代謝相關(guān)脂肪性肝病的流行病學(xué)現(xiàn)狀及診治研究進展

莊穎潔，劉文徽，劉正一,2，高利利*

1 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；2 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾用名非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。2020 年，國際專家組發(fā)布了以MAFLD 取代NAFLD 的共識[1]。既往存在另一種肝臟疾病或存在導(dǎo)致肝臟脂肪變性的繼發(fā)性病因均可導(dǎo)致排除NAFLD診斷，因此，亞太肝臟研究學(xué)會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)發(fā)布了MAFLD 的診斷及管理指南，提出了基于潛在代謝異常，認同MAFLD通常與其他疾病并存的新診斷標準[2]。MAFLD 是全球流行的慢性肝臟疾病，至少影響全球25%的成年人口[3]。亞洲相關(guān)研究表明，非病毒性肝炎相關(guān)的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率正迅速上升[4]。而在西方國家，MAFLD已經(jīng)成為導(dǎo)致肝硬化、終末期肝病及原發(fā)性肝癌的主要原因之一[5]，嚴重影響了患者的預(yù)后。本文對MAFLD的流行病學(xué)趨勢、致病危險因素、更改名稱后診斷標準的變化及治療研究進展進行綜述，旨在為MAFLD的臨床診療及科研提供新思路。

1 流行病學(xué)趨勢

2005—2009年，上海、廣東、成都的NAFLD 患病率分別為15.35%、15.00%、12.50%[6-8]。2017 年河南新鄉(xiāng)NAFLD 患病率為29.85%[9]。而2019 年一項針對亞洲地區(qū)NAFLD 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，亞洲地區(qū)NAFLD 患病率為29.62%[10]。同年，一項包括392 篇研究的薈萃分析估計，我國NAFLD的總體患病率為29.20%[11]。2022年Chan等[12]研究顯示，全球MAFLD患病率為38.77%，其中歐洲地區(qū)為55.33%，亞洲地區(qū)為36.31%。Lin等[13]對北美、南美、歐洲、亞太地區(qū)及非洲地區(qū)的NAFLD/MAFLD患病率匯總后發(fā)現(xiàn)，世界大部分地區(qū)的MAFLD/NAFLD患病率高于20%，并隨時間推移而增高。值得注意的是，盡管MAFLD與NAFLD 的診斷標準不同，但是流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約90% 的脂肪肝患者同時滿足MAFLD 及NAFLD的診斷標準[14-15]。

綜上所述，MAFLD/NAFLD 作為目前最常見的慢性肝病之一，其患病率在中國及亞太地區(qū)甚至全球均有不同程度增高，該病或?qū)⒋蠓黾游磥砉册t(yī)療系統(tǒng)的負擔(dān)。

2 危險因素

2.1 肥胖 近十年MAFLD 患病率呈上升趨勢，與肥胖率上升趨勢平行，其機制可能與肥胖人群流向肝臟的游離脂肪酸增加導(dǎo)致肝損害有關(guān)[16]。Miyake等[17]開展的一項社區(qū)回顧性研究表明，體重指數(shù)(BMI)在不同性別中都可作為MAFLD 患病最有效的預(yù)測因子。Cuzmar 等[18]研究表明，肥胖明顯增加了青少年罹患MAFLD 的風(fēng)險。劉懷磊等[19]基于3297例老年人群的研究表明，MAFLD患病率隨BMI增加而增高。雖然有高達20%的非肥胖或超重人群罹患MAFLD，但有研究發(fā)現(xiàn)，BMI 增加仍然是非肥胖人群患MAFLD 的危險因素[20-21]。以上研究均提示BMI與MAFLD之間存在正向關(guān)聯(lián)。

2.2 2 型糖尿病 2004－2017 年，10 項來自蘇格蘭地區(qū)的超過30 000 例樣本的研究發(fā)現(xiàn)，30%～64%的2 型糖尿病患者罹患NAFLD，而普通人群僅15%～34%，表明2 型糖尿病可使患MAFLD 的風(fēng)險增加1 倍，大約50%的2 型糖尿病患者同時患有NAFLD，故此類患者均符合MAFLD的診斷標準[22]。在傳統(tǒng)的二次打擊學(xué)說中，胰島素抵抗是第1 個打擊，其次是氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化及線粒體功能障礙等。盡管目前的研究證實MAFLD發(fā)病為多因素共同作用的結(jié)果，但胰島素抵抗仍然是MAFLD 的主要發(fā)病機制[23]。

2.3 高血壓 高血壓是MAFLD 的重要危險因素，控制血壓可以預(yù)防MAFLD，特別是非肥胖人群[24]。來自法國及德國的兩項為期9年及5年的前瞻性流行病學(xué)研究均表明，高血壓的發(fā)生率與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(serum gamma-glutamyl transferase，GGT)及脂肪肝指數(shù)升高有關(guān)[2]。Mantovani 等[25]發(fā)現(xiàn)，彩色多普勒超聲檢查提示肝臟回聲增高與血壓水平升高獨立相關(guān)。血壓水平的升高或與內(nèi)臟脂肪堆積有關(guān)，血管中的異位脂質(zhì)及有毒脂質(zhì)代謝產(chǎn)物堆積甚至可能改變細胞信號及心臟結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加[26]。總之，上述研究證實高血壓與MAFLD患病風(fēng)險增加明顯相關(guān)。

2.4 血脂異常 MAFLD 中的肝臟脂肪變性主要由肝臟利用白色脂肪組織(white adipose tissue， WAT)、脂肪從頭合成(de novo lipogenesis， DNL)及富含三酰甘油的脂蛋白內(nèi)吞殘留物合成過量的三酰甘油導(dǎo)致[27]。當(dāng)肝細胞的三酰甘油合成超過極低密度脂蛋白三酰甘油分泌時，三酰甘油被轉(zhuǎn)移到脂滴中，則脂肪變性程度增加[28]。

2.5 高尿酸血癥 有研究表明，高尿酸血癥與MAFLD患病率、發(fā)病率及疾病嚴重程度增加均呈正相關(guān)，或與尿酸誘導(dǎo)脂肪生成導(dǎo)致脂肪在肝細胞中積聚，或高尿酸在體內(nèi)或體外直接誘導(dǎo)胰島素抵抗，亦或尿酸濃度增高導(dǎo)致活性氧增加有關(guān)[29]。但目前其具體機制尚不完全明確，仍有待進一步深入研究。

2.6 飲食因素 Fava 等[30]研究表明，高脂飲食或高碳水化合物飲食會明顯增加MAFLD的患病風(fēng)險。富含蔗糖或果糖的飲食與肝臟三酰甘油的合成增加、腸道菌群改變、腸道通透性增加、尿酸水平升高、內(nèi)毒素血癥、脂質(zhì)過氧化、肝臟脂肪增加等相關(guān)[31]。此外，維生素C、維生素E及膽堿等微量營養(yǎng)素的攝入量與MAFLD患病呈明顯負相關(guān)，或與其抗氧化及抗纖維化活性有關(guān)[32]。

2.7 生活方式 研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 與久坐不動、低體力活動均相關(guān)[33]。另外，在沒有減肥的情況下，不同形式的運動包括有氧運動、抗阻運動、高強度間歇運動，均能使肝臟脂肪減少[33]。

2.8 腸道微生物 有研究表明，腸道微生物與肝臟有著緊密的聯(lián)系，腸道微生物產(chǎn)生的分子，如乙醇、短鏈脂肪酸，以及在肝臟或腸道靶向法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)的膽汁酸代謝物，其失調(diào)及代謝的變化均與MAFLD密切相關(guān)[34]。既往研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 患者的腸道通透性較非MAFLD 患者增加，原因可能與微生物變化或菌群對肝臟損傷的影響有關(guān)[35]。

2.9 慢性腎臟病 有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗是慢性腎臟病的早期改變，為慢性腎臟病常見的代謝綜合征，包括腹型肥胖、空腹血糖升高、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥及高血壓等[36]。其機制或與慢性腎臟病患者全身炎癥及促炎細胞因子水平升高，尤其是腎臟排泄減少導(dǎo)致瘦素及脂聯(lián)素水平異常有關(guān)[37]。因此，或可嘗試對合并慢性腎臟病的患者進行MAFLD的重點篩查。

2.10 抑郁與認知障礙 Colognesi 等[38]發(fā)現(xiàn)抑郁癥及認知障礙均與MAFLD有關(guān)。Youssef等[39]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的肝臟組織學(xué)指標較非抑郁癥患者更嚴重。Celikbilek等[40]發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者患認知障礙的風(fēng)險增加。其潛在機制被認為是脂質(zhì)代謝障礙及胰島素抵抗[41]，這與前期Colognesi 等[38]提出的促進阿爾茨海默病發(fā)展的因素一致。

2.11 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征是一種內(nèi)分泌及代謝紊亂，其特征是多種激素失衡，臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥，可影響5%～10%育齡期婦女的生殖及內(nèi)分泌功能[42]。Kelley等[43]發(fā)現(xiàn)，超過50%的多囊卵巢綜合征患者同時患有MAFLD。Sarkar 等[44]發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征的嚴重程度與MAFLD患病率相關(guān)。其機制或與雄激素引發(fā)脂肪分解，并增加循環(huán)游離脂肪酸有關(guān)[42]。

2.12 骨質(zhì)疏松及肌少癥 Xia 等[45]基于中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，骨密度與MAFLD 的患病呈負相關(guān)。Pan等[46]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者罹患MAFLD的風(fēng)險明顯高于非肌少癥患者。上述研究結(jié)果均表明骨質(zhì)疏松及肌少癥均與MAFLD相關(guān)，其潛在的發(fā)病機制可能與維生素D缺乏、生長激素/胰島素樣生長因子-1 軸改變、慢性低度炎癥及缺乏體力活動等相關(guān)[47]。

2.13 甲狀腺功能減退 Chung等[48]發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退及顯性甲狀腺功能減退均可能導(dǎo)致MAFLD患病風(fēng)險增加。Chen等[49]基于國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)數(shù)據(jù)庫10 666 例樣本的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退與MAFLD患病風(fēng)險增加有關(guān)，且與MAFLD 人群全因死亡率及心血管死亡率增高有關(guān)。其機制可能是促甲狀腺激素水平升高直接刺激肝臟脂質(zhì)新生，進而促進MAFLD發(fā)展有關(guān)[50]。

2.14 阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA) OSA 被證實在MAFLD 的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用[51]。通氣指數(shù)及夜間氧飽和度降低等均與肝臟脂肪變性有關(guān)[52]。由于肥胖的混雜作用存在，導(dǎo)致OSA與MAFLD之間的關(guān)系存在爭議，Krolow等[53]在研究中調(diào)整了相關(guān)混雜因素的影響后，證實早期嗜睡及OSA仍然對MAFLD的發(fā)展存在明顯影響。慢性間歇性缺氧導(dǎo)致組織缺氧，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥及交感神經(jīng)過度激活等[51]，因此導(dǎo)致肝臟炎癥的發(fā)展。

2.15 銀屑病 約50% 的銀屑病患者同時患有MAFLD[54]。Ruan 等[55]基于美國5672 例20～59 歲普通成年人群的橫斷面研究表明，銀屑病患者的MAFLD患病率較非銀屑病患者更高。Candia 等[56]的薈萃分析表明，銀屑病患者罹患MAFLD的風(fēng)險是非銀屑病患者的2倍，且MAFLD患病率隨銀屑病嚴重程度增加而增高?？赡艿脑蚴谴傺准毎蜃颖磉_增加導(dǎo)致胰島素抵抗，最終導(dǎo)致MAFLD[57]，但其潛在機制尚未完全明確，值得進一步研究。

3 診斷標準

既往NAFLD的診斷是基于肝脂肪變性，同時排除其他并發(fā)肝病及大量飲酒等因素[58]。而MAFLD在明確肝臟脂肪變性的基礎(chǔ)上，同時合并超重/肥胖、2 型糖尿病或代謝功能障礙者即可診斷MAFLD。代謝功能障礙為至少存在以下兩項代謝異常：(1)腰圍，男性≥90 cm，女性≥80 cm；(2)血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或正在采用降壓藥物治療；(3)三酰甘油≥1.70 mmol/L或正在采用降脂藥物治療；(4)高密度脂蛋白膽固醇，男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L或正在進行降脂藥物治療；(5)空腹血糖5.6～6.9 mmol/L 或餐后2 h 血糖7.8～11.0 mmol/L 或全血糖化血紅蛋白5.7%～6.4%；(6)胰島素抵抗指數(shù)≥2.5；(7)超敏C反應(yīng)蛋白>2 mg/L。該診斷標準將代謝功能障礙作為條件，且取消了排除其他并發(fā)肝病及大量飲酒等要求，實現(xiàn)了從排他性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榘约膊59]。目前研究表明，MAFLD的心血管風(fēng)險較NAFLD明顯增高，尤其是無癥狀動脈粥樣硬化性心血管疾病與MAFLD 存在獨立關(guān)聯(lián)，但與NAFLD診斷無關(guān)。因此，MAFLD診斷更有助于識別應(yīng)接受心血管評估及干預(yù)的患者[60]。除此之外，MAFLD較NAFLD 更能識別嚴重肝纖維化的患者[61]，同時與NAFLD 比較，MAFLD 與慢性腎臟病、胃腸道腫瘤及肺功能參數(shù)下降等存在更強的關(guān)聯(lián)[62-63]。但目前關(guān)于NAFLD 與MAFLD 結(jié)局的差異仍然存在爭議。Huang等[64]發(fā)現(xiàn)，與NAFLD比較，MAFLD增加了總死亡率，但調(diào)整代謝參數(shù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Younossi 等[65]基 于NHANES Ⅲ及NHANES 2017－2018 年數(shù)據(jù)庫的研究也表明，MAFLD 與NAFLD 具有相似的臨床特征及長期結(jié)局。但也有研究認為，這些結(jié)論均在調(diào)整2 型糖尿病及BMI 等混雜因素的基礎(chǔ)上得出，而MAFLD 的診斷本身就基于代謝異常，即這些結(jié)論僅證明了無代謝紊亂的MAFLD[66]，也就是肝脂肪變性本身不會造成死亡率增高，從而更驗證了診斷MAFLD納入這些代謝因素的正確性。

4 治 療

4.1 飲食及生活方式 建議MAFLD 患者低熱量、低脂、低碳水化合物、高蛋白飲食，并增加膳食纖維攝入。地中海飲食的特點是減少碳水化合物攝入量，尤其是減少糖及精制碳水化合物的攝入，而增加單不飽和脂肪酸及ω-3 脂肪酸的攝入量。研究表明，堅持地中海飲食，無論體重減輕與否，都能增加胰島素敏感性，進而改善MAFLD，并降低心血管疾病及2 型糖尿病等MAFLD 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[67]。此外，適當(dāng)飲用咖啡、攝入黑巧克力等或有抗氧化及調(diào)整腸道微生物群的作用，從而改善MAFLD[68]。同時，水果及蔬菜中富含膳食纖維及維生素A、C、E 等微量營養(yǎng)素，增加其攝入量能促進飽腹感以減輕體重，并發(fā)揮抗氧化、抗炎的作用以改善MAFLD[32]。此外，增加體育活動鍛煉，包括有氧運動及抗阻運動等均能改善MAFLD[33]。因此，飲食及生活方式的改變是MAFLD管理的重點。

4.2 藥物治療

4.2.1 胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑 GLP-1 受體激動劑包括艾塞魯肽、利拉魯肽、司美格魯肽等，可抑制胰高血糖素，刺激餐后腸道細胞分泌胰島素，并通過激活下丘腦GLP-1 受體，增強飽腹感及延遲胃排空，以達到減輕體重的目的，可用于肥胖及2 型糖尿病患者。另外，GLP-1 受體激動劑還可通過改善胰島素抵抗、肝細胞脂毒性及線粒體功能，以減輕肝臟脂肪變性[69]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，GLP-1 受體激動劑可明顯降低MAFLD患者肝臟脂肪、腰圍、肝酶及血糖水平，且無嚴重不良反應(yīng)，大多數(shù)胃腸道癥狀在劑量調(diào)整2周內(nèi)消失[70]。因此，GLP-1受體激動劑在MAFLD治療方面極具前景。

除此之外，GLP-1 受體激動劑相關(guān)的研究熱點集中于多靶點制劑，包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)受體/GLP-1受體雙重激動劑、胰高血糖素(glucagon，GCG)受體/GLP-1 受體雙重激動劑、GIPR/GLP-1R/GCGR 三靶點激動劑等[71]，但仍需更多臨床試驗證明其臨床療效。其中最受矚目的替西帕肽作為GIP受體/GLP-1 受體雙重激動劑，被證實在血糖控制及減輕體重方面較司美格魯肽效果更為顯著，同時能夠改善肝臟脂肪變性，其GIP 成分在促進GLP-1 誘導(dǎo)的體重減輕及增強白色脂肪組織功能方面具有重要作用，從而改善脂質(zhì)代謝及胰島素敏感性[72]。

4.2.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)抑制劑 SGLT-2 抑制劑作為一種口服降糖藥，能夠抑制脂肪細胞產(chǎn)生瘦素，導(dǎo)致食物攝入量減少，增加脂聯(lián)素水平，抑制肝星狀細胞活化及肝纖維化，同時可能間接抑制交感神經(jīng)支配，并增加迷走神經(jīng)張力，從而阻止Kupffer 細胞活化及相關(guān)的炎癥過程[69]。一項隨機對照試驗(RCT)研究顯示，達格列凈可明顯降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及GGT 水平[73]。恩格列凈可減輕肝脂肪變性及肝硬度，提示其潛在的抗纖維化活性[74]?？ǜ窳袃艨筛纳聘蚊讣案卫w維化4 因子(fibrosis 4，F(xiàn)IB-4)水平[75]。伊格列凈可改善不同階段非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者的肝纖維化，并促進NASH 緩解[76]。有薈萃分析對SGLT-2 抑制劑與GLP-1 受體激動劑在治療NAFLD 方面的療效進行比較發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動劑較SGLT-2 抑制劑治療NAFLD 更有優(yōu)勢[77]，期待下一步開展更多“頭對頭研究”以證實該結(jié)論。

4.2.3 二甲雙胍 二甲雙胍被廣泛用于2 型糖尿病患者的初始藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，在活檢證實MAFLD的患者中，二甲雙胍能降低肝酶水平，對肝脂肪變性及炎癥有一定影響，但并未改善NASH 及肝纖維化[78]，因此目前的指南未推薦其用于MAFLD的治療。但多項薈萃分析表明，二甲雙胍與合并2型糖尿病的慢性肝病患者原發(fā)性肝癌的發(fā)病率降低存在獨立關(guān)聯(lián)，其在降低肝硬化及肝細胞癌風(fēng)險方面有一定作用[79]，但仍需更多臨床研究證據(jù)證實。

4.2.4 他汀類 MAFLD常見的血脂異常特征為三酰甘油水平升高、低密度脂蛋白膽固醇水平升高，以及高密度脂蛋白膽固醇水平降低，膽固醇沉積也可促進MAFLD 進展[80]。研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀(20 mg/d)與維生素聯(lián)合使用可有效降低MAFLD患者發(fā)生肝脂肪變性的風(fēng)險，瑞舒伐他汀(5 mg/d)服用24 周也可降低肝臟脂肪含量[81]。但目前研究數(shù)據(jù)有限，仍需更多RCT 研究評估他汀類藥物對MAFLD的治療效果。

4.2.5 維生素E 在活檢證實NASH的非糖尿病患者中，作為抗氧化劑的維生素E 較安慰劑明顯提高NASH 的改善率，但對纖維化分級無明顯作用[82]。一項包含236例肝纖維化或肝硬化的NASH患者的研究表明，維生素E 降低了死亡、肝移植及肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險[83]。此外，維生素E 的不良反應(yīng)包括出血風(fēng)險增加、前列腺癌及心力衰竭等，但相對少見[1]。目前，歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)發(fā)布的指南推薦維生素E 可應(yīng)用于NASH 或至少中度肝纖維化[83]。美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指出維生素E 可用于非糖尿病NASH 患者的治療，但不推薦用于合并糖尿病的NASH、肝臟未活檢的NAFLD 及隱源性肝硬化等情況[84]。

4.2.6 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)激動劑 目前，PPAR 的亞型主要包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。肝臟中的PPAR-α 可刺激線粒體脂肪酸攝取、β 氧化、ATP 生成及酮體生成等，增加組織對胰島素的敏感性，并維持葡萄糖動態(tài)平衡[85]。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中的PPAR-α表達降低與胰島素抵抗及NASH嚴重程度呈正相關(guān)，而NASH消退與PPAR-α及其靶基因上調(diào)有關(guān)，但其在MAFLD治療方面的研究證據(jù)仍然有限[85]。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可誘導(dǎo)50%以上NAFLD患者的生物化學(xué)指標降低，彩色多普勒超聲證據(jù)完全消退，但在改善肝臟組織學(xué)指標方面療效不佳[86]。苯扎貝特能減輕代謝綜合征肥胖小鼠的肝脂肪變性[86]。

PPAR-γ是脂肪細胞分化、脂肪生成及胰島素敏感性的關(guān)鍵正向調(diào)節(jié)因子，可通過抑制巨噬細胞活化及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以減輕炎癥[85]。吡格列酮作為一種選擇性PPAR-γ激動劑已被列入指南，推薦在進展性或高危、經(jīng)活檢證實的NASH 患者中應(yīng)用[87]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，洛貝列酮可降低合并2 型糖尿病的MAFLD患者肝內(nèi)脂肪含量及肝酶水平[88]。

PPAR-δ在人體組織中廣泛表達，但目前關(guān)于其在肝臟疾病中的研究較少。有研究表明，PPAR-δ可降低極低密度脂蛋白水平，抑制脂肪細胞生長及脂質(zhì)攝取，防止活性氧(ROS)生成，并調(diào)節(jié)Kupffer 細胞活化[85]。另有研究發(fā)現(xiàn)，重度肝脂肪變性與肝臟PPAR-δ 表達降低之間存在相關(guān)性[89]。而Seladelpar(MBX-8025)作為選擇性PPAR-δ激動劑代表藥物，在RCT 研究中發(fā)現(xiàn)其可降低ALT、GGT 及堿性磷酸酶(ALP)水平，但對肝脂肪變性的影響很小[90]。目前，針對該藥的臨床試驗更多關(guān)注于其在原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)領(lǐng)域的作用。

此外，Saroglitazar 作為一種PPAR-α/γ 雙重激動劑已在印度批準用于治療NASH。在一項納入106例ALT 升高、BMI≥25 kg/m2的NAFLD/NASH 患者的研究表明，Saroglitazar可明顯降低胰島素抵抗、ALT及肝臟脂肪含量[91]。但其對肝細胞損傷及肝纖維化的治療作用仍然存在爭議。而PPAR-α/β/γ三重激動劑的代表藥物lanifibranor(IVA337)在Ⅱ期臨床試驗中明顯改善了肝脂肪變性，降低了肝活動度及纖維化評分[92]，期待進一步的臨床研究結(jié)果。

4.2.7 FXR 激動劑 FXR 是一種在肝臟及回腸中高表達的核受體，其活化可減少膽汁酸合成，抑制肝脂肪變性及炎癥[80]。奧貝膽酸作為已上市的FXR 激動劑，在一項Ⅲ期RCT研究中明顯改善了肝纖維化程度，其常見不良反應(yīng)主要為瘙癢[93]。此外，還有Tropifexor (LJN452)、Cilofexor (GS-9674)、vonafexor(EYP001)、TERN-101、EDP-305、MET409 等FXR 激動劑仍在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗階段[80]，其相關(guān)研究結(jié)果值得密切關(guān)注。

4.2.8 類似物 成纖維細胞生長因子(FGF)是具有代謝、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂活性的激素樣多肽，F(xiàn)GF19 及FGF21在FXR及PPAR-α信號傳導(dǎo)中充當(dāng)主要的下游信使，分別控制負反饋環(huán)路，進而抑制膽汁酸的合成及脂肪分解[94]。目前，研究中的FGF19 類似物主要為aldafermin(NGM-282)，現(xiàn)有臨床研究表明，其在NASH 消退、減少肝臟脂肪變性及改善非侵入性肝損傷標志物方面明顯優(yōu)于安慰劑[95]。研究中的FGF21 類似物相對較多，包括Efruxifermin(AKR-001)、BIO89-100、BFKB8488A、MK-3655、GLP-1-Fc-FGF21 D1 等。有一項Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)Efruxifermin 能改善糖尿病患者的血脂及血糖水平，并能明顯減輕肝臟脂肪變性[96]。

BFKB8488A 及MK-3655 作為人源化的抗FGFR1c/β-klotho(KLB)激動劑單克隆抗體均已進入臨床試驗階段，旨在探索其在NASH 及肝纖維化患者的有效性及安全性[94]。GLP-1-Fc-FGF21 D1結(jié)合了FGF21 變異體及GLP-1R 激動劑，明顯改善了2 型糖尿病及肥胖模型小鼠的肝功能、血脂及NAFLD活動性評分(NAFLD activity score，NAS)，療效優(yōu)于單獨使用FGF21或GLP-1R激動劑[97]，但具體療效還需臨床試驗進一步驗證。

4.2.9 甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor beta，THR-β)激動劑 THR-β 是一類核受體，人肝臟中主要表達的亞型為THR-β1。肝臟THR-β可促進游離脂肪酸攝取及氧化、脂肪自噬及分解、三磷酸腺苷(ATP)消耗，同時可誘導(dǎo)膽汁酸合成、膽汁脂質(zhì)分泌及膽固醇血清清除，從而降低致動脈粥樣硬化的脂蛋白水平[86]。

Resmetirom(MGL-3196)作為選擇性THR-β 激動劑，在Ⅲ期臨床試驗中改善了NASH患者的血脂譜、ALT、GGT、肝硬度及肝脂肪變性，同時表現(xiàn)出良好的安全性[98]。此外，還有VK2809(MB07811)、ASC41、TERN-501 等多種THR-β 激動劑已經(jīng)進入臨床試驗階段[86]，暫未有明確結(jié)果公布。關(guān)于NAFLD/MAFLD的代表藥物匯總見表1。

4.3 其他 其他治療方式包括手術(shù)、益生菌、糞便菌群移植及納米制劑等。減肥手術(shù)是MAFLD肥胖患者的一種選擇，但有研究發(fā)現(xiàn)，此手術(shù)曾出現(xiàn)急性肝衰竭等嚴重并發(fā)癥，其臨床療效及安全性尚需進一步研究[69]。腸道微生物群可通過釋放脂多糖激活肝巨噬細胞的炎性細胞因子，增加膽汁酸代謝等多種途徑延緩MAFLD的發(fā)展，且口服益生菌及糞便菌群移植等均可幫助恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)[99]。研究發(fā)現(xiàn)，在NASH 肥胖患者中糞便菌群移植可在組織學(xué)上明顯改善壞死性炎癥特征、促炎細胞因子及脂質(zhì)代謝[100]。此外，近年包括石墨烯、聚合物納米顆粒、脂質(zhì)體在內(nèi)的納米制劑作為肝臟藥物遞送載體的研究也逐漸興起[101]，未來或?qū)⒊蔀橹委烳AFLD 的新興方法。

5 總結(jié)與展望

MAFLD嚴重影響人類健康，且亞太地區(qū)的患病率明顯增高，其在世界范圍內(nèi)的重要性將愈發(fā)凸顯。MAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，是多種因素多方面共同打擊的結(jié)果，尤其影響諸多肝外器官，體現(xiàn)了多學(xué)科篩查及疾病管理的必要性，需要定期監(jiān)測相關(guān)并發(fā)癥。治療MAFLD的大多數(shù)藥物仍處于臨床試驗階段，需要更多臨床試驗結(jié)果證實其療效。目前，飲食及生活方式的干預(yù)仍然是重要的基本治療方法，期待未來能有更多藥物應(yīng)用于臨床。