李央，王書波

藥品零加成、集中帶量采購等醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革政策的持續(xù)推進(jìn)，促進(jìn)了醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)模式的轉(zhuǎn)變，臨床藥師的重要性也進(jìn)一步提升，臨床藥師亟需在實(shí)踐中不斷提升藥學(xué)服務(wù)能力，以適應(yīng)更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本研究就某院臨床藥師在抗感染治療過程中藥學(xué)服務(wù)的工作實(shí)踐進(jìn)行分析，對實(shí)踐體會進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)模式提供思路。

1 臨床藥師藥學(xué)服務(wù)工作實(shí)踐

1.1 案例1

患者，女性，83 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高34 年，左拇趾紅腫1 天”入院。入院第9 天患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸部電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃提示雙側(cè)胸腔少量積液、兩肺多發(fā)密度增高灶，診斷肺部感染，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注的經(jīng)驗性治療。用藥第5 天患者全身出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢難忍，臨床醫(yī)生考慮是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉過敏反應(yīng)可能性大，遂更換為莫西沙星靜脈滴注，并給予依巴斯汀片口服抗過敏治療?；颊咂ふ钪鹑蘸棉D(zhuǎn)，但仍反復(fù)咳嗽、咳痰，并間斷發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)顯示中性粒細(xì)胞計數(shù)較前升高，臨床醫(yī)生考慮莫西沙星治療效果不佳，遂更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注治療。當(dāng)日復(fù)查血常規(guī)顯示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)進(jìn)一步升高，且C 反應(yīng)蛋白、白介素-6 明顯升高。次日患者出現(xiàn)意識不佳，急查血?dú)夥治鎏崾径趸挤謮好黠@升高，復(fù)查胸部CT 提示兩肺多發(fā)密度增高灶、左肺上葉實(shí)變范圍較前增大，且患者再次出現(xiàn)全身皮疹，臨床醫(yī)生考慮患者對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏，診斷為重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭，咨詢臨床藥師可否升級為碳青霉烯類藥物治療。

臨床藥師分析如下：①患者首次出現(xiàn)皮疹與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉使用有合理的時間關(guān)系，是已知的藥品不良反應(yīng)，經(jīng)停藥對癥治療后皮疹逐漸消退，因此不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為很可能。②患者皮疹再次出現(xiàn)，系頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏反應(yīng)可能性大。參考《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則》（2021 年版）［1］，哌拉西林與頭孢哌酮存在交叉過敏反應(yīng)，這可能是由于哌拉西林C6位與頭孢哌酮C7位側(cè)鏈相似。有文獻(xiàn)報道［2］，機(jī)體對一種藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)后會呈現(xiàn)高度致敏狀態(tài)并持續(xù)2～4周，這期間使用交叉過敏的藥物可誘發(fā)更嚴(yán)重且復(fù)雜的過敏反應(yīng)。因此，明確對哌拉西林過敏的患者應(yīng)盡量避免使用頭孢哌酮。③碳青霉烯類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對需氧、厭氧菌均具有抗菌作用，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）腸桿菌科細(xì)菌?；颊吣壳霸\斷重癥肺炎，參考相關(guān)指南［3］，結(jié)合患者病史考慮為醫(yī)院獲得性肺炎。我國三級醫(yī)院的醫(yī)院獲得性肺炎常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌［3］。該患者高齡、具有糖尿病病史、本次住院已靜脈使用過多種抗菌藥物，這些均為多重耐藥菌感染的危險因素，且患者已出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭，因此可升級為碳青霉烯類藥物治療。④雖然《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則》（2021 年版）［1］未指出碳青霉烯類藥物與其他藥物存在交叉過敏反應(yīng)，但考慮碳青霉烯類藥物同為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，因此用藥期間仍需提高警惕，注意觀察有無過敏反應(yīng)的發(fā)生。綜上，臨床藥師建議升級為碳青霉烯類藥物抗感染治療。

臨床醫(yī)生采納臨床藥師建議，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，調(diào)整為比阿培南靜脈滴注治療；針對患者皮疹癥狀，給予依巴斯汀片口服及糠酸莫米松乳膏局部外用抗過敏治療。治療后，患者全身多處散在褪皮現(xiàn)象，給予加強(qiáng)皮膚護(hù)理的治療措施至病情好轉(zhuǎn)出院。

1.2 案例2

患者，女性，44 歲，因“卵巢癌ⅢC 期術(shù)后第2次化療后7天”收住入院。因患者發(fā)熱伴咳嗽、咳痰，入院當(dāng)天即給予左氧氟沙星靜脈滴注治療，效果不佳后調(diào)整為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注。調(diào)整用藥第2 天，患者出現(xiàn)腹瀉（每天3 次），且為膿性糞便，考慮第1 次化療后患者曾出現(xiàn)艱難梭菌感染，遂取糞便樣本進(jìn)行艱難梭菌檢測以明確有無復(fù)發(fā)，且行糞便培養(yǎng)。后糞便艱難梭菌鑒定為陽性、B 毒素基因檢測為陽性，診斷為艱難梭菌感染，給予萬古霉素口服治療。治療后，患者未再發(fā)熱，且咳嗽、咳痰及腹瀉癥狀逐日緩解，降鈣素原等感染指標(biāo)較前明顯降低，但前期糞便培養(yǎng)結(jié)果顯示有耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP），因此臨床醫(yī)生咨詢臨床藥師抗感染治療方案是否需要調(diào)整。

臨床藥師分析如下：①若CRKP 為致病菌，單獨(dú)使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的臨床療效通常不會很理想，而該患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)明顯降低，均提示當(dāng)前抗感染治療方案有效，因此暫不考慮CRKP 為致病菌。②患者第1 次化療后曾先后使用多種廣譜、高級別抗菌藥物（包括亞胺培南西司他丁鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、利奈唑胺、萬古霉素等），而廣譜抗菌藥物的使用是CRKP定植的重要危險因素［4］。③雖然腸道定植CRKP是導(dǎo)致感染的重要危險因素［5］，但多項研究及專家建議［6-7］均不支持碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）攜帶患者常規(guī)去定植。綜上，臨床藥師考慮CRKP 為腸道定植菌，不建議臨床干預(yù)，建議維持當(dāng)前治療方案。

臨床醫(yī)生采納臨床藥師建議，未調(diào)整抗感染治療方案，患者癥狀進(jìn)一步得到緩解，囑患者院外繼續(xù)口服萬古霉素以治療艱難梭菌感染。

1.3 案例3

患者，男性，31 歲，因“腦出血、腦疝、吸入性肺炎”收住入院。入院后，急診行左側(cè)額葉動靜脈畸形切除、腦內(nèi)血腫清除及去骨瓣減壓術(shù)，給予頭孢呋辛靜脈滴注預(yù)防手術(shù)部位感染。入院第3天，因肺部感染加重，調(diào)整為美羅培南靜脈滴注抗感染治療。入院第6 天，因臨床治療效果不佳而聯(lián)合利奈唑胺靜脈滴注治療。入院第9 天，痰培養(yǎng)檢出CRKP，藥敏試驗結(jié)果顯示CRKP 對多黏菌素、頭孢他啶阿維巴坦鈉和氯霉素敏感。入院第10 天，在原治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合多黏菌素B 靜脈滴注。入院第15 天，血培養(yǎng)同樣檢出CRKP，藥敏試驗結(jié)果與痰培養(yǎng)結(jié)果一致。入院第17 天，停用利奈唑胺。入院第18 天，診斷重癥肺炎、血流感染，結(jié)合患者臨床癥狀與實(shí)驗室檢查結(jié)果，臨床醫(yī)生考慮當(dāng)前抗感染治療效果不佳，遂請多學(xué)科會診，商討抗感染治療方案如何調(diào)整。

臨床藥師分析如下：①患者目前為多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的感染，依據(jù)相關(guān)共識推薦意見［8-10］，建議使用以多黏菌素、替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，或給予頭孢他啶阿維巴坦鈉單藥治療。②藥敏試驗結(jié)果提示CRKP 對多黏菌素敏感，但目前治療方案中注射用多黏菌素B 為靜脈滴注，相關(guān)專家共識指出［11］，肺炎患者靜脈使用多黏菌素類藥物很難達(dá)到肺組織所需的藥物濃度，推薦對重癥肺炎患者給予多黏菌素類藥物霧化吸入的輔助治療。③如果采用頭孢他啶阿維巴坦鈉治療，需要注意，雖然頭孢他啶阿維巴坦鈉是治療CRKP 感染的一線藥物，但其在治療過程中可能會使CRKP 迅速出現(xiàn)耐藥性，從而導(dǎo)致微生物清除失?。?2-14］。綜上，臨床藥師建議首選頭孢他啶阿維巴坦鈉治療，或?qū)⒃委煼桨钢卸囵ぞ谺 給藥途徑更換為霧化吸入、聯(lián)合替加環(huán)素靜脈滴注治療，治療期間注意再次行微生物培養(yǎng)及藥敏試驗。

臨床醫(yī)生采納臨床藥師會診建議，結(jié)合其他相關(guān)專業(yè)臨床醫(yī)生會診建議，抗感染治療方案調(diào)整為頭孢他啶阿維巴坦鈉靜脈泵入，聯(lián)合替加環(huán)素靜脈滴注，并給予多黏菌素B 霧化吸入，且在用藥前行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)。后肺泡灌洗液培養(yǎng)同樣檢出CRKP，藥敏試驗結(jié)果與之前痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果一致，隨后2 次痰培養(yǎng)與藥敏試驗結(jié)果亦同前，患者臨床癥狀逐日好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)趨于正常。入院第23 天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯菌，藥敏試驗結(jié)果顯示其對頭孢他啶阿維巴坦鈉耐藥、對亞胺培南敏感、對美羅培南中介，隨后2 次痰培養(yǎng)與藥敏試驗結(jié)果亦如此?；颊卟∏槌霈F(xiàn)反復(fù)，遂邀請北京協(xié)和醫(yī)院感染?？平淌谶h(yuǎn)程會診，結(jié)合遠(yuǎn)程會診專家建議，入院第28 天、第30 天分別停用替加環(huán)素和多黏菌素B，調(diào)整為頭孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合美羅培南靜脈泵入治療?；颊甙Y狀逐日好轉(zhuǎn)，入院第35 天停用頭孢他啶阿維巴坦鈉，隨后多次血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均無細(xì)菌生長，繼續(xù)使用美羅培南一段時間后患者轉(zhuǎn)出重癥醫(yī)學(xué)科并行床旁康復(fù)治療。后期深入研究發(fā)現(xiàn)［15］，臨床后期分離的肺炎克雷伯菌對頭孢他啶阿維巴坦鈉產(chǎn)生耐藥性可能是由于質(zhì)粒載體由blaKPC-2突變?yōu)榱薭laKPC-33。

1.4 案例4

患者，男性，31 歲，因“間斷發(fā)熱10 天，發(fā)現(xiàn)肝膿腫2 天”收住入院。入院后行彩超引導(dǎo)下膿腫穿刺置管引流術(shù)，診斷為膿毒血癥、感染性休克，給予美羅培南靜脈滴注抗感染治療。隨后血培養(yǎng)與引流液培養(yǎng)均提示肺炎克雷伯菌（非產(chǎn)ESBL 菌株），感染指標(biāo)較前明顯下降，但患者仍舊發(fā)熱，體溫在37.5℃～38.5℃范圍內(nèi)波動，臨床醫(yī)生在原治療方案上聯(lián)合利奈唑胺靜脈滴注。但持續(xù)觀察2 天后患者體溫仍未好轉(zhuǎn)，且患者出現(xiàn)嗜睡、視物不清，考慮合并顱內(nèi)感染及眼內(nèi)炎，臨床醫(yī)生考慮患者感染加重，當(dāng)前抗感染治療效果不佳，遂請多學(xué)科會診，商討抗感染治療方案如何調(diào)整。

臨床藥師分析如下：①結(jié)合患者臨床癥狀、實(shí)驗室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮患者目前為高毒力肺炎克雷伯菌致肝膿腫侵襲綜合征。②目前致病菌明確為肺炎克雷伯菌，對美羅培南敏感，雖然藥敏試驗結(jié)果顯示致病菌對多種低級別的抗菌藥物同樣敏感，但考慮該患者目前感染較重，建議繼續(xù)使用美羅培南治療；患者無革蘭陽性菌感染用藥指征，建議停用利奈唑胺。③參考相關(guān)共識及文獻(xiàn)治療建議［16-18］，膿腫引流是細(xì)菌性肝膿腫的首選治療手段；患者為高毒力肺炎克雷伯菌感染，細(xì)菌通常表達(dá)為高黏性，可使引流管堵塞，前期雖已經(jīng)行膿腫穿刺置管引流，但超聲可見仍有液性區(qū)域，建議再次行膿腫穿刺引流。綜上，臨床藥師建議停用利奈唑胺，繼續(xù)使用美羅培南抗感染治療，并再次行膿腫穿刺引流。

臨床醫(yī)生采納臨床藥師會診建議，結(jié)合其他相關(guān)專業(yè)臨床醫(yī)生會診建議，將抗感染治療方案調(diào)整為美羅培南靜脈泵入、頭孢他啶與左氧氟沙星靜脈滴注聯(lián)合治療，且當(dāng)日行超聲引導(dǎo)下肝膿腫穿刺置管引流術(shù)，次日行眼內(nèi)注藥術(shù)。后患者體溫逐日降至正常，神志轉(zhuǎn)清，視物不清較前明顯好轉(zhuǎn)，穩(wěn)定幾日后及時停用美羅培南，繼續(xù)用頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星治療幾日后出院。

1.5 案例5

女性患兒，6 歲，因“外傷后頭痛、頭暈半天”入院。患者系開放性顱腦損傷，入院當(dāng)天為警惕逆行顱內(nèi)感染給予美洛西林鈉舒巴坦鈉靜脈滴注預(yù)防感染，結(jié)合實(shí)驗室檢查結(jié)果給予10%氯化鉀注射液補(bǔ)鉀治療，并給予復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）營養(yǎng)支持。入院第7 天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)38.4℃，伴頭痛、腹痛，給予布洛芬對癥治療，并停用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）。當(dāng)日血常規(guī)顯示白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞計數(shù)輕度降低，中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)均正常，C反應(yīng)蛋白、白介素-6 與降鈣素原輕度升高，呼吸道病毒檢測均為陰性，顱腦CT 平掃提示左側(cè)顳骨骨折。次日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38.3℃，臨床醫(yī)生遂請兒科醫(yī)生與臨床藥師會診，協(xié)助判斷是否調(diào)整抗感染治療方案。

臨床藥師分析如下：①患者目前并無呼吸道及其他部位感染癥狀指征，暫不考慮感染導(dǎo)致發(fā)熱，不排除藥物熱可能。②藥物熱多見于給藥后7～10天，引起藥物熱的藥物種類較多，但以抗感染藥物最為常見，尤其是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物［19-20］。③患者目前在用的藥物有10%氯化鉀注射液與美洛西林鈉舒巴坦鈉，而美洛西林鈉舒巴坦鈉的藥品說明書指出，其罕見的過敏反應(yīng)包括藥物性發(fā)熱，且該患者發(fā)熱與美洛西林鈉舒巴坦鈉的使用有合理的時間關(guān)系，因此考慮患者目前發(fā)熱系美洛西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致藥物熱可能性大。綜上，臨床藥師建議停用美洛西林鈉舒巴坦鈉。

臨床醫(yī)生采納臨床藥師會診建議，停用美洛西林鈉舒巴坦鈉，次日起患者未再發(fā)熱，持續(xù)觀察幾日后出院。依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)［21］，美洛西林鈉舒巴坦鈉為首要可疑藥物，但不能排除復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）致藥物熱的可能，因此發(fā)熱與美洛西林鈉舒巴坦鈉的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為可能。

2 討論

為進(jìn)一步規(guī)范抗菌藥物的合理使用，自《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》發(fā)布后，該院對抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理更加嚴(yán)格，臨床醫(yī)生用藥更加謹(jǐn)慎合理；臨床藥師也通過規(guī)范化培訓(xùn)具備了更專業(yè)的藥學(xué)知識，逐漸有能力參與到抗感染用藥會診中。臨床藥師參與臨床用藥會診的實(shí)踐效果值得肯定，不僅在專業(yè)能力方面得到了臨床醫(yī)生的進(jìn)一步認(rèn)可，更為患者提供了更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)。新形勢下，臨床藥師面臨的挑戰(zhàn)也更加嚴(yán)峻，應(yīng)當(dāng)在臨床治療實(shí)踐中不斷總結(jié)經(jīng)驗，以便更好地服務(wù)臨床。

針對接受抗感染治療的患者，臨床藥師從警惕抗菌藥物之間交叉過敏反應(yīng)、正確看待病原學(xué)結(jié)果、警惕致病菌耐藥突變、重視外科干預(yù)在抗感染治療中的價值、關(guān)注感染外其他因素導(dǎo)致的發(fā)熱等角度進(jìn)行綜合分析，提出合理化用藥建議，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化用藥方案，促進(jìn)了臨床合理用藥，體現(xiàn)了臨床藥師的價值。臨床藥師通過對抗感染治療過程中藥學(xué)服務(wù)工作實(shí)踐進(jìn)行分析，臨床藥師總結(jié)實(shí)踐體會如下：①臨床治療用藥時應(yīng)重視抗菌藥物之間交叉過敏反應(yīng)。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，對醫(yī)生開展β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試及交叉過敏反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容培訓(xùn)，建議臨床在使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物時，不僅關(guān)注患者是否有抗菌藥物過敏史，還應(yīng)盡量避免使用與致敏藥物存在交叉過敏反應(yīng)的藥物，確保安全用藥。②臨床工作中，對病原學(xué)結(jié)果的解讀和分析不能脫離患者的臨床背景。對于病原學(xué)結(jié)果，臨床藥師需協(xié)助醫(yī)生正確判斷培養(yǎng)出的細(xì)菌是定植菌、污染菌還是致病菌，這樣才能有效指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用，從而減少不必要的過度治療、延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。③用藥期間細(xì)菌耐藥基因的變異給臨床抗感染治療帶來了新的挑戰(zhàn)，復(fù)雜的耐藥突變會導(dǎo)致臨床治療失敗。在臨床抗感染治療過程中，臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)生及時、多次送檢標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)和藥敏試驗檢測，以掌握患者體內(nèi)致病菌是否發(fā)生耐藥性變化，從而指導(dǎo)臨床及時準(zhǔn)確地調(diào)整抗感染治療方案。④對于外科復(fù)雜感染，除了給予合適的抗感染治療方案以外，更應(yīng)注重必要的外科干預(yù)及局部感染灶的清除。在臨床治療中，當(dāng)臨床病原菌明確，且已給予敏感的抗菌藥物治療但臨床效果不佳時，臨床藥師應(yīng)重視外科干預(yù)在抗感染治療中的價值，局部感染灶的清除可有效減少細(xì)菌負(fù)荷，使抗菌藥物更好地發(fā)揮作用。⑤發(fā)熱原因復(fù)雜，常造成診斷上的困難，而臨床治療首先要明確發(fā)熱原因，再對癥用藥、標(biāo)本兼治?？咕幬飪H適用于細(xì)菌、真菌等感染引起的發(fā)熱，臨床應(yīng)用范圍有限，醫(yī)生需提高警惕。同時臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師加強(qiáng)對藥物熱及其他非感染性發(fā)熱的認(rèn)識和鑒別，避免抗菌藥物的過度使用。

建議臨床藥師在抗感染治療過程中：①加強(qiáng)專業(yè)的藥學(xué)思維，扎實(shí)掌握每種抗菌藥物的藥理學(xué)與藥動學(xué)特性，準(zhǔn)確判斷與處理藥品不良反應(yīng)，減少藥源性損害。②加強(qiáng)微生物學(xué)思維，能夠結(jié)合患者臨床背景正確看待病原學(xué)結(jié)果，正確解讀藥敏試驗報告，關(guān)注致病菌耐藥性變化，從而指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用，減少不必要的過度治療，延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。③加強(qiáng)臨床思維，正確認(rèn)識和鑒別感染性發(fā)熱與非感染性發(fā)熱，重視外科干預(yù)及基礎(chǔ)疾病的糾正在抗感染治療中的價值，協(xié)助醫(yī)生為患者制定出個體化治療方案。

3 小結(jié)

綜上所述，臨床藥師深入臨床，參與用藥決策，在實(shí)踐中不斷總結(jié)經(jīng)驗，提高專業(yè)技能，對于保障患者用藥安全有效、提高醫(yī)療水平和促進(jìn)合理用藥具有重要意義。