• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    健脾利濕藥治療骨質(zhì)疏松癥的脂代謝調(diào)控相關(guān)機(jī)制探討

    2024-01-28 06:28:44王曉?xún)x王海酈劉雨彤毛洪運(yùn)華永慶
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2023年12期
    關(guān)鍵詞:成骨成骨細(xì)胞白術(shù)

    王曉?xún)x 王海酈 劉雨彤 毛洪運(yùn) 華永慶,3*

    1.江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210023 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,江蘇 南京 210023 3.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210023

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是由骨代謝失衡誘發(fā)的一種嚴(yán)重威脅中老年健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病,表現(xiàn)為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化[1-2]。隨著中國(guó)人口老齡化問(wèn)題不斷加重,預(yù)計(jì)到2050年,OP或骨密度低的患者將達(dá)到2.12億[3]。臨床OP患者在發(fā)病過(guò)程中常伴有肥胖、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等脂代謝異常相關(guān)疾病[4-5]。脂代謝異常相關(guān)疾病通過(guò)改變骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)分化方向、促進(jìn)脂毒性物質(zhì)的產(chǎn)生、惡化骨髓微環(huán)境來(lái)影響OP的發(fā)生。最新研究認(rèn)為,減少機(jī)體脂肪含量、促進(jìn)骨髓中脂質(zhì)降解、抑制BMSCs成脂分化等調(diào)控脂代謝的過(guò)程可能是干預(yù)骨質(zhì)疏松的重要途徑[6-10]。

    中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代研究表明,脾虛濕困是脂代謝異常相關(guān)疾病的重要病機(jī),中醫(yī)臨床常用健脾利濕藥治療脂代謝異常相關(guān)疾病[11-12]。對(duì)中醫(yī)治療OP的常用藥物的分析發(fā)現(xiàn),健脾利濕藥同樣是治療OP的常用藥[13-14]。這些線索提示,健脾利濕藥調(diào)節(jié)骨代謝治療OP,可能與其對(duì)脂代謝的調(diào)控存在關(guān)聯(lián),而這與OP發(fā)病機(jī)制的最新研究觀點(diǎn)不謀而合。本文試探討健脾利濕藥物通過(guò)調(diào)控脂代謝干預(yù)骨質(zhì)疏松的研究現(xiàn)狀,為闡明健脾利濕治法治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制厘清思路。

    1 脾虛濕困中醫(yī)藥理論視角下的脂代謝異常與OP

    1.1 OP與脂代謝異常中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)

    “脂代謝異常”這一概念與中醫(yī)藥理論中“膏脂化生異?!钡拿枋鱿嗨芠15]?!夺t(yī)學(xué)正傳·瘡瘍》中提到:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁。”《丹溪心法·赤白濁四十四》有言:“肥人多痰濕”,表明肥胖與痰濕密不可分?!端貑?wèn)·至真要大論》中指出:“諸濕腫滿,皆屬于脾?!睂癫w屬于脾病的范疇。中醫(yī)現(xiàn)代研究表明,脾虛濕困是肥胖、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等脂代謝異常相關(guān)疾病的重要病機(jī)[16-18]。脾主運(yùn)化,為氣血生化之源、后天之本。脾可以使精微物質(zhì)和水液化氣生血,布散全身,達(dá)到濡養(yǎng)肌肉筋骨的效果。脾虛會(huì)導(dǎo)致運(yùn)化功能受損,水谷精微運(yùn)化受阻,聚濕為痰,由痰致瘀,進(jìn)而濕濁內(nèi)生,誘發(fā)疾病。

    OP又可稱(chēng)為“骨蝕”,其發(fā)病與脾虛濕困密切相關(guān)[19-20]。李東垣在《脾胃論·脾胃勝衰論》中指出:“脾病則下流乘腎,土克水,則骨乏無(wú)力,是為骨蝕,令人骨髓空虛,足不能履地?!闭f(shuō)明“骨蝕”病位在骨,脾虛是其重要病機(jī)?!夺t(yī)學(xué)綱目·諸萎》指出:“痿屬濕熱?!薄夺t(yī)經(jīng)原旨·卷六·痹》指出:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹。濕氣勝者為著痹也?!闭f(shuō)明濕氣是“骨痹”等痹癥的重要病機(jī)。現(xiàn)代中醫(yī)常從補(bǔ)腎角度對(duì)OP進(jìn)行論治,但有學(xué)者認(rèn)為,脾喜燥而惡濕,補(bǔ)腎之品性多“滋膩”,若一味地補(bǔ)腎而忽視了補(bǔ)脾,會(huì)導(dǎo)致脾失健運(yùn)、加重病情,因而健脾利濕治法成為臨床治療骨質(zhì)疏松癥的常用手段[21-22]。

    1.2 健脾利濕藥治療脂代謝異常及OP的臨床應(yīng)用分析

    對(duì)歷代文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),中醫(yī)治療肥胖的主要方法為健脾、利濕祛痰、補(bǔ)氣,用藥主要為健脾利水滲濕類(lèi)和補(bǔ)氣類(lèi),其中大部分是健脾利濕的藥物[12]。對(duì)肥胖病進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),使用健脾祛濕藥膳是治療肥胖病的有效方法[23]。對(duì)非酒精性脂肪肝患者采用健脾利濕化濁法治療后,患者肝臟功能得到修復(fù),肝內(nèi)脂肪蓄積減少[24]。

    臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis,POP)與陰虛、陽(yáng)虛、氣虛、氣滯、濕濁和血瘀有關(guān),病位集中在腎、肝、脾[25]。對(duì)老年骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行中醫(yī)證候調(diào)查,發(fā)現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛是主要證型[26]。對(duì)秦漢至清代治療POP相關(guān)疾病的古方進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),利水滲濕藥茯苓在各代醫(yī)家治療骨質(zhì)疏松的用藥中出現(xiàn)頻次較高,位居第五[27]。對(duì)近20年P(guān)OP用藥規(guī)律進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn),近現(xiàn)代醫(yī)家在治療OP上看重溫補(bǔ)肝腎,健脾活血[13]。其中茯苓、白術(shù)等健脾利濕類(lèi)藥物使用頻數(shù)大于35,排名前二十,為常用藥物。應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)中醫(yī)藥治療OP的處方進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),以茯苓等健脾利濕藥為組成的組合是治療OP的常用中藥組合[28]。

    2 脂代謝參與骨質(zhì)疏松形成的病理機(jī)制

    2.1 BMSCs分化失衡是影響骨脂代謝的重要因素

    骨髓脂肪細(xì)胞與成骨細(xì)胞均由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)分化而來(lái)[29]。機(jī)體在健康狀態(tài)下,BMSCs分化處于平衡狀態(tài);在衰老、激素水平下降等因素影響下,BMSCs向成骨細(xì)胞分化的能力降低,更傾向于向脂肪細(xì)胞分化,導(dǎo)致骨量減少并伴隨明顯的脂肪堆積。Runx 2和Osterix是調(diào)控BMSCs成骨分化的重要轉(zhuǎn)錄因子,PPAR-γ和C/EBP-α/β/δ則在脂肪形成的過(guò)程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。此外,Wnt、Notch、Hedgehogs等信號(hào)通路也在調(diào)控BMSCs分化方面起著重要作用[30]。BMSCs傾向于成脂分化時(shí)會(huì)導(dǎo)致骨髓脂肪組織的過(guò)度累積,進(jìn)一步惡化骨髓微環(huán)境,影響細(xì)胞正常的生理功能及分化走向,造成惡性循環(huán),加重骨質(zhì)疏松及脂代謝異常的癥狀[31-32]。

    2.2 骨髓脂肪組織影響骨質(zhì)疏松發(fā)生的病理機(jī)制

    骨髓脂肪組織釋放游離脂肪酸(free fat acids,FFAs)及分泌不同的細(xì)胞因子造成骨髓脂毒性微環(huán)境,影響細(xì)胞活性及成骨分化,這是骨質(zhì)疏松形成的重要病理過(guò)程[32-35]。棕櫚酸作為最常見(jiàn)的FFAs,已被證實(shí)能夠抑制成骨細(xì)胞的增殖和功能,并抑制BMSCs成骨分化[36-37]。脂肪細(xì)胞因子是由脂肪細(xì)胞等分泌的一類(lèi)小分子多肽的總稱(chēng),可以直接或間接地影響機(jī)體內(nèi)的骨代謝,常見(jiàn)的有瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等。研究表明,瘦素能通過(guò)外周和中樞調(diào)節(jié)骨量[38]。脂聯(lián)素可通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收的作用,脂聯(lián)素受體激活具有促成骨、抗成脂和抗破骨作用[39-40]。通過(guò)Meta分析對(duì)脂肪細(xì)胞因子與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)發(fā)生率的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示瘦素低含量、脂聯(lián)素和抵抗素高含量的人群存在PMOP的可能性更高[41]。上述研究表明骨髓脂肪組織與骨質(zhì)疏松的發(fā)病過(guò)程密切相關(guān),從脂代謝的角度入手探討OP的防治方案已成為當(dāng)前熱點(diǎn)問(wèn)題。

    2.3 脂質(zhì)分解代謝為細(xì)胞成骨分化提供能量

    隨著成骨細(xì)胞分化成熟,脂肪酸氧化急劇增加,成骨分化末期的分解代謝水平比增殖期高3倍[42]。在成骨分化過(guò)程中,基質(zhì)產(chǎn)生和礦化需要消耗大量能量,脂質(zhì)分解代謝是機(jī)體調(diào)動(dòng)儲(chǔ)存能量應(yīng)對(duì)能量不足的重要途徑,提供的能量成為影響成骨分化過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[43-44]。血清中脂質(zhì)缺乏會(huì)顯著抑制BMSCs的成骨分化,且這種抑制可通過(guò)劑量依賴(lài)性地補(bǔ)充脂肪酸來(lái)改善[45]。對(duì)Wnt-Lrp5信號(hào)通路進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),抑制脂肪酸β-氧化會(huì)抑制成骨細(xì)胞分化[46]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),成骨細(xì)胞缺乏脂肪酸分解代謝專(zhuān)有酶肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶2基因的小鼠,骨形成受抑制[47]。近年研究發(fā)現(xiàn),成骨細(xì)胞與軟骨細(xì)胞相比有較高的脂肪酸氧化率,脂肪酸的利用影響骨骼干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化[48]。上述研究表明,細(xì)胞成骨分化過(guò)程離不開(kāi)脂肪分解代謝提供的能量,促進(jìn)成骨分化過(guò)程能量的利用可能有助于骨質(zhì)疏松癥狀的改善。

    3 健脾利濕藥物治療OP的研究進(jìn)展

    從中醫(yī)角度來(lái)看,脾虛濕困是脂代謝異常和OP相關(guān)疾病的重要病機(jī)。健脾利濕藥能夠促進(jìn)脾臟運(yùn)化、升清降濁,既具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用,同時(shí)也具有治療OP的作用,被廣泛用于脂代謝相關(guān)疾病和OP的治療。四君子湯、參苓白術(shù)散、六味地黃丸等對(duì)骨質(zhì)疏松具有改善作用的中藥復(fù)方,均包含健脾利濕藥[49]。白術(shù)、茯苓、澤瀉、蒼術(shù)、薏苡仁等常見(jiàn)的健脾利濕藥及其單體成分在治療脂代謝異常和OP方面的療效及機(jī)制也被逐漸證實(shí)。因此,健脾利濕藥防治OP的作用及該過(guò)程與脂代謝的關(guān)聯(lián)性值得深入探討,與當(dāng)前骨脂代謝最為前沿問(wèn)題高度契合,可能為發(fā)現(xiàn)OP治療藥物提供新的視角。

    3.1 單味藥及單體

    3.1.1茯苓:味甘、淡,性平。歸心、肺、脾、腎經(jīng)。具有利水滲濕,健脾,寧心之效[50]。作為臨床常用的健脾利濕藥,其化學(xué)成分主要有多糖類(lèi)、三萜類(lèi)、甾醇類(lèi)等,具有促進(jìn)水液代謝、調(diào)節(jié)脾胃功能、鎮(zhèn)靜等藥理作用[51]。研究發(fā)現(xiàn),茯苓醇提物能夠抑制C3H10T1/2成脂分化,促進(jìn)其成骨分化[52]。此外,還能夠顯著抑制破骨細(xì)胞生成,改善去卵巢小鼠的骨丟失癥狀并減少脂質(zhì)在骨髓中的積累[53]。

    3.1.2白術(shù):味苦、性甘,溫。歸脾、胃經(jīng)。具有健脾益氣,燥濕利水,止汗,安胎之效[50]。白術(shù)根莖水提物通過(guò)減少磷酸化Akt而抑制脂肪形成,減少高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖動(dòng)物體重增加[54]。白術(shù)醇提物抑制破骨細(xì)胞分化并減弱 RANKL 誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)流失,其中白術(shù)內(nèi)酯I和白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ是其中的重要有效成分[55]。白術(shù)多糖能夠改善尾吊大鼠的免疫功能,預(yù)防大鼠的失重性骨丟失[56]。進(jìn)一步研究表明,白術(shù)多糖中的AMP1-1可以通過(guò)促進(jìn)原代成骨細(xì)胞骨形成并抑制RAW264.7細(xì)胞系的骨吸收來(lái)改善大鼠失重性骨丟失[57]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)中的重要有效成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的BMSCs成脂分化[58]。

    3.1.3澤瀉:味甘、淡,性寒。歸腎、膀胱經(jīng)。有利水滲濕,泄熱,化濁降脂的功效[50]。作為化濁祛濕要藥,澤瀉中的多種成分已被證明可以改善骨丟失癥狀。研究表明,澤瀉中的23-乙酰澤瀉醇C通過(guò)抑制RANK配體誘導(dǎo)的TRAP、c-FOS、MMP9、NFATc1和CTK,發(fā)揮抑制大鼠共培養(yǎng)系統(tǒng)中破骨細(xì)胞形成的作用[59]。澤瀉醇 A 24-醋酸酯改善血清雌二醇、骨堿性磷酸酶水平,顯著改善去卵巢小鼠的骨流失癥狀[60]。澤瀉醇B也能夠抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成,進(jìn)一步防止小鼠骨質(zhì)流失[61]。

    3.1.4蒼術(shù):味辛、苦,性溫。歸脾、胃、肝經(jīng)。具有燥濕健脾,祛風(fēng)散寒,明目之效[50]。蒼術(shù)水煎液及蒼術(shù)醇提物促進(jìn)MG-63細(xì)胞、成骨細(xì)胞的增殖及堿性磷酸酶的活性[62]。蒼術(shù)油也具有骨保護(hù)作用,其促進(jìn)成骨樣細(xì)胞UMR-106 的增殖、促進(jìn)MG-63細(xì)胞、成骨細(xì)胞的增殖及堿性磷酸酶的活性,顯著改善不同原因?qū)е碌拇笫蠊莵G失癥狀,增加去卵巢大鼠的骨鈣含量,改善骨質(zhì)疏松癥狀[62-64]。

    3.1.5其他:薏苡仁是常用的具有健脾利濕功效的藥食兩用藥物,其所含的薏苡仁油能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性發(fā)揮骨保護(hù)作用,其水提物能夠改變TRAP和ALP活性,改善去卵巢大鼠的骨質(zhì)疏松癥狀[65-66]。桃葉珊瑚苷作為健脾利濕藥車(chē)前草中的有效成分,已被證明能夠升高去卵巢大鼠骨密度值,減緩骨丟失,并且能夠改善氧化應(yīng)激條件對(duì)MG-63細(xì)胞的損傷,促進(jìn)骨組織和血清中與成骨細(xì)胞分化相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)[67-68]。荷葉有清暑化濕之效,其中的荷葉多糖具有下調(diào)c-Fos/NFATc1,抑制破骨細(xì)胞分化的作用,在化濁除濕的同時(shí)顯著改善去卵巢小鼠的骨丟失癥狀[50,69]。

    3.2 中藥復(fù)方

    六味地黃丸為治療PMOP經(jīng)典方,療效確切,方中包含“三補(bǔ)”藥物熟地、山茱萸、山藥,以及“三瀉”藥丹皮、茯苓、澤瀉[70]。研究表明,六味地黃丸可顯著增加去卵巢大鼠骨密度、改善骨形態(tài)、減緩骨質(zhì)疏松癥狀[71]。拆方研究發(fā)現(xiàn),六味地黃丸(湯)對(duì)皮質(zhì)酮所致的下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂具有改善作用,而單獨(dú)使用三補(bǔ)藥物或三瀉藥物存在產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性,并且其補(bǔ)、瀉組分通過(guò)不同途徑提高機(jī)體抗衰老能力[72]。金匱腎氣丸為治療骨質(zhì)疏松常用藥,方中茯苓、澤瀉發(fā)揮利水滲濕之效。研究表明,金匱腎氣丸可增加去卵巢小鼠成骨細(xì)胞數(shù)、改善其骨微結(jié)構(gòu),減少脂肪細(xì)胞數(shù)目和面積、抑制成脂基因表達(dá)[73]。強(qiáng)骨健脾湯由經(jīng)驗(yàn)方“骨松方”與補(bǔ)脾益氣經(jīng)典方參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)進(jìn)行配伍組成,具有健脾補(bǔ)腎之效,研究表明其能增加老年性骨質(zhì)疏松癥大鼠骨密度,改善骨微結(jié)構(gòu)[74]。上述中藥復(fù)方中均使用了健脾利濕藥物組合,提示利水滲濕藥可能在臨床中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松中發(fā)揮重要作用,其配伍機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

    4 討論與展望

    目前臨床治療OP的藥物多著重于抑制破骨、促進(jìn)成骨或鈣吸收方面,從脂代謝角度尋找治療方法有待進(jìn)一步探索。研究表明,通過(guò)調(diào)控脂肪因子、調(diào)節(jié)膽固醇水平、下調(diào)肥胖相關(guān)蛋白等環(huán)節(jié)干預(yù)脂代謝可以顯著改善骨質(zhì)疏松的癥狀[75-77]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),臨床常用的調(diào)血脂藥他汀類(lèi)藥物可抑制低氧誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞線粒體功能失調(diào)、自噬和凋亡并誘導(dǎo)BMSCs成骨分化,在治療骨質(zhì)疏松癥方面有巨大潛力[78-79]。在調(diào)控脂代謝方面具有突出作用的健脾利濕藥,其骨保護(hù)作用也越來(lái)越受到關(guān)注。健脾利濕藥治療骨質(zhì)疏松的作用可能與其影響不同的脂代謝環(huán)節(jié)、改善骨髓脂肪組織對(duì)骨組織的諸多不利影響、抑制成脂分化、促進(jìn)成骨分化有關(guān),其詳細(xì)機(jī)制仍有待探索。

    本文從傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)和現(xiàn)代研究的角度深入探討了健脾利濕藥調(diào)節(jié)脂代謝,進(jìn)而改善骨質(zhì)疏松的途徑,為OP的防治研究提供了新思路。健脾利濕藥物通過(guò)調(diào)控脂代謝干預(yù)OP方面有巨大研究?jī)r(jià)值和潛力,可能成為中藥防治OP領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。

    猜你喜歡
    成骨成骨細(xì)胞白術(shù)
    經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與牙周膜干細(xì)胞成骨分化
    氣虛便秘用白術(shù)萊菔湯
    糖尿病大鼠Nfic與成骨相關(guān)基因表達(dá)的研究
    淫羊藿次苷Ⅱ通過(guò)p38MAPK調(diào)控成骨細(xì)胞護(hù)骨素表達(dá)的體外研究
    土家傳統(tǒng)藥刺老苞總皂苷對(duì)2O2誘導(dǎo)的MC3T3-E1成骨細(xì)胞損傷改善
    液晶/聚氨酯復(fù)合基底影響rBMSCs成骨分化的研究
    30例Ⅰ型成骨不全患者股骨干骨折術(shù)后康復(fù)護(hù)理
    Bim在激素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡中的表達(dá)及意義
    王付教授運(yùn)用白術(shù)治療便秘經(jīng)驗(yàn)
    白術(shù)的不同炮制法對(duì)臨床作用的影響
    亚洲精品色激情综合| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 性色av一级| 精品久久久噜噜| 国产高清不卡午夜福利| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 丰满迷人的少妇在线观看| a 毛片基地| 国产色爽女视频免费观看| 色94色欧美一区二区| 国产熟女午夜一区二区三区 | 精品人妻熟女av久视频| 久久这里有精品视频免费| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲综合色惰| 插阴视频在线观看视频| 99热这里只有是精品50| 高清午夜精品一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 在线 av 中文字幕| 久久狼人影院| 一级,二级,三级黄色视频| 国产亚洲91精品色在线| 在现免费观看毛片| 乱人伦中国视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 精品久久久久久久久亚洲| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 一级黄片播放器| 国产伦精品一区二区三区四那| 男女免费视频国产| 国产精品欧美亚洲77777| 成年人午夜在线观看视频| 丝袜喷水一区| 中文天堂在线官网| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲三级黄色毛片| 男人舔奶头视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品久久久久久av不卡| 简卡轻食公司| 在现免费观看毛片| 男人狂女人下面高潮的视频| 18+在线观看网站| 男女边摸边吃奶| 一级毛片 在线播放| 黄色毛片三级朝国网站 | 亚洲国产精品专区欧美| 我要看黄色一级片免费的| 丁香六月天网| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 各种免费的搞黄视频| 亚洲欧美清纯卡通| 久久狼人影院| 免费人妻精品一区二区三区视频| 免费观看性生交大片5| 在线观看www视频免费| 久久av网站| av播播在线观看一区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 一级av片app| 久久久久久久久久成人| 视频区图区小说| 黄色毛片三级朝国网站 | 精品久久久久久久久av| a级毛色黄片| 亚洲性久久影院| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 五月伊人婷婷丁香| 一区二区三区乱码不卡18| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 熟女电影av网| 色哟哟·www| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美+日韩+精品| 中文欧美无线码| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 色视频www国产| 国产成人freesex在线| 五月伊人婷婷丁香| 国产在视频线精品| 精品一品国产午夜福利视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 青青草视频在线视频观看| 国产精品伦人一区二区| 国产探花极品一区二区| 视频区图区小说| videossex国产| 国产 精品1| 少妇精品久久久久久久| 色网站视频免费| 国产黄频视频在线观看| 午夜福利视频精品| 一个人免费看片子| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品一区二区在线观看99| 最新中文字幕久久久久| 在现免费观看毛片| 亚洲久久久国产精品| 免费观看a级毛片全部| 国产精品久久久久久av不卡| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产在线一区二区三区精| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 在线观看三级黄色| 日本黄色片子视频| 国产欧美亚洲国产| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | av福利片在线| 一本久久精品| 亚洲无线观看免费| 日日撸夜夜添| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲精品一二三| tube8黄色片| 在线天堂最新版资源| 亚洲自偷自拍三级| 性色av一级| 久久久久久久久久久免费av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美精品亚洲一区二区| 少妇高潮的动态图| 国产精品免费大片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲国产精品成人久久小说| 99re6热这里在线精品视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 高清欧美精品videossex| 国产淫语在线视频| 精品久久久久久久久亚洲| 性色avwww在线观看| 美女中出高潮动态图| 2022亚洲国产成人精品| 一区二区三区乱码不卡18| 在线观看免费视频网站a站| 中文欧美无线码| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久免费观看电影| 校园人妻丝袜中文字幕| 日韩视频在线欧美| 国产一区二区在线观看日韩| 乱系列少妇在线播放| 国产成人一区二区在线| 亚洲国产精品专区欧美| av女优亚洲男人天堂| 人妻一区二区av| 亚洲av成人精品一二三区| 国内精品宾馆在线| 国产成人freesex在线| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av综合色区一区| 成人亚洲欧美一区二区av| 少妇的逼好多水| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产精品三级大全| 老熟女久久久| 欧美精品一区二区大全| 嫩草影院入口| 国产在线男女| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费观看的影片在线观看| 两个人免费观看高清视频 | 99热这里只有是精品50| 国产精品福利在线免费观看| 女性被躁到高潮视频| 伦精品一区二区三区| 日本wwww免费看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲精品国产av成人精品| 婷婷色av中文字幕| 午夜视频国产福利| 男女免费视频国产| av又黄又爽大尺度在线免费看| videossex国产| 亚洲不卡免费看| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 久久久a久久爽久久v久久| 久久久国产精品麻豆| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久97久久精品| 极品教师在线视频| 日本黄色日本黄色录像| 国产一区二区三区av在线| 国产精品女同一区二区软件| 久久久国产欧美日韩av| 精品久久久久久久久亚洲| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 最近最新中文字幕免费大全7| 免费在线观看成人毛片| 久久人妻熟女aⅴ| 国产综合精华液| 日本91视频免费播放| 最新的欧美精品一区二区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲成人一二三区av| av.在线天堂| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 十八禁高潮呻吟视频 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 两个人的视频大全免费| 好男人视频免费观看在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产 精品1| 久久久国产精品麻豆| a级毛片免费高清观看在线播放| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久韩国三级中文字幕| 久久久久久久久久成人| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久99热6这里只有精品| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久国产欧美日韩av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲精品第二区| 最近中文字幕2019免费版| 欧美性感艳星| 青春草视频在线免费观看| 欧美bdsm另类| 成人二区视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日韩免费高清中文字幕av| 国产毛片在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品亚洲成a人片在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲国产色片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜免费鲁丝| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲自偷自拍三级| 丁香六月天网| 精品一区二区免费观看| 一级av片app| 久久久久久久久久久久大奶| 我要看黄色一级片免费的| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品国产成人久久av| 国产色爽女视频免费观看| 最黄视频免费看| 免费黄色在线免费观看| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲国产最新在线播放| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久午夜福利片| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品国产成人久久av| 又爽又黄a免费视频| 黄片无遮挡物在线观看| 99热全是精品| 22中文网久久字幕| 色婷婷久久久亚洲欧美| 插逼视频在线观看| 观看美女的网站| 精品一品国产午夜福利视频| 国产男人的电影天堂91| 自线自在国产av| 国产黄频视频在线观看| 人妻系列 视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 高清黄色对白视频在线免费看 | 日本免费在线观看一区| 最后的刺客免费高清国语| 国产在线视频一区二区| 99九九线精品视频在线观看视频| 另类亚洲欧美激情| 亚洲欧洲日产国产| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久久久大尺度免费视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久婷婷青草| 在线观看三级黄色| 日本欧美视频一区| 大码成人一级视频| 国产在线一区二区三区精| 观看av在线不卡| 51国产日韩欧美| 天堂中文最新版在线下载| 国产免费一区二区三区四区乱码| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 免费少妇av软件| 日本wwww免费看| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲av国产av综合av卡| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 人妻人人澡人人爽人人| .国产精品久久| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲自偷自拍三级| 一级爰片在线观看| xxx大片免费视频| 乱码一卡2卡4卡精品| av免费观看日本| 欧美xxxx性猛交bbbb| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 黄色毛片三级朝国网站 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产伦理片在线播放av一区| 一级毛片电影观看| 少妇的逼水好多| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产69精品久久久久777片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 涩涩av久久男人的天堂| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产男人的电影天堂91| 少妇熟女欧美另类| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久精品国产亚洲网站| 日本与韩国留学比较| 国产成人aa在线观看| 我的老师免费观看完整版| 一级毛片我不卡| av天堂中文字幕网| 插阴视频在线观看视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国产深夜福利视频在线观看| 日本wwww免费看| 高清毛片免费看| 最新的欧美精品一区二区| 男女国产视频网站| 亚洲美女视频黄频| 亚洲色图综合在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产有黄有色有爽视频| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品久久久久久久久免| 国产成人精品福利久久| 女人精品久久久久毛片| 99久国产av精品国产电影| 人妻一区二区av| 一区二区av电影网| 在现免费观看毛片| 亚洲在久久综合| 观看av在线不卡| 国产在视频线精品| 免费看不卡的av| 亚洲美女视频黄频| 少妇 在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 涩涩av久久男人的天堂| 国产黄频视频在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲国产日韩一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 美女大奶头黄色视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 岛国毛片在线播放| 伦理电影免费视频| 国产色爽女视频免费观看| 69精品国产乱码久久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品熟女久久久久浪| 我的老师免费观看完整版| 麻豆成人午夜福利视频| 久久久午夜欧美精品| 久久99热6这里只有精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 热re99久久精品国产66热6| 午夜av观看不卡| 丝袜在线中文字幕| 精品久久久久久电影网| 精品久久久噜噜| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产一区二区在线观看日韩| av黄色大香蕉| 亚洲国产欧美在线一区| 另类亚洲欧美激情| 日本av手机在线免费观看| 亚洲中文av在线| 嫩草影院入口| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产片特级美女逼逼视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲国产最新在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日韩在线观看h| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 午夜老司机福利剧场| 大陆偷拍与自拍| 热99国产精品久久久久久7| 成人毛片60女人毛片免费| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 婷婷色av中文字幕| 日本vs欧美在线观看视频 | 精品一区在线观看国产| 国产一区二区三区综合在线观看 | 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久久久久久久久免费av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 成年av动漫网址| 日韩精品有码人妻一区| 国产成人精品一,二区| 97在线视频观看| 伦精品一区二区三区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 美女cb高潮喷水在线观看| 我的老师免费观看完整版| 国产中年淑女户外野战色| 欧美日韩视频精品一区| 国产在线一区二区三区精| 日韩中文字幕视频在线看片| kizo精华| 免费观看无遮挡的男女| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美精品亚洲一区二区| 日本午夜av视频| av在线app专区| 九色成人免费人妻av| 中文资源天堂在线| 热re99久久国产66热| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产精品一区www在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 婷婷色av中文字幕| 七月丁香在线播放| 99久久精品一区二区三区| 综合色丁香网| 国产av码专区亚洲av| 大香蕉97超碰在线| 亚洲精品,欧美精品| 久久久久久人妻| 性色avwww在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 最近的中文字幕免费完整| 国产熟女午夜一区二区三区 | 午夜福利在线观看免费完整高清在| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| av免费观看日本| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美国产精品一级二级三级 | 国产亚洲精品久久久com| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产91av在线免费观看| 一本色道久久久久久精品综合| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美一级a爱片免费观看看| 在线观看国产h片| 成人免费观看视频高清| 久久久久精品性色| 69精品国产乱码久久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 亚洲欧洲日产国产| 九草在线视频观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久久久久人妻| 一级片'在线观看视频| 国产伦理片在线播放av一区| 丰满少妇做爰视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| xxx大片免费视频| 色5月婷婷丁香| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产永久视频网站| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 蜜桃在线观看..| 大片免费播放器 马上看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲av综合色区一区| 日韩大片免费观看网站| 亚洲国产精品999| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产91av在线免费观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产探花极品一区二区| 午夜老司机福利剧场| 免费观看在线日韩| 亚洲av免费高清在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 久久久精品94久久精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 少妇的逼好多水| a级一级毛片免费在线观看| 夫妻午夜视频| 国产精品人妻久久久久久| 一级二级三级毛片免费看| 色5月婷婷丁香| 嫩草影院新地址| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 街头女战士在线观看网站| 国产精品久久久久久久久免| 欧美bdsm另类| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产成人免费观看mmmm| 国产成人精品一,二区| 国产精品免费大片| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 校园人妻丝袜中文字幕| 中国美白少妇内射xxxbb| 一区二区三区乱码不卡18| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| av在线老鸭窝| 嫩草影院新地址| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲欧洲日产国产| av福利片在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 丰满人妻一区二区三区视频av| 高清视频免费观看一区二区| 老司机亚洲免费影院| 日韩中字成人| 久久久精品免费免费高清| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 只有这里有精品99| 国产成人精品一,二区| 国产高清有码在线观看视频| 天天操日日干夜夜撸| 99热这里只有精品一区| 国产亚洲最大av| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩中文字幕视频在线看片| 看免费成人av毛片| 日韩 亚洲 欧美在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 尾随美女入室| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲综合精品二区| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲丝袜综合中文字幕| videossex国产| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲三级黄色毛片| 嫩草影院入口| 国产黄频视频在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 午夜福利视频精品| 亚洲真实伦在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 91精品国产国语对白视频| 2022亚洲国产成人精品| 在线观看一区二区三区激情| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲精品自拍成人| 丝袜喷水一区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久午夜欧美精品| 国产日韩欧美在线精品| 毛片一级片免费看久久久久| 在线观看免费日韩欧美大片 | 一级,二级,三级黄色视频| 精品亚洲成国产av| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 最新的欧美精品一区二区| 日本欧美视频一区| 六月丁香七月| 亚洲欧美精品专区久久| 日本欧美视频一区| 亚洲情色 制服丝袜| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲精品第二区| xxx大片免费视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲国产色片| 婷婷色综合大香蕉| 夜夜爽夜夜爽视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 |