長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC00958 在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉劍，侯凈，倪青

1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004；2 貴州省人民醫(yī)院乳腺外科

人類(lèi)基因組被廣泛轉(zhuǎn)錄，除mRNA 參與編碼蛋白質(zhì)外，絕大多數(shù)從人類(lèi)基因組轉(zhuǎn)錄的RNA 都是非編碼RNA（ncRNA）。非編碼RNA 對(duì)生物的發(fā)育、遺傳及疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，可以通過(guò)多種生物學(xué)方式對(duì)癌癥施加影響及調(diào)控［1］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNAs）屬于非編碼RNA 中的調(diào)控型ncRNA［2］，長(zhǎng)度＞200 個(gè)核苷酸，一般不編碼蛋白質(zhì)，通過(guò)與RNA、DNA 相互作用來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，具有保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)。隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序的不斷深入，lncRNAs 的類(lèi)型及功能不斷更新，其功能與亞細(xì)胞定位密切相關(guān)，可與蛋白質(zhì)、DNA 及RNA 相互作用，通過(guò)多種機(jī)制（如染色質(zhì)重塑，染色質(zhì)相互作用，ceRNA 和天然反義轉(zhuǎn)錄物NAT）在不同層面（表觀(guān)遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等）影響基因的表達(dá)［3］。LncRNA LINC00958又稱(chēng)膀胱癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本2（BLACAT2），位于人類(lèi)染色體13p15.2上，在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌細(xì)胞中顯著上調(diào)，降低其表達(dá)可以抑制相關(guān)RNA 過(guò)表達(dá)膀胱癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這證實(shí)了其對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療潛能［4］。隨著研究的深入，LINC00958 作為長(zhǎng)鏈非編碼RNA 家族的一員，在多種癌癥中（甲狀腺乳頭狀癌、食管鱗癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌）也被證實(shí)發(fā)揮作用。研究［5-6］顯示，LINC00958 作為一種內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性RNA（ceRNA），通過(guò)miRNA-mRNA 軸調(diào)控腫瘤細(xì)胞的惡性行為，參與腫瘤的糖酵解代謝，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移中起著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)將lncRNAs LINC00958在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下，以期對(duì)LINC00958 參與的惡性腫瘤的臨床治療提供參考。

1 LINC00958在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

LINC00958 是一種新型的lncRNA，近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，其在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常，且與腫瘤患者的臨床病理分期以及生存有關(guān)。不同種類(lèi)的腫瘤中LINC00958的表達(dá)水平與腫瘤的臨床病理特征存在差異，且LINC00958 的高表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤微血管及淋巴管生成，促進(jìn)腫瘤代謝重編程，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移中起著至關(guān)重要的作用。

1.1 LINC00958 影響惡性腫瘤的臨床病理分期 LINC00958 的表達(dá)水平與惡性腫瘤患者的不良臨床特征密切相關(guān)。在腫瘤組織中LINC00958表達(dá)增高，其高表達(dá)往往提示更差的臨床分期及生存預(yù)后。對(duì)Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析顯示，LINC00958可作為舌鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）患者診斷和生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［7］。收集肺腺癌（LAD）患者的LAD 配對(duì)組織樣本及相應(yīng)正常組織，在LAD 組織中LINC00958 的表達(dá)模式異常升高，分析發(fā)現(xiàn)LINC00958 表達(dá)上調(diào)LAD 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［8］。研究［9-10］顯示，乳腺癌組織中的LINC00958表達(dá)水平顯著升高，并且在乳腺癌患者中晚期（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的表達(dá)高于早期階段（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）。研究［11］發(fā)現(xiàn)，LINC00958的高表達(dá)在胃癌中與其TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯密切相關(guān)。LINC00958 在骨肉瘤組織中表達(dá)水平顯著提高，并且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證明過(guò)表達(dá)LINC00958導(dǎo)致浸潤(rùn)分期上升和腫瘤轉(zhuǎn)移增加［12］。

1.2 LINC00958 影響惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 LINC00958 的表達(dá)不僅與病理分級(jí)密切相關(guān)，而且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)，LINC00958 過(guò)表達(dá)促進(jìn)膀胱癌相關(guān)的淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致早期死亡［13］。肝癌中高表達(dá)的LINC00958與腫瘤分化和微血管侵襲呈正相關(guān)［14］。有趣的是，LINC00958 作為宮頸癌組織中上調(diào)最高的lncRNA 之一，與總生存率相關(guān)，但與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，其對(duì)宮頸癌的調(diào)控在于促進(jìn)血管生成［6］。LINC00958 在50 歲以上的子宮內(nèi)膜癌患者中的表達(dá)量高于年輕患者，并且LINC00958 高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的臨床晚期、腫瘤分級(jí)高、血管浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)［15］。 同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)［16］證明，下調(diào)LINC00958可抑制腫瘤中的腫瘤微血管密度標(biāo)志物CD34 和VEGFA，抑制裸鼠異種移植模型中的腫瘤血管生成。

1.3 LINC00958 影響惡性腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及凋亡 研究［17］表明，在多種惡性腫瘤細(xì)胞中LINC00958 呈高表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移能力呈正相關(guān)。LINC00958敲低后甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖、遷移受到抑制。LINC00958 可作為miRNA 海綿吸附體來(lái)抑制miR-627-5p RNA 與YBX5 的mRNA 結(jié)合，間接調(diào)節(jié)功能基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)caspase-3 的活性及鈣黏蛋白轉(zhuǎn)錄及翻譯水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、延緩凋亡、加速遷移［18］。LINC00958 促進(jìn)c-Myc 的轉(zhuǎn)錄及c-Myc 下游靶向基因啟動(dòng)子表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞活力和促進(jìn)集落形成［19］。此外，LINC00958/miR-4306通過(guò)AIM 調(diào)控腫瘤p53 水平，并通過(guò)LINC00958/SIRT1 影響p53 的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤存活［20］。LINC00958 過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，敲低LINC00958 則誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期［21］。

在部分腫瘤中，LINC00958 還參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。有學(xué)者［14］發(fā)現(xiàn)，膀胱癌細(xì)胞系T24 和J82 中LINC00958 呈高表達(dá)，抑制LINC00958 表達(dá)后，EMT 標(biāo)志蛋白E-cadherin 表達(dá)降低，而Vimentin表達(dá)升高。敲低LINC00958可抑制食管癌細(xì)胞中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［22］。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮去分化為間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，是腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，上述研究提示LINC00958 可能成為惡性腫瘤的新型上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物。

LINC00958 還參與了惡性腫瘤細(xì)胞凋亡、焦亡等程序性細(xì)胞死亡相關(guān)表型的調(diào)控。相關(guān)研究［20］表明，在口腔鱗狀細(xì)胞癌過(guò)表達(dá)內(nèi)源性L(fǎng)INC00958 后，發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和Atg5顯著增加，LC3-II/LC3-I 比值增大。SUN 等［23］人沉默LINC00958 后發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌中SW480 細(xì)胞的細(xì)胞凋亡率顯著增加，使用蛋白質(zhì)印跡法測(cè)量細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，Bcl-2的表達(dá)降低，Bax和半胱天冬氨酸酶-3 表達(dá)均顯著增加。LINC00958 通過(guò)調(diào)控黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）介導(dǎo)凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）募集并招募Caspase1，活化其切割底物GSDMD 可導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)LINC00958 顯著增加了炎性小體介導(dǎo)的焦亡相關(guān)蛋白c-casp-1、IL-1β 和IL-18 的表達(dá)，下調(diào)LINC00958 被認(rèn)為可以通過(guò)抑制AIM2 的表達(dá)來(lái)降低細(xì)胞焦亡，還可以降低p53的抑制作用，從而增加細(xì)胞凋亡，減少自噬和增殖［20］。

1.4 LINC00958 影響惡性腫瘤細(xì)胞代謝 LINC00958 可通過(guò)不同方式調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝行為。LINC00958 可通過(guò)m6A 依賴(lài)的方式與GLUT1 mRNA 相互作用，增強(qiáng)GLUT1 mRNA 轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性，控制細(xì)胞酸化速率，調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的葡萄糖攝取及細(xì)胞內(nèi)乳酸含量，從而正向調(diào)節(jié)胃癌中有氧糖酵解［5］。此外，m6A 修飾還能夠上調(diào)LINC00958 誘導(dǎo)HCC細(xì)胞脂肪生成，促進(jìn)HCC惡性進(jìn)展［24］。

2 LINC00958 在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

LINC00958 在惡性腫瘤中存在著普遍升高的表達(dá)水平，提示其具有促癌因子身份，但是LINC00958在不同類(lèi)型的腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起到的作用機(jī)制是多樣且復(fù)雜的。其中一個(gè)主要機(jī)制是其作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA（ceRNA）來(lái)調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)程，吸收miRNA并隨后調(diào)節(jié)具體基因mRNA的功能。此外，它也可以透過(guò)不同的信號(hào)途徑參于調(diào)控，如SIRT1/p53通路和Wnt/β-catenin 等。盡管如此，對(duì)于每種類(lèi)型的腫瘤中LINC00958所產(chǎn)生的具體影響和分子機(jī)制方面更細(xì)致的論述是必要的。

2.1 LINC00958 作為ceRNA 調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 MiRNA 是小的非編碼的單鏈RNA，通過(guò)靶向mRNA 組成一系列調(diào)節(jié)因子，可阻止mRNA 翻譯或?qū)е耺RNA 降解。大量報(bào)告表明，LINC00958 可作為細(xì)胞質(zhì)中的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（ceRNA），阻止miRNA 與mRNA 的堿基配對(duì)結(jié)合，從而誘導(dǎo)mRNA 的表達(dá)，間接調(diào)控miRNA 對(duì)下游靶基因或通路的作用，從而影響各種腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

在大多數(shù)惡性腫瘤中，敲低LINC00958 能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及遷移，并且顯著減少腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的體積及重量，抑制了腫瘤在體內(nèi)和體外的惡性行為，這可能是LINC00958 的3′非翻譯編碼區(qū)（3′-UTR）具有miRNA 的互補(bǔ)序列。相關(guān)研究［7，20，25-26］表明，miR-106a-5p、miR-422a、miR-4306及miR-185-5p都能夠同時(shí)靶向LINC00958和相關(guān)基因（包括AKT、mTOR、AIM2、p53、YWHAZ、YY1 等）的3′-UTR，從而減少腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖、侵襲、遷移及EMT 的轉(zhuǎn)化等調(diào)控，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生進(jìn)展。在腦及頭頸部腫瘤中，GUO 等［27］人發(fā)現(xiàn)LINC00958作為致瘤因子在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，LINC00958 可作為ceRNA 結(jié)合miR-203 靶向CDK2 的3′-UTR 的互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)，體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及G0/G1 期轉(zhuǎn)變，并限制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，從而形成LINC00958/miR-203/CDK2軸影響膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。 LI 等［17］人通過(guò)干擾LINC00958 轉(zhuǎn)錄，觀(guān)察到LINC00958 可通過(guò)腫瘤抑制因子miR-627 間接影響TRIM44 的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而發(fā)揮其在甲狀腺乳頭狀癌中的促癌作用，挽救實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 LINC00958 在這一過(guò)程中的關(guān)鍵作用。LINC00958 在口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）定位在細(xì)胞質(zhì)中，作為miRNA 海綿吸附體抑制miR-627-5p RNA 與YBX5 的mRNA 結(jié)合，間接調(diào)節(jié)功能基因的表達(dá)，促進(jìn)OSCC 的細(xì)胞生長(zhǎng)、延緩凋亡、加速遷移和EMT［18］。 在舌鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）中，通過(guò)LINC00958/mir2115p/CENPK 軸調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過(guò)程（cyclinD1-Rb）并且激活JAK/STAT3 信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)TSCC 的增殖［7］。但有趣的是，有關(guān)研究［28］表明，通過(guò)比較不同來(lái)源的HNSCC 中LINC00958 和HOXC13-AS 的表達(dá)值，頭頸部不同解剖部位來(lái)源的鱗狀細(xì)胞癌之間沒(méi)有明顯差異。

在消化道相關(guān)的惡性腫瘤中，LINC00958 也發(fā)揮了重要作用。WANG 等［22］人發(fā)現(xiàn)，LINC00958 在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-510-5p調(diào)節(jié)SPOCK5的表達(dá)，促進(jìn)ESCC 的增殖、遷移、侵襲、細(xì)胞周期及EMT。HU 等［11］人發(fā)現(xiàn)，敲低LINC00958 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)miR-193b-5p/METTL3 軸有效抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，增加細(xì)胞凋亡率。LINC00958 通過(guò)負(fù)向調(diào)控miR-422a，直接結(jié)合MAPK1 mRNA 的3′-UTR 來(lái)抑制MAPK1 的表達(dá)，從而抑制腸癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡［25］。肝癌中LINC00958 表現(xiàn)出高表達(dá)，并提示與腫瘤分化和微血管侵襲呈正相關(guān)，ZUO 等［24］人進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到作為ceRNA 結(jié)合miR-3619-5p 上調(diào)肝癌衍生生長(zhǎng)因子（HDGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌的脂肪生成和進(jìn)展，而此過(guò)程中mettl3介導(dǎo)的N6-甲基腺苷修飾通過(guò)穩(wěn)定LINC00958 的RNA 轉(zhuǎn)錄上調(diào)其表達(dá)。與此相對(duì)，LAN等［14］人發(fā)現(xiàn)，敲低LINC00958抑制肝細(xì)胞癌的增殖、遷移和EMT 過(guò)程。CHEN 等［29］人研究證明，通過(guò)LINC00958/miRNA-330-5p/PAX8軸能夠促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，沉默LINC00958 能夠抑制PAX8的表達(dá)阻止胰腺癌的進(jìn)展。

YANG 等［30］人下調(diào)LINC00958 對(duì)肺腺癌（LAD）細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用揭示了LINC00958在LAD 中的致癌特性，通過(guò)SP1/LINC 00958/miR-625-5p/CPSF7 軸促進(jìn)致癌基因轉(zhuǎn)錄重編程來(lái)加速LAD 的進(jìn)展。此外，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）被敲低LINC00958 后，腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移同樣受到抑制，這是通過(guò)LINC00958/miR-204-3p/KIF2A軸來(lái)實(shí)現(xiàn)的［31］。

乳腺癌相關(guān)臨床研究顯示，腫瘤晚期中的LINC00958 表達(dá)高于初期，LINC00958 可作為ceRNA，通過(guò)miR-378a-3p 靶向YY1 mRNA 的3′-UTR，形成LINC00958/miR-378a-3p/YY1 軸，參與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生進(jìn)展。值得注意的是m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（METTL3）也能通過(guò)促進(jìn)LINC00958 的RNA 轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性而導(dǎo)致其上調(diào)［26］。

LINC00958 女性生殖道腫瘤較早被研究。LINC00958 在宮頸癌中是上調(diào)最高的lncRNA之一，提示其為致癌基因，促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，LINC00958 通過(guò)miR-185-5p/RSF-1 軸對(duì)AKT1/GSK3β/VEGFA 途徑進(jìn)行調(diào)控參與調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［16］，LINC00958/miR-625-5p/LRRC8E 軸參與了宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移［32］。在子宮內(nèi)膜癌（UCEC）中敲除LINC00958能夠抑制其與miR-378a-3p結(jié)合，降低下游致癌基因的YY1 的表達(dá)，并且挽救了MEK/ERK 在增殖和遷移中的致癌作用［9］。除此之外，LINC00958 可通過(guò)miR-145-3p/TCF4 和miR-3174/PHF6軸增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移［15］。LINC00958 不僅能夠通過(guò)結(jié)合miR-378a-3p參與IGF1R 翻譯調(diào)控和起始以及RNA 轉(zhuǎn)錄后修飾的蛋白，導(dǎo)致膀胱癌細(xì)胞侵襲性增加［13］，并且能夠作為膀胱癌的診斷標(biāo)志在尿外泌體被檢測(cè)出，其具有92%的敏感性和91.7%的特異性［33］。

LINC00958 在間葉源性腫瘤中也被證實(shí)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ZHOU 等人的研究顯示，沉默LINC00958 的骨肉瘤細(xì)胞中細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白（CEMIP）的表達(dá)水平能夠被miR-4306 抑制劑挽救，提示LINC00958 作為ceRNA 與miR-4306 結(jié)合正向調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞中CEMIP 的表達(dá)。異種移植瘤實(shí)驗(yàn)和裸體小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)［12］表明，LINC00958 導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)分期增高，腫瘤轉(zhuǎn)移率上升。

2.2 LINC00958 通過(guò)不同信號(hào)通路調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展

2.2.1 LINC00958通過(guò)LINC00958/c-Myc信號(hào)通路調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 C-Myc 與LINC00958 呈陽(yáng)性共表達(dá)，c-Myc 處于LINC00958 基因的上游區(qū)域。LINC00958-c-Myc相互作用是化療和放療耐藥的機(jī)制［19］。進(jìn)行ChIP 測(cè)定發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性c-Myc 能夠與LINC00958啟動(dòng)子結(jié)合，且LINC00958激活c-Myc的轉(zhuǎn)錄活性，形成正反饋環(huán)，LINC00958 的表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)c-Myc的轉(zhuǎn)錄活性及c-Myc下游靶向基因啟動(dòng)子（CDK4、CDC45 和CyclinA2）的表達(dá)。LINC00958激活在體外誘導(dǎo)HNSCC 細(xì)胞化學(xué)和輻射抵抗，敲低LINC00958 則降低了HNSCC 細(xì)胞活力和集落形成，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射或順鉑的敏感性。在基因水平上，LINC00958是HNSCC細(xì)胞中c-Myc的下游靶點(diǎn)，LINC00958 增強(qiáng)c-Myc 的轉(zhuǎn)錄活性和c-Myc轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，形成正反饋環(huán)。這種正反饋回路在體外誘導(dǎo)HNSCC細(xì)胞化學(xué)和輻射抵抗。

2.2.2 LINC00958通過(guò)LINC00958/SIRT1/p53信號(hào)通路調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 通過(guò)降低內(nèi)源性L(fǎng)INC00958 的表達(dá)，miR-4306 顯著增加，因此，JIANG等［20］人認(rèn)為下調(diào)LINC00958不僅可以通過(guò)抑制AIM2的表達(dá)來(lái)降低細(xì)胞焦亡，還可以降低p53的抑制作用，從而增加細(xì)胞凋亡，減少自噬和增殖。MiR-4306 可以與LINC00958 及AIM2 的3′-UTR 結(jié)合，LINC00958/miR-4306通過(guò)AIM調(diào)控腫瘤焦亡和p53 水平，并通過(guò)LINC00958/SIRT1 影響p53 的表達(dá)，從而通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞增殖和減少細(xì)胞死亡來(lái)促進(jìn)腫瘤存活。

2.2.3 LINC00958 通過(guò)KIAA1429/LINC00958/GLUT1 軸調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 在胃癌中發(fā)現(xiàn)LINC00958 與癌細(xì)胞的有氧糖酵解相關(guān)。LINC00958 沉默抑制細(xì)胞酸化速率，抑制胃癌細(xì)胞的葡萄糖攝取，降低細(xì)胞內(nèi)乳酸含量。LINC00958通過(guò)m6A依賴(lài)方式與GLUT1 mRNA相互作用，增強(qiáng)GLUT1 mRNA 轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性，通過(guò)KIAA1429/LINC00958/GLUT1 軸從而正向調(diào)控胃癌的有氧糖酵解［5］。

2.2.4 LINC00958 通 過(guò) LINC00958/NUDT19/mTORC1/P70S6K 軸調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 LINC00958 在HCC 組織中明顯過(guò)表達(dá)，尤其是中度/低分化、微血管浸潤(rùn)和TNM Ⅲ/Ⅳ分期的患者，LINC00958 作為一種與脂肪生成相關(guān)的lncRNA，可加劇HCC 的惡性表型。 NUDT19是LINC00958 的直接靶標(biāo)，并受到LINC00958 的正調(diào)控。此外，NUDT19激活了mTORC1/P70S6K 信號(hào)通路，NUDT19 過(guò)表達(dá)和mTORC1 激活劑MYH1485均逆轉(zhuǎn)了LINC00958 沉默對(duì)HCC 增殖、遷移和EMT過(guò)程的抑制作用［14］。

2.2.5 LINC00958 通 過(guò) H3K4me/BLACAT2/WDR5/VEGF-C 軸調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 LINC00958 過(guò)表達(dá)促進(jìn)膀胱癌相關(guān)的淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移。用VEGF-C 抗體阻斷VEGF-C 信號(hào)通路，可以顯著減少體內(nèi)高表達(dá)LINC00958 的膀胱癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)［4］中證實(shí)，小鼠LINC00958過(guò)表達(dá)更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致早期死亡，LINC00958 的上調(diào)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療的耐藥性，并誘導(dǎo)淋巴管生成，并且H3K4me的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾能夠調(diào)節(jié)LINC00958 的表達(dá)，從而影響WDR5對(duì)VEGF-C的調(diào)控。

2.2.6 LINC00958 通過(guò)Wnt/β-catenin 通路調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果及臨床驗(yàn)證卵巢癌（EOC）組織及鄰近非腫瘤標(biāo)本，均支持LINC00958 在EOC 組織中的表達(dá)明顯增加，而敲除LINC00958 可以抑制EOC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，參與對(duì)Wnt/β-catenin通路的調(diào)節(jié)［34］。

2.2.7 LINC00958通過(guò)LINC00958/IGF2BP3/E2F3軸調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展 LINC00958 通過(guò)IGF2BP3 高表達(dá)與食管癌（EC）的臨床晚期、腫瘤分級(jí)高、血管浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。IGF2BP3 通過(guò)改變E2F3 mRNA 的穩(wěn)定性發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用，此外，LINC00958 通過(guò)與IGF2BP3 結(jié)合而不改變其表達(dá)水平幫助IGF2BP3 完成其功能。敲除LINC00958能夠抑制其與IGF2BP3 結(jié)合，損害下游致癌基因的mRNA 穩(wěn)定性，挽救了IGF2BP3 在UCEC 增殖和遷移中的致癌作用［35］。

綜上所述，LINC00958的表達(dá)模式和作用在不同類(lèi)型的癌癥中是相似的，均扮演了腫瘤促進(jìn)因子的角色。其在大多數(shù)癌癥中均處于高表達(dá)的狀態(tài)，在臨床上其與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移、腹膜播散和腫瘤周?chē)M織浸潤(rùn)顯著相關(guān)，與血管生成及更晚期的TNM分期相關(guān)，且與部分腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中過(guò)表達(dá)LINC00958可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲性遷移及EMT，敲低LINC00958得到的結(jié)果相反，并且會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以及減緩腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)。在機(jī)制上，LINC00958 不僅可作為ceRNA，通過(guò)miRNA-mRNA 軸調(diào)控腫瘤細(xì)胞的惡性行為，而且與多種關(guān)鍵信號(hào)通路之間存在潛在關(guān)系，如PI3K/AKT/mTOR、JNK、JAK/STAT3、Wnt/β-連環(huán)蛋白等，此外，LINC00958 參與了表觀(guān)遺傳學(xué)重編程、腫瘤代謝和腫瘤耐藥。雖然LINC00958的臨床意義及其控制癌癥的分子機(jī)制尚沒(méi)有明確的定論，但目前研究表明LINC00958可能為癌癥的發(fā)展機(jī)制提供新的見(jiàn)解，這些研究表明LINC00958可能作為一種很有前途的癌癥診斷和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物，通過(guò)新型途徑給藥使得LINC00958靶點(diǎn)干預(yù)也可能成為一種有價(jià)值的治療人類(lèi)惡性腫瘤的新型治療工具。