安羅替尼單藥及聯(lián)合方案治療晚期嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的療效與安全性研究

陳賢達(dá) 馬楠 郭勝杰 劉振華 堯凱

中山大學(xué)腫瘤防治中心，華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（廣州 510060）

晚期嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PCC）/副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）定義為手術(shù)難以/無(wú)法切除或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。15% ～ 20% PPGL會(huì)轉(zhuǎn)移，50%轉(zhuǎn)移伴基因突變，尤其是SDHB 突變，其中35% ～ 50%為初診轉(zhuǎn)移；PPGL 復(fù)發(fā)患者中47%為多結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)，58%伴轉(zhuǎn)移；部分PGL 由于靠近大血管或神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)而無(wú)法切除，晚期PPGL 預(yù)后差，5 年生存率為30% ～ 60%［1-3］。手術(shù)治療不能完全治愈大部分晚期PPGL患者，需要聯(lián)合全身治療如化療、核素等［4］，但總體上還不能令人滿意。

治療晚期PPGL 最常用的化療方案為環(huán)磷酰胺-長(zhǎng)春新堿-達(dá)卡巴嗪（cyclophosphamide-vincristine-dacarbazine，CVD），CVD 應(yīng)答率為33%，有效率為37%，毒性主要表現(xiàn)為乏力、骨髓抑制和神經(jīng)毒性等，部分患者因不良反應(yīng)重難以長(zhǎng)期使用［2，5-6］；核素治療適應(yīng)證有局限性，僅50%患者經(jīng)MIBG診斷性掃描攝取判斷后適合接受131I-MIBG 治療，大部分患者治療后1 年內(nèi)能取得疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）甚至部分緩解（partial response，PR）和完全緩解（complete response，CR），但131I-MIBG 相關(guān)的血液學(xué)毒性如骨髓抑制和白血病等發(fā)生率高，16% ～ 83%患者出現(xiàn)≥ 3/4 級(jí)血液學(xué)毒性，131I-MIBG治療后一般均有性腺功能減退［2，7-8］。

靶向治療中酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為熱門研究方向，這是一類作用于腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)通路多靶點(diǎn)的藥物［9］，目前阿昔替尼、帕唑帕尼、侖伐替尼和安羅替尼等TKI 尚未在晚期PPGL 臨床中廣泛使用，但在各類小型研究中顯示出一定的治療優(yōu)勢(shì)［10］，鑒于此，本研究回顧性分析了安羅替尼單藥及聯(lián)合方案治療晚期PPGL 的療效及安全性，以期為該病治療提供參考和證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2023 年8 月于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受安羅替尼單藥及聯(lián)合治療的晚期PPGL 患者9 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）外院或我院術(shù)后病理/活檢為PPGL；（2）經(jīng)我院或外院影像學(xué)資料診斷為晚期PPGL；（3）隨訪過(guò)程配合順利；（4）12 ～ 70 歲；（5）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 月；（6）至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶（RECIST 1.1）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未經(jīng)病理證實(shí)為PPGL 的患者；（2）有精神類藥物濫用史且無(wú)法戒除或精神病患者；（3）病歷資料不完整/未能通過(guò)隨訪獲得完整資料；（4）診療過(guò)程中失訪。本項(xiàng)目已經(jīng)通過(guò)中山大學(xué)腫瘤防治中心倫理委員會(huì)的審批，并且沒(méi)有與任何一方有利益關(guān)系。主要療效終點(diǎn)：客觀緩解率（objective response rate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR）。次要療效終點(diǎn)：總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（pro?gression free survival，PFS）。不良事件性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［CTCAE v5.0］。

1.2 患者分組信息 （1）安羅替尼單藥組3 例：安羅替尼10 mg/次 2 例；安羅替尼10 mg→12 mg→10 mg/次 1 例。（2）安羅替尼聯(lián)合化療組：安羅替尼10 mg/次+達(dá)卡巴嗪（0.55 g→0.8 g/次）、環(huán)磷酰胺（1.9 g）、長(zhǎng)春新堿（2 mg）/次。（3）安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗組：安羅替尼10 mg/次+替雷利珠單抗200 mg/次 1 例；安羅替尼12 mg/次+信迪利單抗200 mg/次 1 例；安羅替尼8 mg/次+信迪利單抗200 mg/次 1例。（4）安羅替尼聯(lián)合化療、免疫組：安羅替尼10 mg/次+達(dá)卡巴嗪（0.7 g）、環(huán)磷酰胺（1.7 g）、長(zhǎng)春新堿（2 mg）/次；安羅替尼12 mg/次+依托泊苷50 mg/次、依維莫司10 mg/次、紫杉醇280 mg/次、奈達(dá)鉑80 mg/次+特瑞普利單抗240 mg/次、貝伐珠單抗500 mg/次。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 通過(guò)病歷資料/隨訪獲得患者臨床資料包括年齡、性別、既往手術(shù)史、藥物不良反應(yīng)、家族史、基因突變、病理類型，藥物信息包括藥物名稱、首次治療時(shí)間、療程、劑量、服藥方案，影像學(xué)資料包括復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、治療后療效評(píng)估和評(píng)估時(shí)間、進(jìn)展時(shí)間、進(jìn)展部位、最大可評(píng)估病灶直徑（mm）。

1.3.2 隨訪 門診或電話隨訪患者獲得患者接受安羅替尼4 種方案治療后至2023 年8 月30 日的生存/死亡情況及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將患者的生存時(shí)間（OS、PFS）輸入SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件，由于樣本數(shù)量較少且生存時(shí)間不符合正態(tài)分布，以O(shè)S 和PFS 的中位生存時(shí)間和四分位數(shù)間距（IQR）表示集中和離散趨勢(shì)。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線特征 9 例患者均無(wú)PPGL 相關(guān)家族史，1 例患者于2022 年7 月9 日因“腦中風(fēng)”死亡，其余患者經(jīng)電話隨訪及隨訪系統(tǒng)證實(shí)均存活。見(jiàn)表1。

表1 患者臨床基線特征Tab.1 Clinical baseline characteristics of the patients

2.2 療效分析 隨訪時(shí)間以2023 年8 月30 日為終點(diǎn)，首次服藥時(shí)間為起點(diǎn)，患者中位OS 為16.3月（IQR：11.3 ～ 21.8 月）；患者中位PFS 為16.3 月（IQR：9.8 ～ 20.8 月）；ORR 為44%；DCR 為89%。PR 為44%，SD 為 44%，PD 為11%。見(jiàn)表2。

表2 安羅替尼單藥及聯(lián)合方案組治療的療效分析Tab.2 Analysis of curative effect of anlotinib monotherapy and combinated therapy group

2.3 安全性 本研究藥物相關(guān)不良反應(yīng)共23 例，其中高血壓5 例（22%），手足綜合征3 例（13%），蛋白尿1 例（4%），白細(xì)胞減少1 例（4%），高甘油三酯血癥3 例（13%），甲狀腺功能減退3 例（13%），脫發(fā)2 例（9%），消化不良2 例（9%），口腔黏膜炎3 例（13%）。見(jiàn)表3。

表3 安羅替尼單藥及聯(lián)合方案組治療的不良反應(yīng)Tab.3 Adverse effects of anlotinib monotherapy and combinated therapy group例（%）

3 討論

近來(lái)，TKI 單藥及與PD-1 單抗、化療等聯(lián)合治療在部分腫瘤如腎癌、肺癌、乳腺癌等臨床中廣泛運(yùn)用，靶向單藥、免疫單藥及聯(lián)合用藥是晚期腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，探討晚期PPGL 的藥物治療效果與安全性有重要意義。

ZHOU等［11］較全面地收集了TKI單藥（舒尼替尼、侖伐替尼、阿昔替尼和卡博替尼）治療晚期PPGL的7 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，PR 和DCR 分別為32%和85.6%，本研究結(jié)果與之相似（PR 為44%，DCR 為89%）。不同TKI 作用于晚期PPGL 的機(jī)制相似，晚期PPGL 血供相當(dāng)豐富，高表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)腫瘤新生血管生成，為腫瘤提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，還可激活假性缺氧途徑進(jìn)一步促進(jìn)VEGF 生成使腫瘤生長(zhǎng)［12-14］，TKI 持續(xù)抑制新生血管生成和促進(jìn)血管正?；赡苁钳熜Я钊藵M意的原因。分析［11］中不良反應(yīng)以1 ～ 2 級(jí)為主，主要表現(xiàn)為高血壓、乏力、腹瀉、手足皮膚綜合反應(yīng)等。高血壓可能與VEGF 信號(hào)通路被阻斷導(dǎo)致毛細(xì)血管重塑和內(nèi)皮功能障礙引起血管收縮，或腫瘤破壞引起兒茶酚胺釋放有關(guān)［2］。血液學(xué)毒性較核素和化療低，可能與其不影響正常細(xì)胞周期并精確作用于腫瘤增殖靶點(diǎn)有關(guān)。本研究中單發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期PPGL 患者1 使用安羅替尼治療后PR且不良反應(yīng)可耐受。

舒尼替尼是各類腫瘤臨床研究中證據(jù)較充分的TKI，ESMO 指南推薦用于晚期PPGL［8］。ZHOU 等［15］和LIN 等［16］提出舒尼替尼與安羅替尼療效相似，安羅替尼≥ 3/4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低（28.9%vs.55.8%，P= 0.0039）。PD-1 單抗治療晚期PPGL 僅有個(gè)例報(bào)道，NAING 等［17］開(kāi)展了帕博利珠單抗治療晚期PPGL 患者的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示43%（4例）的患者27周（6.75月）無(wú)進(jìn)展。PD-1單抗能初步控制晚期PPGL 進(jìn)展，但療效尚欠佳。FAN 等［18］提低劑量安羅替尼可使腫瘤血管正?；淖兡[瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1單抗的療效；胡浪等［19］和KUDO［20］提出PD-1 單抗聯(lián)合TKI 可提升免疫治療療效，因此，聯(lián)合使用安羅替尼和PD-1 單抗可能具有更好的效果和安全性。

HAN 等［21］使用安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療68 例肝癌患者，ORR 為31%，DCR 為82.8%，80%患者以1/2級(jí)不良反應(yīng)為主，ZHANG 等［22］安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療肺癌患者較PD-1 單抗或化療效果好，雖然晚期PPGL 的聯(lián)合治療國(guó)內(nèi)僅有個(gè)例報(bào)道［23］，但療效可觀。本研究中安羅替尼聯(lián)合PD-1 治療組患者腫瘤負(fù)荷大，但聯(lián)合治療效果較單用安羅替尼有提升（ORR 67% > 33%）；不良反應(yīng)主要以高血壓、手足綜合征等為主，3/4級(jí)毒性主要表現(xiàn)為高血壓，患者經(jīng)對(duì)癥治療可耐受，尚未出現(xiàn)如骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，與之前報(bào)道相似［21］。這提示安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗有成為腫瘤負(fù)荷重的晚期PPGL 患者一線方案的潛力，有待進(jìn)一步的前瞻性研究提供證據(jù)。

O'KANE 等［24］用舒尼替尼治療晚期PPGL 的Ⅱ期臨床研究中，3 例（13%）基因突變（SDHA、SDHB、RET）患者為PR 并具有持久療效，與本研究相似（SDHB、SDHD 患者均為PR），提示SDH 基因突變可能是使用安羅替尼/舒尼替尼的潛在標(biāo)志物。這可能與SDH 突變會(huì)破壞三羧酸循環(huán)有關(guān)，琥珀酸脫氫酶累積會(huì)導(dǎo)致在正常情況下缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-α）保持穩(wěn)定，從而促進(jìn)假性缺氧途徑的激活［25］。這將導(dǎo)致VEGF 表達(dá)上調(diào)，而安羅替尼靶向作用于VEGFR 可能是對(duì)SDH 突變患者有效的原因。

CVD 方案是治療晚期PPGL 中具有較充分證據(jù)和良好療效的化療方案，主要用于腫瘤進(jìn)展迅速的患者或腫瘤體積大及負(fù)荷重的患者［2，26］，NIEMEIJER 等［27］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制等常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這可能與烷基化劑達(dá)卡巴嗪對(duì)骨髓的毒性作用有關(guān)。本研究中患者的腫瘤負(fù)荷重，對(duì)化療的反應(yīng)率及療效與之前的研究［5，27］相似。CVD 方案還缺乏前瞻性的臨床研究進(jìn)一步提供證據(jù)［2］，近來(lái)LIGON 等［28］開(kāi)展Guadecitabine治療1 例SDHB 突變PPGL 的Ⅱ期臨床研究PFS 為3.7 月，OS > 31 月，Guadecitabine 可能具一定前景。

因此，推薦以下策略供治療參考：（1）SDH 基因突變晚期PPGL 可能適合使用安羅替尼；（2）安羅替尼單藥可能適合腫瘤負(fù)荷小的晚期PPGL；（3）安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗比單用安羅替尼可能帶來(lái)更多臨床效益，可用于腫瘤負(fù)荷大的患者。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，僅納入9 例晚期PPGL，聯(lián)合治療的療效需在前瞻性實(shí)驗(yàn)或樣本量更大的回顧性實(shí)驗(yàn)中證實(shí)；（2）本研究為回顧性臨床研究，存在選擇偏倚；（3）需進(jìn)一步探討晚期PPGL 的腫瘤負(fù)荷大小評(píng)分。

綜上所述，安羅替尼單藥及聯(lián)合方案治療具有初步的療效和可控的安全性。

【Author contributions】GUO Shengjie performed the experiments.CHEN Xianda analysed the statistics and wrote the article.MA Nan，LIU Zhenhua，GUO Shengjie and YAO Kai revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.