肝多房棘球蚴病導(dǎo)致肝硬化的研究進(jìn)展

王苗苗,安秀青,周鴻乾,孟 凱,蔡劍平,劉光輝,阿吉德,楊金煜

肝多房棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis, HAE)是一種由多房棘球蚴絳蟲感染肝臟而引起的人獸共患寄生蟲病,傳播途徑主要是糞口傳播。人獸誤食多房棘球蚴絳蟲污染的食物或水源,蟲卵在消化道內(nèi)孵化、侵入腸壁后自血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入門靜脈,最終在肝臟、肺臟等器官定植。其中,肝臟是多房棘球蚴最易侵犯的器官[1]。HAE侵襲方式與肝惡性腫瘤相似,呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。而且,肝臟血供極其豐富,HAE病灶增殖速度較快,如果不加以干預(yù)。短期內(nèi)可侵犯第一、第二肝門部重要血管及膽管。因此,晚期HAE患者可出現(xiàn)梗阻性黃疸、門靜脈高壓癥、布加綜合征等臨床表現(xiàn),嚴(yán)重威脅患者的生命[2-5]。研究表明[6-8],HAE流行于我國(guó)西部農(nóng)牧區(qū),如青海、西藏、新疆、甘肅、寧夏及四川等區(qū)域。其中,青海省部分地區(qū)HAE發(fā)病率高達(dá)12.08%。HAE易感人群多為農(nóng)牧區(qū)牧民,醫(yī)療發(fā)病早期臨床表現(xiàn)隱匿,就診時(shí)多已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),最終可發(fā)展為繼發(fā)性膽汁性肝硬化或布加綜合征[7],只能依靠肝移植或人工肝等治療方法來(lái)延續(xù)生命[9]。但是,肝移植手術(shù)具有手術(shù)難度高、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、術(shù)后并發(fā)癥多及治療費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。因此,對(duì)于HAE患者而言,術(shù)前肝臟質(zhì)地和功能的評(píng)估對(duì)于治療方案的選擇極其重要[9-10]。目前,中晚期HAE患者仍缺乏有效的術(shù)前肝功能的評(píng)估體系,尤其是肝硬化或肝纖維化程度的評(píng)估,從而導(dǎo)致手術(shù)預(yù)判及手術(shù)方案制定困難,術(shù)中出血較多或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率居高不下,患者病死率高[1]。本文就HAE導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁性肝硬化或布加綜合征作一綜述。

1 肝硬化的概念及分類

肝硬化是指不同病因?qū)е赂渭?xì)胞壞死、壞死修復(fù)及肝纖維化,最終形成以假小葉為典型病理表現(xiàn)慢性肝病。肝硬化按照病因可分為病毒性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、自身免疫性肝硬化、酒精性肝硬化、藥物性肝硬化、寄生蟲性肝硬化、特發(fā)性肝硬化等[11]。從慢性肝病發(fā)展為肝硬化的進(jìn)程中涉及炎癥、肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell, HSC)活化以及隨后的纖維間隔生成、血管生成和血管閉塞所引起的肝實(shí)質(zhì)消退性病變,而這一過(guò)程中存在明顯的肝微血管變化,其特征是肝竇重塑、肝內(nèi)分流形成和肝內(nèi)皮功能障礙,內(nèi)皮功能障礙的特征是血管擴(kuò)張劑釋放不足[11]。此外,肝硬化還與肝臟結(jié)構(gòu)的紊亂、肝血管內(nèi)皮功能障礙和肝血管張力增加密切相關(guān)。肝硬化從早期的肝細(xì)胞炎癥,發(fā)展為肝纖維化和結(jié)節(jié),最終取代了正常的肝實(shí)質(zhì),并誘發(fā)了門靜脈高壓癥。肝硬化從無(wú)癥狀階段(代償性肝硬化)發(fā)展到有癥狀階段(失代償性肝硬化),其過(guò)程中因門脈高壓所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥如消化道大出血、頑固性腹水及黃疸等常常作為就診原因。此時(shí),肝硬化患者的生活質(zhì)量下降,死亡率升高,住院費(fèi)用和治療難度成倍增加[12-14]。

2 AE導(dǎo)致肝硬化的研究

多房棘球蚴絳蟲蟲卵入侵肝臟后,可直接破壞肝實(shí)質(zhì)或病灶壓迫、阻塞血管及膽管等重要的管道結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥如梗阻性黃疸、布加綜合征(budd-chiari syndrome, BCS)及繼發(fā)性膽汁性肝硬化(secondary biliary cirrhosis, SBS)等[15]。多房棘球蚴感染導(dǎo)致的肝硬化主要原因包括病灶本身對(duì)肝細(xì)胞的損傷和病灶對(duì)周圍正常肝實(shí)質(zhì)的影響。其一,寄生蟲感染早期肝細(xì)胞常無(wú)特異性改變,中期可形成肝組織局部肉芽腫性炎癥,晚期病灶中心可發(fā)生液化壞死,液化壞死的囊液外溢至周圍肝實(shí)質(zhì),從而導(dǎo)致該區(qū)域呈局部肝纖維化改變[16]。其二,病灶的長(zhǎng)期刺激周圍肝組織亦可引起局部炎癥反應(yīng)及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),以及免疫應(yīng)答及應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)等,加速HAE肝硬化的形成。具體機(jī)制如下:首先,在多房棘球蚴絳蟲感染過(guò)程中,HSC激活、增殖并形成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在肝臟內(nèi)蓄積,共同作用于HAE纖維化的形成[17]。其次,巨噬細(xì)胞參與HAE肝纖維化的形成,巨噬細(xì)胞分類為經(jīng)典活化型(M1型)和替代活化型(M2型)。多房棘球絳蟲感染宿主后,M1型巨噬細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)清除蟲體抗原。然而,當(dāng)蟲體死亡或寄生狀態(tài)時(shí),抗原可誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1, TGF-β1)產(chǎn)生抗炎反應(yīng)和局部修復(fù)。最后,固有免疫也參與HAE肝纖維化的過(guò)程。多房棘球蚴絳蟲感染早期以Th1型免疫反應(yīng)為主,晚期以Th2型免疫反應(yīng)為主。而IL-2及IL-4是誘導(dǎo)Th1及Th2細(xì)胞分化增殖的主要因子。隨著病程的進(jìn)展及上述炎癥因子的刺激,宿主淋巴細(xì)胞逐漸由Th1向Th2進(jìn)行轉(zhuǎn)變,從而抑制了宿主的免疫應(yīng)答,最終加速了肝纖維化的過(guò)程[13]。

多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟后,直接或間接引起肝細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),活化肝細(xì)胞MAPK信號(hào)通路(ERK、JNK和p38信號(hào)通路)和細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)控因子,該通路的激活可明顯增強(qiáng)多房棘球蚴絳蟲原頭節(jié)的活性,從而加速HAE肝纖維化過(guò)程[15]。有研究表明[16],TGF-β/Smad3信號(hào)通路在這一過(guò)程中有重要作用。多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟過(guò)程中,通過(guò)結(jié)合自身分泌或宿主產(chǎn)生的細(xì)胞因子(TGF-β),利用TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)多房棘球蚴絳蟲自身的存活、繁殖、生長(zhǎng)等。Smads蛋白家族是該信號(hào)通路下游信號(hào)傳遞分子的重要部分,其被磷酸化后,可將信號(hào)傳遞至寄生蟲體內(nèi)而產(chǎn)生生理效應(yīng)。多房棘球蚴也可通過(guò)EmSmadA成員接受TGF-β/BMP家族的信號(hào)傳遞。TGF-β/BMP信號(hào)通路參與蟲體在宿主體內(nèi)的存活、繁殖、生長(zhǎng)等過(guò)程,也包括病灶周圍新的小囊泡的出芽生長(zhǎng),病灶周圍肝臟組織纖維化的形成等[16]。有研究表明[14-17],在多房棘球蚴絳蟲感染時(shí),細(xì)胞因子刺激受體將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi),引起肝臟基因表達(dá)譜多種基因的調(diào)節(jié)途徑發(fā)生了改變。其中,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α、GADD45家族基因、熱休克蛋白家族基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑和MAPK信號(hào)通路相關(guān)基因等,均參與了HAE肝纖維化進(jìn)程。

綜上所述,HAE導(dǎo)致肝纖維化的機(jī)制復(fù)雜,可能與多種致病機(jī)制共同作用有關(guān),如:多房棘球蚴絳蟲侵入人體后的免疫應(yīng)答反應(yīng)、炎性增生反應(yīng)及晚期的病灶壓迫及阻塞所致的淤血性肝硬化等[18-20]。HAE的癥狀主要是膽汁淤積性黃疸和上腹痛,對(duì)膽管和血管的侵犯會(huì)導(dǎo)致膽管炎、門靜脈高壓和膽汁性肝硬化等嚴(yán)重并發(fā)癥[21-23]。HAE患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的潛伏期和無(wú)癥狀期后,就診時(shí)多以布加氏綜合征和繼發(fā)性膽汁性肝硬化為最常見的兩種并發(fā)癥,后期進(jìn)展到肝硬化階段[24]。

3 AE導(dǎo)致BCS的研究

BCS指肝靜脈和/或下腔靜脈肝段血流受阻而引起的門靜脈高壓和/或下腔靜脈高壓綜合征,屬肝后型門脈高壓的主要類型[24]。研究表明[25-26],HAE導(dǎo)致的肝靜脈回流受阻,在病程后期可誘發(fā)不同程度的肝纖維化、淤血性肝硬化甚至肝癌。HAE引起的BCS多類似于充血性肝病、肝靜脈流出道梗阻。由于HAE增殖方式與肝癌類似,病灶極易侵犯第一、第二肝門,其中肝門部侵犯率約35%～40%[27],故HAE導(dǎo)致的BCS患者正是由于以上方式導(dǎo)致肝臟慢性缺血缺氧,從而造成肝細(xì)胞損傷,進(jìn)而導(dǎo)致HSC、Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量TGF-β1。隨著BCS患者病情進(jìn)展,肝組織的持續(xù)缺血缺氧,可促使存活的肝細(xì)胞和HSC合成分泌更多的TGF-β1,激發(fā)HSC持續(xù)活化,ECM成分不斷沉積,最終發(fā)展為淤血性肝硬化[26-28]。有研究表明[29],VEGF等血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子與其高度相關(guān),BCS患者隨著肝臟缺氧時(shí)間的延長(zhǎng),肝細(xì)胞壞死進(jìn)一步增多,釋放出更多的炎性遞質(zhì)刺激活化肝細(xì)胞、HSC,通過(guò)自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致VEGF水平增高。因此,從纖維化病變到淤血性肝硬化的發(fā)生過(guò)程中VEGF起著重要作用。

由于肝臟強(qiáng)大的代償能力,BCS患者肝臟往往有廣泛的側(cè)支形成,甚至形成非常粗大的側(cè)支或交通支。BCS在CT可看到肝內(nèi)外的側(cè)支血管,CT?？娠@示的肝外側(cè)支循環(huán)有:①左腎靜脈→半奇靜脈通路;②腰升靜脈→奇靜脈通路;③腹壁淺靜脈通路;④膈下靜脈→心膈周圍側(cè)支血管;⑤副肝靜脈。奇靜脈和半奇靜脈擴(kuò)張常見。肝炎肝硬化的側(cè)支血管常出現(xiàn)在肝外,主要表現(xiàn)為門-體側(cè)支循環(huán)通路,而BCS則在肝內(nèi)和肝外都能顯示側(cè)支血管[26]。BCS的其他CT表現(xiàn)有腹水、脾臟增大、膽囊增大等[30-32]。BCS的傳統(tǒng)治療方式有間接減壓手術(shù)、直接減壓手術(shù)、病變直接切除術(shù)和肝臟移植術(shù)。HAE由于晚期瘤體壓迫或侵入肝門部導(dǎo)致BCS,而治療的關(guān)鍵在于是否能手術(shù)安全切除瘤體,解除梗阻,恢復(fù)血運(yùn),由于晚期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大,故應(yīng)術(shù)前全面評(píng)估患者自身情況,選擇手術(shù)或介入等治療方式治療BCS[28,30]。

4 AE導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的研究

繼發(fā)性膽汁性肝硬化(secondary biliary cirrhosis, SBS)是一種獨(dú)特的肝硬化形式,由于持續(xù)性膽道梗阻所導(dǎo)致最終的肝硬化。膽管或其主要分支長(zhǎng)期部分或完全梗阻引起的反復(fù)炎癥引發(fā)門靜脈周圍纖維化,導(dǎo)致瘢痕和結(jié)節(jié)形成,從而引起SBC[33]。在成人中,SBC由肝外膽管結(jié)石、膽道閉鎖、膽管樹和腫瘤以及既往手術(shù)引起的狹窄引起。隨著膽道梗阻診斷和治療方法的發(fā)展,膽汁淤積性肝病包括一系列以膽管血流受損為特征的膽道疾病。多種情況可導(dǎo)致膽汁梗阻,包括膽總管結(jié)石、手術(shù)創(chuàng)傷和自身免疫性疾病。膽汁淤積性肝病可能較輕,但通常會(huì)進(jìn)展為更嚴(yán)重的情況,肝膽損傷和膽管炎加重,最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[34-35]。膽汁流出道梗阻可通過(guò)阻礙肝臟血流,損害肝臟的代謝和合成能力,引起各種病理生理后果,包括肝功能障礙和門靜脈高壓。此外,還可能導(dǎo)致腎功能衰竭、腹水、心功能受損、凝血功能障礙、肺部并發(fā)癥、腸道黏膜屏障功能障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素吸收增加,從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損和膿毒癥。細(xì)胞損傷導(dǎo)致由免疫細(xì)胞浸潤(rùn)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),以膽管增生、膽管擴(kuò)張、門靜脈擴(kuò)張為特征膽管炎進(jìn)一步導(dǎo)致HSC的活化和產(chǎn)生膠原和ECM的肌成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn),如果這一過(guò)程變成慢性,就會(huì)導(dǎo)致肝纖維化和潛在的肝硬化[36]。

HAE病灶由于其特殊的以外生芽孢浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的方式可直接破壞肝臟實(shí)質(zhì)、肝內(nèi)膽道系統(tǒng),也被稱為具有惡性腫瘤樣生長(zhǎng)的蟲癌,可造成肝內(nèi)膽道系統(tǒng)梗阻性擴(kuò)張,多房棘球絳蟲的轉(zhuǎn)移棘球絳蟲的邊緣通常沒有纖維包膜[37]。多房棘球絳蟲在其自然中間宿主內(nèi)迅速發(fā)育,多房棘球蚴絳蟲多在病灶周圍增殖,同時(shí)在病灶中心發(fā)生退化性變化。因此,HAE病灶可表現(xiàn)為逐漸增大的壞死組織團(tuán)塊和相對(duì)較薄的有活力的增殖組織帶。寄生組織周圍的大量纖維炎癥反應(yīng)通常累及或壓迫膽管和血管壁,導(dǎo)致狹窄?；颊叱霈F(xiàn)黃疸、肝功能障礙等[38]。根治性手術(shù)是所有有可能完全切除病變的病例的首選。如果不能完全切除,則首選介入手術(shù),包括經(jīng)皮膽汁或膿腫引流和內(nèi)鏡下膽管狹窄擴(kuò)張,置入塑料支架,從而減輕患者梗阻癥狀[38]。

5 與其他類型肝硬化的鑒別

5.1 病毒性肝炎所致肝硬化 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一種雙鏈DNA病毒。HBV通過(guò)細(xì)胞免疫應(yīng)答促使免疫細(xì)胞釋放更多的炎癥因子,從而激活肝臟中的HSC,產(chǎn)生大量的膠原、蛋白多糖及糖蛋白等。同時(shí),不同程度的增加了I型膠原、III型膠原、IV型膠原及層粘連蛋白。但是,分解上述物質(zhì)的酶類相對(duì)分泌不足,這些沉積的ECM逐漸固化,充滿肝臟內(nèi)竇間隙,形成組織的纖維化改變[39]。病毒引起的肝損害會(huì)引起肝臟的愈合反應(yīng)及炎癥反應(yīng),這些反應(yīng)的進(jìn)行消耗了大量肝臟ATP及氧氣,引起局部肝組織缺氧。缺氧會(huì)引起肝內(nèi)的血管重建,表現(xiàn)為肝竇的基底膜沉積和內(nèi)皮細(xì)胞窗數(shù)減少或消失。研究表明[40],多種免疫應(yīng)答及細(xì)胞因子參與病毒性肝纖維化的形成。HBV通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)導(dǎo)致間接肝損傷,主要為細(xì)胞免疫的參與,肝細(xì)胞膜HBcAg是細(xì)胞免疫的靶抗原,HBcAg與肝纖維化的程度有明顯相關(guān)性。目前,TGF-β是致肝纖維化作用中最強(qiáng)的細(xì)胞因子[41]。血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB),對(duì)HSC有強(qiáng)烈的趨化作用,介導(dǎo)肝臟完成損傷修復(fù)反應(yīng),促進(jìn)肝臟纖維化。IL-6也是參與HBV致肝損傷免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞因子,HBV通過(guò)細(xì)胞免疫作用,使肝臟產(chǎn)生炎癥損傷[39]。腹部超聲為最常用的乙肝病毒導(dǎo)致肝硬化肝臟影像學(xué)檢查方法。通過(guò)觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲,并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況,以及有無(wú)腹水及其嚴(yán)重程度,從而判斷有無(wú)肝硬化及門靜脈高壓等。乙肝肝硬化的治療主要是抗病毒治療。

5.2 血吸蟲性肝硬化 肝血吸蟲病是由血吸蟲蟲卵在門靜脈系統(tǒng)及肝臟和結(jié)腸中沉積引起的慢性炎性增生性肉芽腫性疾病,常見于我國(guó)長(zhǎng)江流域及其以南的江蘇、浙江等南部地區(qū)。主要致病因素為雌性血吸蟲所產(chǎn)生的大量蟲卵引起的由CD4+T-helper-2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng),由于蟲卵較易寄生在宿主器官內(nèi),尤以肝臟和腸道較為常見[42-44]。血吸蟲病引起肝纖維化的機(jī)制主要是蟲卵沉積在肝臟引起的肉芽腫,后期所致纖維化的形成。由于肝竇內(nèi)蟲卵的刺激和蟲卵抗原的大量釋放,炎癥和免疫細(xì)胞先后募集到感染部位,形成巨噬細(xì)胞依賴性肉芽腫性炎癥反應(yīng),加速血吸蟲病進(jìn)入急性期。HSC活化為產(chǎn)生過(guò)量ECM的纖維性肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞,急性期被持續(xù)的慢性期取代[45]。肝纖維化是日本血吸蟲感染的主要病理特征,HSC的活化在血吸蟲病肝纖維化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用,而該過(guò)程中活化的巨噬細(xì)胞釋放的致纖維化細(xì)胞因子TGF-β1起主導(dǎo)作用。蟲卵分泌蛋白水解酶,引起典型的嗜酸性炎癥和肉芽腫反應(yīng),這些反應(yīng)逐漸被纖維性沉積物取代?；颊吲R床癥狀的嚴(yán)重程度與感染的強(qiáng)度和個(gè)體的免疫反應(yīng)有關(guān),是由門靜脈周圍間隙內(nèi)大量差異膠原沉積引起,從而導(dǎo)致特征性的門靜脈周圍纖維化。但是患者體征可不顯著,例如肝臟不一定腫大,但觸診時(shí)一般呈硬結(jié)節(jié)狀。血吸蟲性肝硬化最常見的影像學(xué)檢查為腹部超聲,可顯示典型的肝纖維化條索和門靜脈擴(kuò)張。而且,此時(shí)臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中肝細(xì)胞功能和指標(biāo)在很大程度上沒有受到影響[46-48]。但是,血吸蟲性肝硬化導(dǎo)致的并發(fā)癥如胃食管靜脈曲張出血,是肝纖維化血吸蟲病最嚴(yán)重及最致命的并發(fā)癥。反復(fù)或隱匿性出血可導(dǎo)致貧血、低蛋白血癥、惡病質(zhì)和生長(zhǎng)遲緩。腹水可由低白蛋白和門靜脈高壓共同引起[45]。血吸蟲性肝硬化的臨床治療原則主要是手術(shù)切除病灶及術(shù)后規(guī)范化的抗蟲治療。

5.3 酒精性肝硬化 酒精性肝硬化是指長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致周圍纖維帶包圍的再生結(jié)節(jié)的組織學(xué)發(fā)展,酒精性肝硬化的形成多與乙醇及其代謝產(chǎn)物毒性作用、內(nèi)毒素的作用、必需營(yíng)養(yǎng)成分的缺失及合并其他病毒感染有關(guān)[49]。酒精性纖維化的特征是細(xì)胞周和竇周基質(zhì)積聚,病理組織學(xué)中可觀察到“鐵絲網(wǎng)”外觀。乙醇及其代謝產(chǎn)物可激活腸道來(lái)源的內(nèi)毒素形成,從而促進(jìn)肝臟炎癥,激活鄰近的Kupffer細(xì)胞,而鄰近的Kupffer細(xì)胞又可激活HSC。酒精、乙醛和活性氧簇可通過(guò)直接激活HSC和刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)來(lái)促進(jìn)肝纖維化發(fā)生。但是,自然殺傷細(xì)胞可殺死活化的HSC或產(chǎn)生干擾素γ,從而誘導(dǎo)HSC死亡和細(xì)胞周期停滯,這兩種機(jī)制均可抑制肝纖維化。然而,酒精可以抑制上述這一過(guò)程。隨著肝纖維化過(guò)程的繼續(xù),肝臟正常結(jié)構(gòu)將受到不可逆性損傷,如肝小葉內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)(包括肝竇)變窄,從而導(dǎo)致肝臟血流的嚴(yán)重障礙[50-51]。酒精性肝硬化腹部彩超表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增高、肝被膜多表現(xiàn)為不光滑、毛糙,大多數(shù)酒精性肝硬化患者為小結(jié)節(jié)性肝硬化。酒精性肝硬化的治療原則包括戒酒及規(guī)范的抗纖維化治療。肝炎后肝硬化屬于竇型肝內(nèi)型門脈高壓,血吸蟲病肝硬化屬竇前型肝內(nèi)型門脈高壓。因此,血吸蟲病肝硬化不形成假小葉[45,52]。

綜上所述,病毒性肝炎所致肝硬化多是由于病毒入侵正常肝臟后,正常肝細(xì)胞通過(guò)多種免疫應(yīng)答對(duì)抗病毒入侵,從而使肝臟產(chǎn)生慢性炎癥損傷,病毒引起的肝損傷會(huì)引起肝臟的愈合反應(yīng)及炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致肝硬化。病毒性肝炎所致肝硬化多為彌漫性肝硬化。血吸蟲病引起肝硬化的機(jī)制主要是血吸蟲蟲卵沉積在肝臟引起的肉芽腫和隨后纖維化的形成。由于肝竇內(nèi)蟲卵的刺激和蟲卵抗原的大量釋放,炎癥和免疫細(xì)胞先后募集到感染部位,形成巨噬細(xì)胞依賴性肉芽腫性炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致特征性的門靜脈周圍纖維化。酒精性肝硬化是由于酒精、乙醛和活性氧簇通過(guò)直接激活HSC和刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)來(lái)促進(jìn)肝纖維化發(fā)生,多為彌漫性肝硬化。HAE所導(dǎo)致的肝硬化多為肝多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟后,引起免疫應(yīng)答造成局部肝組織纖維增生,再而多房棘球蚴病灶可直接侵犯第一、二肝門,壓迫重要的血管及膽管,從而導(dǎo)致淤血性肝硬化。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于HAE導(dǎo)致的肝纖維化研究較少。但是,在實(shí)際的臨床工作中,確實(shí)存在很多因HAE導(dǎo)致的BSC、SBC患者。而且,對(duì)HAE的臨床診治工作造成了很大的困擾及棘手問(wèn)題。因此,關(guān)于HAE誘發(fā)的肝纖維化機(jī)制值得進(jìn)一步研究。雖然,本文僅對(duì)肝硬化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制做了簡(jiǎn)短的綜述。但是,這也為肝多房棘球蚴導(dǎo)致肝硬化的基礎(chǔ)研究奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

利益沖突：無(wú)