗接種情況不確定者分為不完全接種組。結(jié)果表明,不完全接種組中BNT162b2和mRNA-1273的疫苗效力分別為80%和83%,完全接種組則分別為93%和82%[48],在該項(xiàng)研究中,接種BNT162b2的保護(hù)效果略?xún)?yōu)于mRNA-1273。

有研究指出,mRNA-1273和BNT162b2接種者體內(nèi)的中和性抗體均可以持續(xù)至少6個(gè)月,保護(hù)效果較持久[49]。2種疫苗的IgG水平均在第6周達(dá)到峰值,mRNA-1273的IgG滴度水平在接種兩劑后第14—20天、第42—48天和第70—83天更高,BNT162b2則僅在第28～34天更高[50]。盡管mRNA疫苗的有效性都會(huì)隨著時(shí)間的推移而逐漸下降,但這對(duì)于BNT162b2尤其明顯[51]。另有報(bào)道,與 BNT162b2比較,接種 mRNA-1273發(fā)生突破性感染的可能性更低。一份接種2劑mRNA疫苗的6個(gè)月隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示,mRNA-1273接種組突破性感染的累積發(fā)生率為0.59%,BNT162b2接種組突破性感染的累積發(fā)生率為0.84%[52]。

在防御變異株方面,TANG等[53]發(fā)現(xiàn),接種第2劑mRNA疫苗至少14 d后,mRNA-1273對(duì)于預(yù)防任何有癥狀或無(wú)癥狀的Delta感染以及相關(guān)重癥的有效性均明顯高于BNT162b2(73.1%vs.51.9%,96.1%vs.93.4%)。另有研究表明,對(duì)于 Delta假病毒,mRNA-1273、BNT162b2和Ad26.COV2.S誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和性抗體GMT相對(duì)于野生型均有不同程度地降低,在最近接種初始或加強(qiáng)疫苗和先前感染的接種者中Delta中和性抗體僅略有減少;而在對(duì)于奧密克戎假病毒的所有分組中,3種疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和性抗體GMT相對(duì)于野生型均發(fā)生顯著降低,其中最近接種強(qiáng)化疫苗者的GMT降低幅度同樣最小,mRNA-1273、BNT162b2和Ad26.COV2.S分別降低了2倍、4倍和13倍[54]。這與WILLETT等[55]研究結(jié)果類(lèi)似,完全接種BNT162b2及mRNA-1273對(duì)奧密克戎的疫苗效力均明顯低于Delta(26.02%vs.83.55%,23.70%vs.87.82%)。mRNA疫苗對(duì)預(yù)防Delta感染不僅在保護(hù)率上優(yōu)于奧密克戎,在保護(hù)效果持久性方面也明顯優(yōu)于奧密克戎。完全接種mRNA疫苗14～90 d后疫苗對(duì)預(yù)防Delta感染的保護(hù)率為80.2%,在91～180 d、181～270 d和超過(guò)270 d后分別下降至68.9%、63.7%和61.3%;相比之下,對(duì)奧密克戎的保護(hù)效果更差且下降更明顯,在完成接種14～90 d、91～180 d和181～270 d后疫苗對(duì)預(yù)防奧密克戎感染的保護(hù)率分別為44.0%、23.5%和13.8%,超過(guò)270 d后保護(hù)率僅為5.9%[56]。因此,mRNA的疫苗可有效誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2野生型和Delta變異株的體液免疫,但對(duì)奧密克戎變異株的保護(hù)效果欠佳且作用不持久。

從現(xiàn)有的研究來(lái)看,在預(yù)防SARS-CoV-2野生株及變異株感染和疫苗保護(hù)作用持久性方面,mRNA-1273比BNT162b2更具優(yōu)勢(shì)。這可能是因?yàn)閙RNA-1273能遞送更多的mRNA(100 μgvs.30 μg),能刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的特異性IgG抗體[52]。

總而言之,相比于其他疫苗,mRNA疫苗對(duì)于預(yù)防SARS-CoV-2野生型和變異株感染以及對(duì)COVID-19相關(guān)的住院和死亡均有較好的保護(hù)效果。與此同時(shí),mRNA疫苗在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中安全性良好,絕大多數(shù)接種者出現(xiàn)短暫的輕微的不良反應(yīng),一般不超過(guò)24 h,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較低[4-5],是目前總體效果最好、應(yīng)用最廣泛的疫苗之一。

5 結(jié)論

在目前已獲批緊急使用或上市的疫苗中,mRNA疫苗在預(yù)防野生株和變異株感染方面均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì),其中mRNA-1273的保護(hù)效果略?xún)?yōu)于BNT162b2,保護(hù)效果一般可以持續(xù)至少6個(gè)月,是目前世界應(yīng)用最廣泛的新冠疫苗之一;相比于預(yù)防SARS-CoV-2感染,病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和滅活疫苗在預(yù)防COVID-19相關(guān)重癥及死亡方面的保護(hù)效果更為突出,且運(yùn)輸保存要求低于mRNA疫苗,有利于普及接種;我國(guó)研發(fā)的霧化吸入型Ad5-nCoV可顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng),互補(bǔ)的作用機(jī)制以及優(yōu)化的接種方式為新冠疫苗研制工作提供了新方案。就安全性而言,除了ChAdOx1-S在凝血相關(guān)不良反應(yīng)方面仍有爭(zhēng)議以外,絕大多數(shù)新冠疫苗的安全性良好,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位疼痛、發(fā)熱、乏力等,癥狀多為輕中度且一般在1～3 d自行消退。

然而,目前尚無(wú)理想的新冠疫苗。理想的新冠疫苗應(yīng)該具備以下條件:①對(duì)人群具有顯著的保護(hù)效力,持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng);②技術(shù)成熟,安全性好;③可以進(jìn)行大規(guī)模的快速的工業(yè)生產(chǎn);④穩(wěn)定性好,易于運(yùn)輸和儲(chǔ)存;⑤給藥方式簡(jiǎn)便,最好是單劑次;⑥可以修改靶點(diǎn),以靈活應(yīng)對(duì)變異株。現(xiàn)有的疫苗正面臨著變異株逃避免疫和持久性有限的挑戰(zhàn),未來(lái)可以考慮采取強(qiáng)化接種、異源接種、經(jīng)鼻腔接種以及開(kāi)發(fā)多價(jià)疫苗等措施來(lái)提高新冠疫苗對(duì)機(jī)體的保護(hù)效果。