4D Flow MRI在肥厚型心肌病中的應用研究進展

張莉娜，馮燕，熊晟原，馬明忠，周星*

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院放射科，蘭州 730000

0 前言

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy,HCM）是最常見的原發(fā)性、遺傳性心肌病，具有復雜的表型、遺傳表達和自然病史，臨床表現(xiàn)多樣[1-3]。HCM主要是由于編碼肌小節(jié)相關蛋白基因的致病性突變導致的病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，常見受累部位為左心室壁，需排除其他心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚[4-6]。HCM一般人口患病率為0.2%～0.5%，有效的治療干預可以顯著降低與疾病相關的死亡率[1]。心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance, CMR）成像是臨床HCM 診斷推薦的影像學手段（Ib類），對于超聲心動圖不確定的疑似HCM 患者，CMR 成像可做到明確診斷[7]。

CMR是目前公認的無創(chuàng)影像學評估心功能的金標準[8-9]。近年來隨著技術的發(fā)展，四維血流磁共振成像（four-dimensional flow magnetic resonance imaging, 4D Flow MRI）技術作為一種新型相位對比MR 技術逐步用于臨床，可進行更全面的血流動力學評估[2,10-11]。4D Flow MRI 技術可同時對三個相互垂直的維度進行相位編碼，多方向采集血流數(shù)據(jù)[12-14]。本文就目前利用4D Flow MRI 技術來探討HCM 患者的血流動力學異常改變及其與左室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction,LVOTO）、收 縮 期 前 向 運 動（systolic anterior motion, SAM）和二尖瓣反流之間關系的應用研究作一綜述[7,15-16]。本文通過總結目前4D Flow MRI 技術獲得的反映HCM 患者血流動力學異常的定量參數(shù)特征，為指導臨床對HCM患者行早期的干預和治療提供相對可靠的影像學依據(jù)。

1 關于4D Flow MRI

1.1 4D Flow MRI技術

4D Flow MRI 技術是基于相位對比成像方法發(fā)展而來的帶時間分辨率的三維相位對比成像，可以多平面、多方向顯示血流狀態(tài)[17-18]。4D Flow MRI 的采集過程由數(shù)據(jù)采集、重建、預處理和分析四部分組成[19-20]。通過4D Flow MRI技術可用于評估血流動力學信息以及獲得新的定量參數(shù)，如脈搏波速度（pulse wave velocity, PWV）（正常參考值為10 m/s）、壁剪切應力（wall shear stress, WSS）、湍流動能（turbulent kinetic energy, TKE）以及壓力梯度等[21-23]。4D Flow MRI 一般使用具有短回波（TE 2～4 ms）和重復時間（TR 5～7 ms）的3D 射頻梯度回波序列[24-25]。在掃描之前需要根據(jù)研究目的優(yōu)化掃描參數(shù)，以便在臨床可接受的采集時間內(nèi)獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，在各種掃描參數(shù)中，主要包括了視野、空間分辨率、時間分辨率和流速編碼（velocity encoding, VENC）[26-27]。VENC 選擇應該在血管正常生理流速基礎上根據(jù)血流動力學情況進行適當?shù)恼{(diào)整，確定一個合適的流速編碼，一般在實際流速的基礎上增加10%～20%[20,28]。此外，最佳時間分辨率要達到40 ms，有時為了準確識別和跟蹤胸腹部動脈血管的血流的動態(tài)過程，需要更高的時間分辨率（＜65 ms），越來越多的證據(jù)證明，4D Flow MRI技術將成為PC-MRI技術發(fā)展的新動力[29-30]。相信隨著技術的不斷優(yōu)化，4D Flow MRI 能為臨床診斷心臟及血管疾病提供更有價值的血流動力學信息。

1.2 4D Flow MRI軟件分析

利用4D Flow MRI 序列顯示和分析血流動力學特征，高效的后處理軟件是必不可少的。例如Circle cvi42（加拿大）、CAAS MR 4D Flow（荷蘭）、GT-Flow（瑞士）、Arterys（美國）這些商用軟件，能夠提供較為高效的重建算法和基本的血流動力學信息[31]。同時也有許多研究人員利用MATLAB（美國）或其他公司開發(fā)的由速度矢量場得到的先進的血流分析參數(shù)，使用流體力學領域的后處理工具對先進的血流數(shù)據(jù)進行等值化分析，例如Tecplot（美國）和Ensight（美國）[32]。

4D Flow MRI 技術獲得的血流定量參數(shù)值包括凈流量、峰值流速、反流分數(shù)等，也可以獲得對血流直觀的可視化評價，包括采用不同顏色顯示流速、速度矢量圖以及流線圖（螺旋形血流、偏心性高速射流、渦流等）[20]。目前，雖然來自不同序列和廠商測量的可變性已得到公認，但仍缺乏4D Flow CMR后處理軟件互換性的對比研究[33]。

2 4D Flow MRI在HCM中的應用

2.1 左室流出道梗阻

HCM中常見的疾病亞型是梗阻性HCM，LVOTO是由多個復雜變量相互作用引起的，包括流出道解剖、心肌收縮力、肥厚心肌體積和二尖瓣前葉的收縮期前向運動等。根據(jù)左心室流出道壓力梯度（left ventricular outflow tract gradient, LVOTG）的變化情況分為靜息梗阻性和隱匿梗阻性，前者指靜息時LVOTG 峰值≥30 mmHg，后者指靜息時LVOTG 峰值＜30 mmHg，而激發(fā)后LVOTG 峰值≥30 mmHg[4,34]。LVOTG 峰值≥50 mmHg 的情況下，梗阻會顯著影響心臟血流動力學[35]。

左室流出道（left ventricular outflow tract,LVOT）峰值壓力梯度是HCM 患者重要的血流動力學描述指標，4D Flow MRI估計的LVOT峰值壓力梯度是基于三維LVOT體積內(nèi)的峰值收縮期速度，使用簡化的伯努利方程計算出來的：ΔP=4v2（ΔP=peak pressure gradient and v=peak velocity）[16]。伴隨著峰值梯度的改變，主動脈也會出現(xiàn)繼發(fā)的血流改變。在一項利用4D Flow MRI 探討HCM 患者的研究中，利用可視化LVOT 和升主動脈內(nèi)三維血流的模式評估發(fā)現(xiàn)，螺旋流模式可能是繼發(fā)于由LVOT引起的不對稱高速射流。進一步以螺旋血流的存在作為血流紊亂的標志并進行分級[在升主動脈無螺旋流=0、有輕度或中度螺旋流（旋轉＜360°）=1、有重度螺旋流（旋轉＞360°）=2]，之后發(fā)現(xiàn)梗阻性HCM 患者的分級螺旋流量高于非梗阻性患者（1.6±0.4 vs.1.1±0.6，P=0.04）和志愿者（0.3±0.48，P＜0.001），非梗阻性HCM患者的分級螺旋流量也高于志愿者（P=0.001），說明了在梗阻性和非梗阻性HCM患者間均可出現(xiàn)升主動脈血流紊亂，但相比于志愿者，梗阻性HCM患者的峰值LVOT 壓力梯度則更高（54±29 vs.11±6 mmHg，P=0.001）[16]。因此，通過4D Flow MRI可視化LVOT血流模式，能夠為臨床診斷HCM提供更多的證據(jù)。

SAM 征是HCM 中LVOT 和左心房血流動力學的關鍵事件[31,36]。二尖瓣前葉在收縮期前向運動時貼靠室間隔而造成流出道梗阻，正常情況下二尖瓣前葉在收縮期應向左心房運動，即后向運動，二尖瓣前葉與室間隔接觸的時間越長，流出道梗阻就越嚴重。隨著4D Flow MRI的應用越來越廣泛，血流紊亂常與血管或瓣膜疾病聯(lián)系到一起。ALLEN 等[16]在研究中充分考慮到LVOT 幾何結構的復雜性和SAM 繼發(fā)梗阻的動態(tài)演變，多普勒超聲心動圖技術或二維相位對比MRI 技術不太適合用于HCM 患者的綜合血流動力學評估，4D Flow MRI 可能更有優(yōu)勢。該項研究對比了12 名梗阻性HCM 患者、18 名非梗阻性HCM 患者及10 名正常志愿者，其中梗阻性HCM 患者中均存在SAM征，非梗阻性HCM 患者中SAM 陽性9 人，SAM 陰性9 人，正常志愿者均為SAM 陰性，利用4D Flow MRI 技術的可視化圖像，發(fā)現(xiàn)與SAM陰性患者相比，SAM陽性患者血流紊亂程度會更重，流出道梗阻也會更加明顯。

通過4D Flow MRI 技術測得的TKE 可以用來檢測收縮期血流射流和左室流出道幾何形狀引起的血流變化，還可用于估計LVOTG[21,37-38]。IWATA 等[39]連續(xù)招募了29 名接受心臟MRI 檢查的HCM 患者和10 名正常的志愿者，根據(jù)超聲心動圖檢查結果他們被分為梗阻性HCM 和非梗阻性HCM 兩組，利用4D Flow MRI數(shù)據(jù)集的時間平均三維相位對比MR血管造影的信號強度，半自動地繪制從左心室到主動脈弓的感興趣區(qū)（the volume-of-interest, VOI），將TKE 定義為每個心臟周期整個VOI 的總和，將峰值TKE 定義為所有心臟周期的最高TKE。從VOI 測量了LVOT 收縮期峰值處的最大速度，從這個最大速度出發(fā)，利用簡化的伯努利方程計算LVOTG，在VOI中推導了血流的路線。結果表明梗阻性HCM 患者的TKE 峰值[[9.27～21.95（14.83±3.91） mJ）明顯高于非梗阻性HCM 患者[2.58～15.58（7.11±3.60） mJ]和志愿者[2.57～8.13（4.50±1.55） mJ]，而非梗阻HCM 和志愿者組之間沒有顯著差異；此外SAM 陽性患者的TKE 峰值[（15.60±3.96） mJ]也顯著高于SAM 陰性組[（7.44±3.29） mJ]。由此可以得出梗阻性HCM 以及SAM 陽性患者可能都具有更高的TKE，反過來我們也可以認為，若通過4D Flow MRI 技術測得的TKE 有所升高，那么可以推斷患者是梗阻性HCM 或者SAM 陽性的概率會更大，所以TKE 的估計可以為HCM 患者的血流動力學以及臨床診斷提供進一步見解。

2.2 二尖瓣反流

HCM 繼發(fā)瓣膜病變最常見的是二尖瓣反流[40-41]。在HCM中，LVOTO和二尖瓣反流之間存在直接聯(lián)系[32]。二尖瓣反流在HCM LVOTO 患者中很常見，通常是由LVOTO 導致二尖瓣裝置收縮前向運動變形。經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography, TTE）對二尖瓣反流進行評估并對嚴重程度進行了分級（輕、中、重度反流）[42]。然而在日常實踐中，各種情況可能會帶來挑戰(zhàn)，如聲窗差、參數(shù)不一致等。由于這些限制，CMR 已被提出作為二尖瓣反流定量的二線成像研究，傳統(tǒng)的CMR方法使用容積法間接量化二尖瓣反流，然而最近關于HCM研究檢查發(fā)現(xiàn)容積法間接量化二尖瓣反流存在顯著變異性，LVOTO 會導致主動脈前向血流測量不準確[43-44]，因此開發(fā)和驗證CMR技術來直接量化HCM患者二尖瓣反流嚴重程度是有必要的。

4D Flow MRI 可以提供二尖瓣反流的空間評估，允許直接測量左心房血液的回流，通過測量二尖瓣反流體積和二尖瓣順行血流體積，計算反流分數(shù)（二尖瓣反流體積與二尖瓣順行血流之比），當TTE 評估困難或不確定時，4D Flow MRI 可能起到一定作用[45-47]。GUPTA 等[32]回 顧 性 分 析 了TTE 診 斷 為HCM 的37位成年患者，對他們采用4D Flow MRI射流跟蹤的直接二尖瓣反流定量方法，通過跟蹤將多平面重組平面定位在收縮期間二尖瓣反流射流的峰值速度處，計算出垂直平面的反流，隨后對時間分辨的反流率曲線進行樣條插值和積分，以計算每個患者的二尖瓣反流體積。對于多個二尖瓣反流射流，分別對每個射流進行獨立跟蹤，并將每個射流的反流量相加，計算出二尖瓣反流總容積，若沒有發(fā)現(xiàn)有反流的時間段，反流量則為零。研究結果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)CMR容積法間接量化二尖瓣反流相比，兩種方法在反流嚴重程度分級上的一致性一般（Kappa=0.27，P=0.03），4D Flow MRI 射流跟蹤方法的分析時間明顯更快[7.0（3.0, 9.3） min vs.8.0（6.0, 12.3） min，P=0.03]。其中15 例患者在之后1 個月內(nèi)行了TTE 檢查，容積法僅顯示出輕微的一致性（Kappa=0.16，P=0.35），直接4D Flow MRI射流跟蹤表現(xiàn)出一般的一致性（Kappa=0.35，P=0.04）。這些結果表明了在HCM 中使用CMR容積法和支持4D Flow MRI射流跟蹤作為一種潛在的技術來直接量化HCM患者中的二尖瓣反流。

2.3 關于HCM治療療效評估應用

HCM 的治療方法主要有藥物治療、介入治療和外科手術治療。藥物治療包括常規(guī)藥物治療和靶向藥物治療；介入治療主要包括經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌消融術、經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術和經(jīng)皮心內(nèi)膜室間隔射頻消融術；外科手術治療包括經(jīng)典室間隔肥厚心肌切除術（Morrow 手術）、改良擴大Morrow 手術、經(jīng)二尖瓣口左心室腔中部梗阻疏通術、經(jīng)心尖心肌切除術、經(jīng)右心室心肌切除術和酒精室間隔消融術（alcohol septal ablation, ASA）等[4,48-49]。除上述之外，心臟移植也是HCM 終末期治療的一種手段，尤其是紐約心臟病協(xié)會心功能Ⅲ或Ⅳ級、對常規(guī)治療均療效不佳的終末期心臟病患者[50]。

心臟MR 可以用來評估HCM 患者術后情況，其中4D Flow MRI可視化評估梗阻性HCM患者受損的血流變化，有望幫助臨床醫(yī)生選擇合適的治療方法，并可用于隨訪治療干預后流出道梗阻以及血流動力學的改善情況。DAI 等[15]回顧性研究了HCM 合并LVOTO 的26 名ASA 治療前、后接受4D Flow MRI 檢查的HCM 患者，通過后處理軟件手動追蹤出VOI 之后，利用公式計算出了能量損失，并將能量損失整合到一個心臟周期上，最后進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)ASA治療后，左室和主動脈根部的能量損失降低，并且能夠反映出心臟負荷的降低。

3 4 D Flow MRI在HCM中的應用局限性

與2D 相位MRI 以及傳統(tǒng)多普勒超聲心動圖等技術相比，4D Flow MRI 技術準確率更高、成像更全面，但掃描時間更長，一般需要10～20 min 才能完成一個主動脈的數(shù)據(jù)采集，這可能會使得包括4D Flow MRI在內(nèi)的成像序列出現(xiàn)運動偽影。如果在MRI采集過程中發(fā)生運動可能會降低圖像質(zhì)量，妨礙圖像的準確解讀與分析，甚至需要重復掃描才能確定診斷。在臨床MRI中，掃描對象的運動經(jīng)常導致成像數(shù)據(jù)的質(zhì)量降低，所以可能需要再次掃描，無疑是增加了患者的檢查成本和醫(yī)務工作者的時間成本。除上述之外，由于掃描和重建時間相對較長，采集得到的數(shù)據(jù)量大，導致分析過程變得困難，以及對后處理軟件的門檻變高，這使得4D Flow MRI在硬件和軟件上都有一定的普及難度。將 4D Flow MRI 應用到臨床常規(guī)掃描方案中一直是一個挑戰(zhàn)，這些也是今后亟待解決的關鍵性技術問題。

4 總結與展望

綜上所述，4D Flow MRI 是一種新興的全容積覆蓋的心血管血流動力學綜合評價工具，也是一個不斷發(fā)展的研究領域。目前4D Flow MRI的臨床應用越來越多，可以更全面更精準評估患者病情及其血流動力學動態(tài)變化。對于HCM 患者來說，通過應用4D Flow MRI技術及時獲取左室流出道血流概況以及二尖瓣反流等多個方面具體且直觀的信息，為指導臨床對HCM行早期的干預和治療，具有重要的價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周星設計本研究的方案，對稿件的重要內(nèi)容進行了修改；張莉娜起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；馮燕、熊晟原、馬明忠獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件的重要內(nèi)容進行了修改。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。