1 例復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者信迪利單抗治療過程中出現(xiàn)心肌損傷的原因及處理

李濘甫，李智可，陳旭瀾，皈燕

1 川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000；2 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科

惡性腫瘤和心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的兩大主要原因［1］。免疫治療、蒽環(huán)類藥物及靶向藥的應(yīng)用明顯改善患者預(yù)后，但其心血管不良反應(yīng)已經(jīng)成為影響腫瘤患者生存和預(yù)后的重要因素。蒽環(huán)類藥物引起心肌損傷的機(jī)制主要為加重氧化應(yīng)激、干擾鐵代謝，而免疫治療主要是是通過激活全身免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［2-3］。腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療過程中常見的免疫不良反應(yīng)有免疫性肌炎、免疫性皮炎、免疫性肺炎等，大多數(shù)免疫不良反應(yīng)在停止免疫治療或激素治療后好轉(zhuǎn)。免疫性心肌炎是腫瘤ICIs 治療最嚴(yán)重的免疫不良反應(yīng)之一，病死率約為50%［4］。免疫性心肌炎臨床表現(xiàn)無特異性，臨床早期鑒別困難，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為心肌內(nèi)膜活檢，但因其有創(chuàng)且操作風(fēng)險(xiǎn)大，故在臨床中未常規(guī)開展。心電圖、超聲心動(dòng)圖、心肌酶譜、臨床表現(xiàn)均可作為輔助診斷依據(jù)。治療原則為分級治療，其中危重型免疫性心肌炎的治療仍存在巨大挑戰(zhàn)。有研究［5］報(bào)道，胸腺腫瘤因其特殊的免疫器官功能，與多種免疫性疾病相關(guān)，免疫治療雖可取得不錯(cuò)的抗腫瘤療效，但其免疫不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他癌種。信迪利單抗于2018年上市，是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（Programmed Cell Death 1， PD-1）免疫抑制劑，最初批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。目前已在霍奇金淋巴瘤、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等各種實(shí)體瘤中取得不錯(cuò)療效［6］。2021年《中國胸腺上皮腫瘤臨床診療指南》指出，PD-1 免疫抑制劑在胸腺瘤中也具有良好的應(yīng)用前景。雖然信迪利單抗在我國上市時(shí)間短，但隨著其在臨床中廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也逐漸被報(bào)道，信迪利單抗說明書中記載其免疫不良反應(yīng)包括免疫性心肌炎、免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎及腎炎等。有研究［7］將信迪利單抗藥品不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)信迪利單抗藥品不良反應(yīng)常發(fā)生在用藥后4個(gè)月內(nèi)，并且男性、40歲以上患者較多，其中免疫性心肌炎是所有器官免疫毒性中死亡率最高的，目前已成為導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡的重要原因。我們分析了1例復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者信迪利單抗治療過程中出現(xiàn)心肌損傷的原因，探討有效處理方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料分析

患者，男，49 歲，既往史及個(gè)人史均無特殊。2020年8月14日，患者體檢發(fā)現(xiàn)前縱隔占位，最大層面4.7×3.1 cm。2020年8月20日行“剖胸探查 +縱隔腫瘤切除術(shù) + 胸腔閉式引流術(shù)”治療，手術(shù)切除后肉眼可見殘留病灶（R2切除），術(shù)后病理診斷為AB 型胸腺瘤。2020年11月—2021年1月行術(shù)后累及野放療，放療劑量60 Gy/30 Fx。治療結(jié)束后患者規(guī)律隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。2022年5月3日胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)，前縱隔可見異常結(jié)節(jié)信號影，左肺下葉后基底段結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化。結(jié)合患者既往病史，診斷為胸腺瘤術(shù)后放療后局部復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移，擬行全身化療。化療前心肌酶譜、心電圖未見明顯異常。2022年5月12日—7月30日行4 周期CAP 方案（環(huán)磷酰胺890 mg + 鹽酸表柔比星130 mg + 順鉑80 mg）化療，表柔比星前使用右丙亞胺保護(hù)心臟?；?周期后依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）評效為疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）。

2022年8月31日，與患者家屬溝通后，予以信迪利單抗200 mg 靜脈注射（每三周一次）聯(lián)合CAP化療。信迪利單抗聯(lián)合化療1 周期后，2022年9月25日患者因“胸腺瘤術(shù)后放療后2+年，復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移化療后進(jìn)展免疫聯(lián)合化療后25天，左側(cè)眼瞼下垂2 天”再次入院。復(fù)查肌紅蛋白1957.00 ng/mL（參考范圍＜72 ng/mL），肌酸激酶同工酶117.10 ng/mL（參考范圍：0～4.87 ng/mL），超敏心肌肌鈣蛋白-T 0.322 ng/mL（參考范圍：0～0.014 ng/mL），腦利鈉肽前體53.29 pg/mL（參考范圍：0～300 pg/mL）。心電圖檢查結(jié)果提示竇性心動(dòng)過速、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、ST-T 未見明顯異常。完善頭顱核磁、冠脈CT血管造影未見明顯異常。結(jié)合本病例情況，經(jīng)多學(xué)科討論后認(rèn)為，患者既往無相關(guān)心臟病史且完善冠脈造影未見明顯異常，無自身免疫病史，化療后免疫治療前心肌損傷指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，免疫聯(lián)合化療一周期后其臨床表現(xiàn)、生物標(biāo)志物及心電圖均為陽性，應(yīng)考慮極有可能免疫性心肌炎［8］。動(dòng)態(tài)監(jiān)測肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、腦利鈉肽前體、超敏心肌肌鈣蛋白、心電圖等，加用曲美他嗪、輔酶Q10、沙庫巴曲纈沙坦50 mg（每日2 次）及甲強(qiáng)龍500 mg/d（持續(xù)4 d），心肌酶譜無明顯下降，眼瞼下垂癥狀無明顯緩解。2022年10月1日，復(fù)查肌紅蛋白＞3000 ng/mL，肌酸激酶同工酶286 ng/mL，超敏心肌肌鈣蛋白-T 2.57 ng/mL，心電圖檢查結(jié)果提示竇性心動(dòng)過速、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，頻發(fā)室性早搏伴短陣室性自主心律。超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果提示射血分?jǐn)?shù)、心臟大小、結(jié)構(gòu)未見明顯異常。多學(xué)科會(huì)診討論后予以維持電解質(zhì)平衡、抗心律失常藥物（胺碘酮、艾司洛爾）、嗎替麥考酚酯0.5 g（12 h 一次）及免疫球蛋白20 mg 靜脈滴注。治療過程中患者病情進(jìn)行性加重，2022年10月2日凌晨2 時(shí)患者出現(xiàn)意識障礙、呼吸衰竭，血氧飽和度80%～90%，轉(zhuǎn)入胸外ICU后患者呼吸心臟驟停，搶救無效后死亡。

2 討論

胸腺是中樞淋巴器官，具有重要的免疫功能，能產(chǎn)生成熟的功能性T 淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)自身免疫耐受。胸腺瘤是起源于胸腺上皮細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的罕見的縱膈腫瘤，發(fā)病率約為0.13/10 萬［9］，常伴隨自身免疫耐受的缺失和自身免疫性疾病的出現(xiàn)。根據(jù)2015年WHO 胸腺瘤亞型組織學(xué)分類，胸腺瘤可分為A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微結(jié)節(jié)性胸腺瘤版淋巴樣間質(zhì)、化生性胸腺瘤及其他罕見類型胸腺瘤，其中AB 型胸腺瘤較常見，屬低危組，約14%患者合并重癥肌無力（myasthenia gravis， MG）［10］。胸腺瘤以手術(shù)治療為主，輔以放化療或其他治療，腫瘤大小、組織學(xué)分型及首次手術(shù)是否徹底切除決定患者預(yù)后［11］。本例患者R2 切除可能是其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因。對于胸腺瘤晚期轉(zhuǎn)移不可完全切除者，推薦化療或聯(lián)合放療，CAP方案為其一線化療方案。胸腺瘤二線治療目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。胸腺瘤因其特殊的免疫器官功能，與多種免疫性疾病相關(guān)，故其免疫治療一直存在爭議。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦帕博利珠單抗用于胸腺癌患者的二線治療，2021年《中國胸腺上皮腫瘤臨床診療指南》也指出胸腺瘤患者可考慮免疫治療，但存在自身免疫綜合征者應(yīng)慎重［12］。免疫治療推薦用于胸腺腫瘤是因?yàn)樾叵倌[瘤上皮細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體配體1［13］，以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療失敗后無法行局部治療者，免疫治療可取得一定的療效，故免疫治療、再次手術(shù)、放化療均可作為胸腺瘤二線治療方案［12］。本例患者為胸腺瘤局部復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移，一線CAP 治療后評效疾病SD，無手術(shù)及局部放療指征，與患者家屬溝通后同意CAP聯(lián)合免疫治療。

信迪利單抗于2018年上市，是一種PD-1 免疫抑制劑，已成功用于復(fù)發(fā)或難治的經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤、不能手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌等多種癌種，國內(nèi)文獻(xiàn)可查見信迪利單抗用于胸腺瘤的報(bào)道［14］。近年來，免疫治療取得重大突破，ICIs作為單藥或與化療聯(lián)合已成功應(yīng)用于約50 種癌癥的一線或二線治療［15］。有學(xué)者將ICIs用于晚期胸腺腫瘤，雖取得不錯(cuò)療效，但也發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤患者免疫不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他癌種［5］，且MG、肌炎和免疫性心肌炎重疊綜合征是胸腺腫瘤ICIs治療的潛在致命不良事件，胸腺瘤較胸腺癌更容易發(fā)生多器官受累的免疫不良反應(yīng)［16］。XIE 等［17］納入的6 例胸腺瘤患者（B2/B3 型），免疫治療后都存在3～4 級免疫性心肌炎，有5 例發(fā)展為MG，4 例合并肌炎，這表明B2 型或B3 型胸腺瘤更容易發(fā)生嚴(yán)重免疫不良反應(yīng)。

免疫性心肌炎臨床表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為乏力、心悸、眼瞼下垂、心律失常，伴隨心電圖、心肌損傷、超聲心動(dòng)圖異常改變。免疫性心肌炎患者心電圖既可出現(xiàn)完全性傳導(dǎo)阻滯或惡性心律失常，也可表現(xiàn)為竇性心律、正常心電圖。免疫性心肌炎診斷金標(biāo)準(zhǔn)為心內(nèi)膜心肌活檢，但因其有創(chuàng)且可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，因此在臨床應(yīng)用受限［18］。目前尚無一項(xiàng)無創(chuàng)檢查可以準(zhǔn)確診斷免疫性心肌炎，臨床工作中需綜合考慮患者既往病史、用藥史、患者癥狀體征及其他輔助檢查。本例患者完善頭顱核磁、冠脈CT血管造影未見明顯異常，使用蒽環(huán)類藥物化療前后心肌損傷指標(biāo)均無明顯異常，但信迪利單抗聯(lián)合CAP方案治療一周期后出現(xiàn)心肌酶譜升高、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、眼瞼下垂等癥狀，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診討論后排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心臟疾病可能后，診斷為極有可能免疫性心肌炎。與免疫單藥治療相比，免疫聯(lián)合化療導(dǎo)致的免疫性心肌炎發(fā)生率更高。本例患者化療所用表柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，常見不良反應(yīng)為心臟毒性，其產(chǎn)生機(jī)制主要有三種：①通過嵌入DNA 雙鏈的堿基，抑制DNA 復(fù)制與RNA 合成；②抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，影響DNA 超螺旋轉(zhuǎn)化從而阻礙DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄；③螯鐵離子促進(jìn)破壞DNA和細(xì)胞膜自由基的生成［19］。烷化劑（如環(huán)磷酰胺）心臟毒性則可能與谷胱甘肽氧化還原循環(huán)代謝產(chǎn)物損傷心肌細(xì)胞有關(guān)，而ICIs是通過激活全身免疫反應(yīng)，影響胸腺中樞耐受和外周免疫穩(wěn)態(tài)從而造成心臟損害，所需時(shí)間較長，因此免疫性心肌炎發(fā)生時(shí)間常晚于化療所致心臟毒性［20］?；煗撛谛呐K損傷，可能與免疫治療導(dǎo)致的心臟損傷重疊，加重心臟損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

免疫性心肌炎共分為4 級，治療原則為分級治療，根據(jù)不同分級選擇治療方案。1～2 級：甲基潑尼松龍1～4 mg/（kg·d）持續(xù)3～5 天，后逐漸減量；3級：甲基潑尼松500～1000 mg/d，持續(xù)3～5 天，后逐漸減量，心臟損傷指標(biāo)恢復(fù)基線水平后繼續(xù)激素治療4周；4級：大劑量激素脈沖治療，治療24 h無效考慮加用免疫球蛋白/英夫利西單抗［21］。本例患者初始存在明顯心血管癥狀但未危及生命，為3 級免疫性心肌炎，依據(jù)指南推薦，使用甲強(qiáng)龍500 mg 沖擊治療及其他對癥支持治療，但癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)多學(xué)科討論后加用抗心律失常藥物（胺碘酮、艾司洛爾）、嗎替麥考酚酯及免疫球蛋白靜脈滴注，但患者病情惡化于次日凌晨2 時(shí)突發(fā)呼吸心臟驟停，搶救無效死亡。這可能是由于患者全身免疫炎癥短時(shí)間內(nèi)難以控制，而心臟功能已嚴(yán)重受損難以負(fù)荷。文獻(xiàn)［22］報(bào)道，危重型免疫性心肌炎患者血漿置換可快速清除血液中致病物質(zhì)，但此類患者常常存在難以糾正的全身循環(huán)衰竭，是血漿置換相對禁忌證之一。但連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）通過模擬腎小球?yàn)V過及腎小管重吸收對流，可快速清除血液中自身抗體及炎性介質(zhì)，并且對于心功能不全、腎功能不全、多器官功能衰竭患者有較好的安全性［23］。指南建議對于3、4 級免疫性心肌炎激素治療無效者可考慮加用其他免疫抑制劑，由于免疫性心肌炎發(fā)生率低、樣本量小，故目前國內(nèi)外均未無前瞻性研究比較激素聯(lián)合不同免疫抑制劑治療免疫性心肌炎療效的差異。也有學(xué)者指出，對于免疫性心肌炎治療采用更加積極的治療方案有助于快速控制疾病進(jìn)展，挽救患者生命。研究［24］推薦，1～2 級：大劑量糖皮質(zhì)激素與甲氨蝶呤聯(lián)合使用；3 級：癥狀4 周內(nèi)無改善可使用生物治療或其他免疫調(diào)節(jié)治療；4 級：建議開始類固醇治療、血漿置換術(shù)及生物治療。此外，近年來多篇個(gè)案［25］報(bào)道高劑量甲強(qiáng)龍治療無效者，使用阿巴西普可取得一定療效。

綜上所述，復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者應(yīng)用信迪利單抗治療過程中可能發(fā)生心肌損傷，發(fā)生原因可能與胸腺為免疫器官及免疫治療聯(lián)合化療的不良反應(yīng)有關(guān)。對于使用免疫治療聯(lián)合化療的胸腺瘤患者應(yīng)高度警惕，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測心肌損傷指標(biāo)，早期識別，分級治療，危重型心肌損傷患者應(yīng)選擇更加積極的治療方案。免疫聯(lián)合治療較單藥免疫發(fā)生心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)更高，免疫治療前使用心臟毒性藥物可能導(dǎo)致潛在心臟損傷，與免疫治療心臟損傷重疊，加重心臟損傷。同時(shí)，建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)、篩選胸腺腫瘤免疫治療獲益人群及免疫不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群也具有重要價(jià)值。