充分認識IgG4相關自身免疫性胰腺炎診治的特殊性

牛婷，邵成浩

海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院/上海長征醫(yī)院 胰膽外科，上海 200003

1 IgG4相關自身免疫性胰腺炎（IgG4-AIP）的概述

2003 年Kamisawa等[1]首次提出“IgG4 相關自身免疫性疾病”的概念，這種疾病后被正式命名為IgG4相關性疾?。╥mmunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）[2]。2011 年國際IgG4-RD研討會提出用“IgG4相關”描述IgG4-RD受累器官。胰腺是IgG4-RD最常見的受累器官之一，胰腺受累時，疾病則表現為IgG4 相關自身免疫性胰腺炎（IgG4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP），又稱為Ⅰ型自身免疫性胰腺炎（type Ⅰ autoimmune pancreatitis）或淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）。

IgG4-AIP是一種由免疫介導的纖維炎性病變，其特征為血清IgG4水平增高，廣泛的IgG4陽性漿細胞浸潤胰腺組織。IgG4-AIP發(fā)現相對較晚，在臨床易被忽視和誤診，流行病學數據大多來自日本，研究缺乏全球性報道，疾病的真實患病率描述欠佳，目前尚不清楚亞洲人群是否比其他地區(qū)的人群更易罹患IgG4-AIP。已有的流行病學研究表明，IgG4-AIP患者以男性多見，診斷的平均年齡50～60 歲，部分報道也觀察到兒科IgG4-AIP患者[3]。IgG4-AIP發(fā)病機制不明，參與因素眾多，該病可累及多臟器，由于受累臟器組織不同，臨床表現也多樣[4]。

2 IgG4-AIP診斷的特殊性

臨床工作中IgG4-AIP少見且容易誤診、漏診，該病可在病理標本中被意外診斷或在放射學研究中偶然發(fā)現。臨床診斷多采用IgG4-RD綜合診斷和特異性器官受累診斷標準，目前的難點聚焦于與腫瘤的鑒別。當IgG4-AIP被誤診為胰腺癌時，可能導致患者接受不必要的手術治療。因此，對IgG4-AIP明確診斷意義重大。

2.1 IgG4-AIP臨床表現多樣，鑒別診斷困難

IgG4-AIP多見于老年男性，臨床表現包括定位不清的腹部疼痛、腰背痛、梗阻性黃疸，或者沒有臨床癥狀。部分因IgG4-AIP導致胰腺外分泌功能不全的患者，可有明顯的體質量減輕，IgG4-AIP患者在某些情況下可有嚴重腹痛，但腹痛程度遠不及酒精性胰腺炎或膽石性胰腺炎[5]。綜上可見，IgG4-AIP臨床表現缺乏特異性。

IgG4-AIP可能的鑒別診斷包括腫瘤、感染性疾病或其他免疫性疾病，其中與惡性腫瘤的鑒別尤為重要。例如患者通常因梗阻性黃疸就診，與胰腺導管腺癌具有相似的臨床、影像學特征。其他常見的鑒別診斷取決于懷疑IgG4-RD累及的器官系統(tǒng)或區(qū)域。對于高度可疑為AIP但難以確診的患者，可以嘗試激素治療，短程激素試驗性治療亦為AIP診斷及鑒別診斷的方法之一。通過評估治療效果間接明確診斷，但首先應排除胰腺癌。

2.2 IgG4-AIP的診斷共識

2011 年《自身免疫性胰腺炎國際共識診斷標準》（International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis，ICDC）公布[6]，該標準首次使臨床醫(yī)師能夠獨立臨床診斷2種分型的AIP，其診斷標準包括：（1）器官受累；（2）血清IgG4濃度高于135 mg/dL；（3）漿細胞明顯浸潤，定義為每高倍視野（HPF）＞10 個IgG4 陽性細胞，IgG4 陽性細胞/IgG陽性細胞＞40%，組織病理學檢查伴有纖維化。之后日本團隊于2020年提出了修訂版的綜合診斷標準[7]：（1）臨床表現為器官受累（器官腫大等影像學表現）；（2）血清IgG4超過135 mg/dL；（3）病理表現為淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、IgG4陽性漿細胞浸潤；（4）對激素治療有效。

美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）制定了2019年ACR/EULAR IgG4-RD國際分類標準[8]。該分類標準僅適用于經常受累的10 個器官（胰腺、膽管、眼眶、淚腺、大唾液腺、腹膜后、腎臟、主動脈、厚腦膜、甲狀腺）。此外，ACR/EULAR分類標準定義了排除標準，以排除感染、可疑惡性腫瘤、部分血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病的患者。該標準使得患者在沒有活檢的情況下也可以被準確地歸類為IgG4-RD。

2.3 IgG4-AIP在實驗室檢查中的特殊性

2.3.1 IgG4分子在血清學水平診斷中的特殊性 血清IgG4濃度最初被認為是IgG4-RD的主要診斷標準，是臨床上用于診斷的最便捷且具有參考價值的檢查指標之一。然而血清IgG4水平升高除了可見于大部分IgG4-AIP患者之外，也可見于變態(tài)反應性疾病、病毒感染、原發(fā)性硬化性膽管炎和胰腺癌等其他疾病。臨床認為當IgG4高于正常水平4倍以上時具有診斷意義，僅約35%的IgG4-AIP患者表現為有診斷意義的顯著升高，其余部分病理證實為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常。并且，血清IgG4水平也會因種族和器官受累程度的不同而有很大差異?？梢娧錓gG4水平特異性欠佳，不能用于排除（或確認）IgG4-AIP的診斷[9]。

目前，血清中IgG4 與IgG4-AIP發(fā)生發(fā)展間的關系尚不明確?！癐gG4 相關性”這一名稱只能說明IgG4陽性漿細胞在受累器官浸潤的普遍性以及血清IgG4升高的頻率，IgG4可以被認為是一種抗炎抗體，但不能完全定義為IgG4本身的致病作用[10]。盡管存在局限性，但由于其操作簡便、創(chuàng)傷性小，更容易被患者接受，血清IgG4仍是最常用于IgG4-AIP診斷的一項指標。

2.3.2 IgG4 分子在組織病理學水平診斷中的特殊性 組織病理學檢查是IgG4-AIP診斷的“金標準”，其主要病理表現為IgG4陽性細胞浸潤（IgG4陽性漿細胞/IgG陽性細胞＞40%且IgG4陽性漿細胞＞10 個/高倍視野）、淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤[7]。IgG4 抗體在各個過程中都具有抗炎作用，與其他免疫介導疾病不同，IgG4-AIP中的炎癥浸潤包含多種免疫細胞的混合物。這表明，IgG4的功能可能是抑制疾病中的異常免疫激活，而不是作為組織損傷的主要介質[11]。有研究認為，IgG4在IgG4-AIP中可能既起到致病性作用又起到有益作用[12]。但由于胰腺組織獲取不易，屬于有創(chuàng)操作且具有一定風險，部分細針穿刺活檢獲取的組織局限，所以找尋新的診斷方法，提高IgG4-AIP的診斷率，是臨床亟需解決的問題。

2.4 IgG4-AIP的影像學檢查

影像學檢查是胰腺疾病常用的檢查手段，IgG4-AIP在CT及MRI的典型表現為胰腺彌漫性腫大、小葉結構消失或軟組織包膜邊緣外觀呈“臘腸樣”改變，主胰管不規(guī)則狹窄；或局限性腫大；在晚期，胰腺可能變小和萎縮，也可表現為正常形態(tài)[13]。其中腫塊樣局灶性病變約占IgG4-AIP病例的33%～41%。腫塊多見于胰頭，與胰腺癌患者的CT影像均呈現出低密度腫塊，部分累及膽管可引起膽管擴張，易與胰頭腫瘤混淆，造成誤診，是與胰腺癌鑒別診斷的難點?？梢?，CT有時不能提供IgG4-AIP的特異性征象，需進一步檢測以明確診斷。

有研究表明，MRI門脈期的均勻增強可用于鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌這兩種疾病實體：由于IgG4-AIP是一種慢性纖維炎癥性疾病，其特征是纖維化組織豐富，與癌性病變相比囊性或壞死灶較少，因此在后期成像中表現出均勻增強[14]。除常規(guī)CT和MRI檢查，磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）或內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在顯示主胰管、膽管受累情況方面均表現出色，在診斷IgG4-AIP，及IgG4-AIP與胰腺腫瘤的鑒別診斷方面，逐漸受到重視[15]。18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）PET-CT因其突出活動性炎癥病灶，也可用于IgG4-AIP分期和監(jiān)測疾病活動，評估對治療的反應，并指導活檢[16]。

超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）在胰腺實體瘤診斷中的應用已經得到了很多研究的評價。最近的兩項薈萃分析報告了EUS-FNA基于細胞學診斷胰腺惡性腫瘤的總敏感性分別為85%和88.6%，總特異性分別為98%和99.3%[17-18]。由此說明EUS-FNA有助于鑒別局灶型IgG4-AIP和胰腺癌，但該檢查方法易受操作者技術及經驗的影響[19]。

3 IgG4-AIP治療的特殊性與難點

根據國際共識，部分IgG4-RD患者無需治療，胰腺腫脹或主胰管不規(guī)則狹窄可自發(fā)改善。IgG4-AIP的治療應針對有以下癥狀的患者：梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛及胰腺外病變。患者無癥狀但出現胰腺持續(xù)的彌漫性腫大時也建議治療。

3.1 IgG4-AIP缺乏治療的金標準

3.1.1 IgG4-AIP的初始治療 對于已明確診斷的IgG4-AIP，一般認為類固醇是一線治療方案。類固醇治療可以通過抑制炎癥和纖維化來改善IgG4-AIP患者的胰腺外分泌功能，快速緩解癥狀。2020 年日本治療共識建議，AIP患者初始口服糖皮質激素潑尼松龍劑量為0.6 mg/（kg·d），持續(xù)2～4周。然后根據臨床表現、血液生化檢查和影像學檢查結果的變化，每1～2周減量5 mg。劑量逐漸減少至維持劑量（＞5 mg/d），維持2～3個月[20]。經治療1個月后，患者胰腺形態(tài)可基本恢復正常，此時可繼續(xù)維持治療6個月，監(jiān)測血清IgG4水平正常、胰腺形態(tài)正常及臨床癥狀消失方可停藥。對類固醇治療的反應不足需要重新考慮IgG4-AIP的診斷。停藥后患者可能出現疾病復發(fā)，再次應用激素治療，95%的患者仍可獲益[21]。有研究指出，患者接受類固醇治療后CT顯示胰腺體積明顯減小，且胰腺灌注在類固醇治療后有所改善[22]。初始治療時聯用傳統(tǒng)免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）可提高療效，但由于治療費用高昂、不良反應較多往往限制其臨床應用[23]。

當壓迫性或浸潤性病灶累及管狀解剖結構導致梗阻時，膽道擴張術或支架置入術可作為解除梗阻癥狀的治療手段。而患者受累器官高度懷疑惡性腫瘤且難于鑒別，需要在腫塊切除后才能確診時，建議限期手術切除病灶[24]。

3.1.2 IgG4-AIP的維持治療 IgG4-AIP的臨床完全緩解定義為癥狀消失、血清IgG或IgG4水平正?；⒌湫鸵认倌[大和胰管不規(guī)則狹窄消失。一些患者在誘導緩解后需要低劑量糖皮質激素或免疫抑制劑或靶向藥物利妥昔單抗（Rituximab，RTX）維持治療。但在癥狀緩解后使用類固醇維持是否對預后有益處仍存爭議。日本指南推薦，每1～2周潑尼松逐漸減量5 mg，維持劑量持續(xù)3年；西方研究傾向將類固醇治療局限于誘導緩解而不建議進行維持治療[20，25]。日本一項多中心隨機對照研究報道，與停止維持治療（57.9%）相比，維持類固醇治療病例的IgG4-AIP復發(fā)率（23.3%）顯著減少[26]。但在長期維持治療的患者中，停用類固醇后臨床復發(fā)率高。已知的類固醇副作用，如給藥引起的感染、糖尿病、骨質疏松癥和白內障等事件是IgG4-AIP患者停止維持治療的主要原因。此時，也可考慮聯合使用免疫調節(jié)藥物，有助于激素減量。

RTX是一種特異性針對B細胞的CD20單克隆抗體，當患者對類固醇耐藥、不耐受，或對免疫調節(jié)療法無反應的情況下，可以考慮將RTX作為單一藥物用于誘導緩解IgG4-AIP[27]。多項研究證實RTX對IgG4-AIP具有良好的療效，可以作為對激素禁忌或治療效果不佳的IgG4-RD的誘導或維持治療方案[28]。然而大多數RTX的經驗僅限于歐洲和北美的研究中心，使用劑量和頻率仍未達成共識，因此無法最終判斷RTX在IgG4-AIP中的療效。并且，臨床也存在對RTX治療不敏感的患者，仍需尋找更有效的治療手段[29]。

3.2 IgG4-AIP治療周期中缺乏較好的監(jiān)測指標

IgG4-AIP是一種慢性、頻繁復發(fā)的疾病，通常需要長期維持治療。因此，有必要定期對患者進行評估，以使治療適應疾病活動并防止復發(fā)。然而任何疾病的療效評價不局限于單一檢驗檢查或標志物，即使血清IgG4 水平在IgG4-AIP的診斷中有較大的參考意義，評估療效時還須結合影像學檢查綜合判斷。當患者有明顯的臨床癥狀時，還應結合臨床癥狀進行監(jiān)測。臨床中仍有部分患者在緩解期血清IgG4水平不會降至正常范圍，也有患者出現疾病復發(fā)時血清IgG4 水平仍正常，可見IgG4 水平不是IgG4-AIP治療過程中的最佳監(jiān)測指標[30]。

4 IgG4-AIP的隨訪及預后

IgG4-AIP與惡性腫瘤的關系仍存在爭議。目前沒有一致的證據表明IgG4-RD是一種癌前病變，不清楚IgG4-RD患者的癌癥發(fā)病率是否超過了普通人群，有較小比例的IgG4-RD患者在診斷IgG4-RD后發(fā)展為癌癥[30]。有研究認為IgG4-AIP可能與更高的癌癥風險有關，IgG4-AIP和胰腺癌可能在因果關系上重合或相互關聯[31]。因此，臨床醫(yī)師意識到IgG4-AIP和胰腺癌之間存在關聯性是有必要的。

由于多種未知因素，特別是復發(fā)、胰腺外分泌或內分泌功能障礙，以及伴隨的惡性腫瘤（如胰腺癌），IgG4-AIP的長期預后尚不清楚。雖然血清IgG4的臨界值已經確定，但初始診斷和臨床復發(fā)預測的價值仍值得進一步研究與鑒別[32]。IgG4-AIP作為全身性疾病，即使短期內疾病得到良好控制，仍有較大復發(fā)可能，應在多學科診療（multidisciplinary team，MDT）模式下密切隨訪、指導激素治療。

5 小結與展望

隨著對IgG4-AIP免疫機制的理解深入，基因測序和基因表達分析技術已成熟運用于疾病的分子水平分析。有學者提出使用流式細胞術可分離出IgG4-AIP患者外周血中的特異性淋巴細胞亞群，具有一定的診斷價值[33]。另有研究者使用機器學習模型，對患者血漿樣本的代謝組學進行疾病診斷和預后相關性的驗證[34]。未來的研究方向應集中在鑒定新的生物標志物，以便準確診斷和更好地對IgG4-AIP進行疾病分型，并提供副作用更小的靶向治療方案。

IgG4-AIP是一個仍在不斷研究和發(fā)展的領域，各國學者對該主題的研究熱情日益濃厚。至今關于IgG4-AIP的疾病譜尚不清晰，未來的研究希望聚焦于IgG4-AIP的病因和發(fā)病機制的深入研究、早期診斷和篩查方法、個體化治療、預后和長期管理的改進，為患者提供更好的生活質量。