鎂合金生物材料在動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

李晉香，喻正文，張 劍

遵義醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000

鎂（Magnesium，Mg）及鎂合金具有良好的力學(xué)性能和生物相容性。一方面，Mg 是人體必需元素之一，它參與多種蛋白質(zhì)合成，多種酶的激活等。此外，Mg 是人體細(xì)胞內(nèi)第二重要的陽(yáng)離子，對(duì)于維持生物膜電位有著重要作用。另一方面，Mg 及鎂合金力學(xué)性能優(yōu)良，有著與人骨相似的楊氏模量（37.5～65 GPa），比強(qiáng)度與比剛度、抗拉強(qiáng)度較陶瓷材料和高分子生物材料高［1］，見(jiàn)表1。這些特征使得其能夠很好緩解骨科植入物的應(yīng)力遮擋效應(yīng)［2-3］。然而，Mg及鎂合金在體內(nèi)降解速度過(guò)快，這是阻礙鎂合金進(jìn)入臨床應(yīng)用的最大困難［4］。本文主要介紹了近年來(lái)相關(guān)重要鎂合金在各領(lǐng)域應(yīng)用的動(dòng)物體內(nèi)研究進(jìn)展。

表1 鎂合金植入物與人骨的對(duì)比情況

1 鎂合金生物材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床前期研究

1.1 骨科領(lǐng)域應(yīng)用

現(xiàn)有證據(jù)表明，鎂離子可以促進(jìn)骨再生，且對(duì)新血管和骨組織的形成起著有益的作用，加速骨疾病的愈合［5］，此外，Mg 降解產(chǎn)生的堿性和高鎂微環(huán)境可以有效地抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收。骨科領(lǐng)域是目前鎂合金研究的主要且最多方向之一，在國(guó)內(nèi)外研究且取得了一定的臨床進(jìn)展有Mg-Y-RE-Zr（WE43）合金、Mg-5Ca-1Zn 合金和純鎂［6］。最近在我國(guó)，由Kai Xie 等［7］將（Ca-P 涂層）的Mg-Nd-Zn-Zr（JDBM）合金螺釘治療內(nèi)踝骨折，觀察1至2 年。結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后內(nèi)踝骨折愈合，功能恢復(fù)。上述臨床試驗(yàn)局部均只產(chǎn)生少量氣體且臨床效果良好，這可能是與植入部位均不負(fù)重且體積較小有關(guān)?？紤]到未來(lái)鎂合金需要提供強(qiáng)大支撐力或扭轉(zhuǎn)力在長(zhǎng)骨上，因此是否能夠提供足夠的機(jī)械強(qiáng)度仍然需探索。合金化是提高M(jìn)g的機(jī)械和物理性能及其耐腐蝕性的重要步驟。Mao G等［8］在 純Mg 中 加 入 微 量 的 鋅 和 鈣，軋 制 得 到Mg-2Zn-0.05Ca 合金。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中表明，該合金有效地平衡機(jī)械強(qiáng)度和耐腐蝕性，具有潛在的骨植入應(yīng)用前景。Holweg P 等［9］也制備了微量Mg-0.45Zn-0.45Ca 合金，應(yīng)用于具有截骨（模擬骨折）的生長(zhǎng)綿羊模型上，與非骨折的組相比，在骨折愈合過(guò)程中，合金體積未變化，表明其降解率得到控制。保護(hù)性涂層和表面處理則可以用來(lái)改善鎂合金的耐蝕性，并潛在地增強(qiáng)鎂合金的生物相容性和活性。Lin Z 等［10］采用等離子體離子浸沒(méi)注入（PIII）技術(shù)在WE43 鎂植入體表面構(gòu)建了功能化的TiO2/Mg2TiO4納米層。納米層的應(yīng)用顯著提高了鎂基體的耐腐蝕性，而且由于鎂離子的控制釋放，也提高了成骨細(xì)胞在體外的分化能力。Rendenbach C 等［11］則是將WE43 進(jìn)行MAO處理，也與未處理對(duì)比，結(jié)果表明該處理有效地控制了WE43鎂植入物在體內(nèi)的降解行為，同時(shí)有適度的骨刺激作用，對(duì)骨膜下區(qū)域新骨形成增加?，F(xiàn)在Mg 及鎂合金表面防護(hù)處理技術(shù)繁多，但是其成本較高，而且也仍未得知最具有突出性能的表面防護(hù)處理技術(shù)。

1.2 心血管領(lǐng)域應(yīng)用

現(xiàn)心血管領(lǐng)域鎂合金主要產(chǎn)品為血管支架、血管縫合線及血管夾。心血管支架是研究最廣的，而鎂合金支架的耐腐蝕性差、血管內(nèi)皮化不足導(dǎo)致血栓、炎癥和再狹窄的發(fā)生，限制了其預(yù)期的臨床應(yīng)用。

合金化策略通常是為了解決鎂合金的退化問(wèn)題。比如，在止血夾的設(shè)計(jì)上，Ding P 等［12］采用制備了Mg-3Zn-0.2Ca 合金止血夾，均能成功結(jié)扎頸動(dòng)脈，術(shù)后無(wú)一例發(fā)生血漏。且沒(méi)有觀察到周?chē)装Y和少量的氫氣形成，各項(xiàng)生化指標(biāo)均正常。Yu X等［13］在此基礎(chǔ)上添加釔元素不僅提高了合金的耐蝕性，還得到一樣的良好結(jié)果，而且在長(zhǎng)期的應(yīng)用中（8個(gè)月），該夾子完全降解。但從臨床應(yīng)用的角度來(lái)看，合金的綜合力學(xué)性能，特別是彈性模量和延展性還有待進(jìn)一步提高。Bian 等［14］最近研究了一種高延展性Mg-8.5Li （wt.%）合金，在豬體內(nèi)未產(chǎn)生血栓，對(duì)周?chē)M織具有耐受性。在體外表明總體降解率的控制較好，但在豬體內(nèi)降解率升高，顯示搭建時(shí)間不足，即使如此該合金在1個(gè)月內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞也能覆蓋。然而，合金元素的需求量大，成本也更高。此外，相關(guān)的體內(nèi)降解機(jī)制還需要進(jìn)一步研究和澄清。表面改性作為另一種候選策略，是改善鎂合金支架性能的有效策略。最近兩年的研究來(lái)看，Li JA等［15］在氫氧化鈉鈍化的Mg-Zn-Y-Nd合金表面制備了不同分子量的聚多巴胺（PDA）/透明質(zhì)酸（HA）涂層，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，適量分子量涂層的合金具有良好的血液相容性、促內(nèi)皮化、抗增生和抗炎功能。Wang P 等［16］開(kāi)發(fā)了一種用于Mg-Zn-Y-Nd 合金單寧酸（TA）涂層的多功能表面，結(jié)果表明該涂層后的合金具有優(yōu)異的抗氧化和抗血小板能力。此外，鉭（Tantalum，Ta）涂層支持內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。在大鼠皮下植入試驗(yàn)中，TA涂層未觀察到明顯的炎癥反應(yīng)。Mao等［17］在JD?BM合金表面制備片層寬度約為1～5 um的Mg3（PO4）2涂層體外證實(shí)，該涂層對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用使合金的耐蝕性提高了約25%，此外溶血率也較低和良好的抗血小板黏附性能。

1.3 口腔領(lǐng)域應(yīng)用

在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用中，可降解鎂合金除了在頜骨內(nèi)固定系統(tǒng)、骨缺損充填等骨科方面的應(yīng)用外，在口腔種植體系統(tǒng)、頜面外科傷口的縫合裝置以及在抗菌方面也是可降解鎂合金臨床應(yīng)用方向。Zhao X 等［18］研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中已表明銅含量最低的Mg-0.03Cu可以提高細(xì)胞存活率、堿性磷酸酶活性以及成骨相關(guān)蛋白的表達(dá)。在最近研究中，該團(tuán)隊(duì)還表明了Mg-Cu合金作為潛在的植骨材料可以有效地預(yù)防牙周炎中常見(jiàn)的厭氧菌牙齦卟啉單胞菌和伴放線聚集桿菌手術(shù)中的感染。在目前正畸中，常用于支抗的是微型螺釘種植體（MSI）和用于外科正畸治療的骨固定 板（BFP）。Kawamura N 等［19］比 較 了 鎂 鋁 鋅 合 金（AZ31）與鈦合金（TIA），試驗(yàn)表明，AZ31可獲得明顯高于TIA 的骨-種植體界面強(qiáng)度。此外，AZ31 在成骨方面優(yōu)于TIA。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，對(duì)活體無(wú)損傷。所以AZ31適用于MSI和BFP。然而，該AZ31合金未在12周的實(shí)驗(yàn)期后降解，因此，需要更長(zhǎng)期的研究?？谇豢p線的要求很高，因?yàn)樵诳谇徽?，操作不便而且口腔免疫系統(tǒng)強(qiáng)大，愈合能力及黏膜再生能力強(qiáng)。Li W 等［20］開(kāi)發(fā)了Mg-2Zn 合金作為一種潛在的口腔縫合材料，并表明0.5 mm 的尺寸的縫合材料最適合，但在接下來(lái)研究目的中，降解率的控制還需要進(jìn)一步提高。

1.4 其他領(lǐng)域應(yīng)用

在肝膽外科中，Mg 及鎂合金支架的研究主要在于對(duì)膽道狹窄及肝膽癌的干預(yù)。Guo L等［21］研究表明JDBM支架比TIA 支架更適合應(yīng)用于膽管，且若用MgF2–PDLLA涂層的JDBM支架在體內(nèi)的降解率下降，雖然涂層的JDBM支架尚不能滿足良性膽管狹窄的支持時(shí)間，但表明了鎂合金的在肝膽外科中潛在臨床應(yīng)用及提供了未來(lái)研究方向提供了思路，即降低鎂合金的降解率。Li T 等［22］和Peng H等［23］都用高純Mg與鈦（Ti）支架對(duì)比，在體內(nèi)及體外研究表明Mg 的降解產(chǎn)物能顯著抑制肝膽區(qū)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡，這些結(jié)果進(jìn)一步為鎂在膽道外科領(lǐng)域的應(yīng)用提供了理論支持。

在泌尿系統(tǒng)的應(yīng)用中，Zhang S 等［24-25］將Mg-Zn（6wt.%）合金和ZK60 合金（Mg5.6wt%Zn0.5wt%Zr）與純鎂對(duì)比研究表明，三者均有良好的生物相容性，在體外（SBF溶液、人工尿液中）、體內(nèi)（大鼠膀胱）中前兩者的降解速率均比純鎂快，但與輸尿管支架的平均臨床留置時(shí)間為8～12 周相比，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)時(shí)間較短，也未提出更佳的鎂合金植入材料。為此在最近的研究中，Tian Q 等［26］在體外研究人尿路上皮細(xì)胞與抗菌性能較好的Mg-4Zn-1Sr（ZJ41）合金生物相容性最好，但應(yīng)進(jìn)一步降低鎂合金的降解率。當(dāng)然，此合金尚需體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。因此該團(tuán)隊(duì)，Di Tie等［27］首次在大型動(dòng)物（廣西巴馬小型豬）中對(duì)該合金輸尿管支架植入物進(jìn)行體內(nèi)研究，表明與目前廣泛使用的不銹鋼支架相比，該合金具有相似的生物相容性，但抗菌活性明顯增強(qiáng)。

2 結(jié)論與展望

綜合以上論述，鎂及鎂合金作為植入物材料的最大限制是其快速的降解速率，嚴(yán)重?fù)p害了鎂植入物保持其結(jié)構(gòu)的能力。眾多研究者通過(guò)合金化，表面改性等途徑合成的新型鎂合金在性能上都得到了不斷提高，證明了鎂及合金作為未來(lái)生物植入物的理想候選者的潛力，但是這些技術(shù)雖然有效改善了鎂合金的機(jī)械性能及降解速率，但要想完全滿足鎂合金臨床植入期望，仍需要不斷改進(jìn)，而且現(xiàn)今對(duì)于哪種元素是鎂合金最佳的合金元素，哪種鎂合金在臨床上綜合性能最好都無(wú)定論。今后的工作重點(diǎn)還是應(yīng)放在提高鎂合金生物相容性、機(jī)械性能及腐蝕性能上，通過(guò)對(duì)找到最合適的合金化元素、添加量以及在表面改性的技術(shù)上更加優(yōu)化，相信在不久的將來(lái)鎂合金的應(yīng)用及適用性更加廣泛。