廣西免疫重建不良的人類免疫缺陷病毒感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的特點(diǎn)

吉磊 李甜甜 吳健林 徐賢麗 張春蘭勞曉潔 梅馨尹 盧揚(yáng)妮 陳茂偉

1廣西醫(yī)科大學(xué)武鳴臨床醫(yī)學(xué)院（南寧 530199）；2貴港市人民醫(yī)院（廣西貴港 537199）；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院感染科（南寧 530199）；4首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染科（北京 100015）；5中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院（廣東深圳 518116）

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）主要表現(xiàn)為人體感染人類免疫缺陷病毒（HIV）后外周血CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少以及伴隨的機(jī)會(huì)性感染等疾病的發(fā)生。中國(guó)的艾滋病發(fā)病率及病死率與患病率比均不容樂(lè)觀［1］?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療（ART）是目前治療HIV 感染者的主要手段［2］。但有部分患者即使經(jīng)過(guò)有效治療并長(zhǎng)期維持病毒學(xué)抑制，仍不能完全實(shí)現(xiàn)免疫功能重建，此現(xiàn)象被稱為免疫重建不良或免疫無(wú)應(yīng)答［3-4］。

有研究［5］表明與達(dá)到完全免疫功能重建的患者相比，免疫重建不良患者機(jī)會(huì)性感染的發(fā)病率較高。本研究針對(duì)廣西南寧發(fā)生免疫重建不良的HIV 感染者，分析其發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的臨床特點(diǎn)，并為提出預(yù)防性臨床診療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究將2011 年11 月至2021 年6 月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院門診隨診的112例免疫重建不良的HIV感染者納入研究。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫審WM-2021（156）］納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者HIV抗體初篩檢測(cè)陽(yáng)性，且隨后確證實(shí)驗(yàn)也為陽(yáng)性；（2）患者為首次接受ART治療，且接受ART ≥ 1 年；（3）患者在接受ART 期間隨訪資料完整無(wú)缺失；（4）在接受ART ≥ 1 年后外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) < 200 個(gè)/μL，且獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制（即病毒載量一直維持在 < 50 copies/mL）的患者為免疫重建不良的HIV 感染者；（5）患者在ART期間依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ART過(guò)程有中斷者；（2）隨訪期間失訪者；（3）ART期間發(fā)生耐藥者。

1.2 評(píng)價(jià)方法及指標(biāo) 使用Excel 表格建立入選患者的臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)，包括姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、職業(yè)、文化程度、感染途徑、治療方案、治療時(shí)長(zhǎng)、免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)（治療1年及以上病毒載量 < 50 copies/mL，自第一次CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) < 200 個(gè)/μL 至CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥ 500 個(gè)/μL或最后一次隨訪時(shí)間為免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)，如患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)多次免疫重建不良，則免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)按合計(jì)時(shí)間計(jì)算）、基線和隨訪結(jié)束前最后一次CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+比值，感染類型，以及所有入選者開始ART 治療前和治療后每3 個(gè)月或6 個(gè)月采集靜脈血查CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及病毒載量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS Statistics 26 版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用例（%）描述，特征分析使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05，以P< 0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特征 納入的112 例免疫重建不良的HIV 感染者中，以男性、已婚人群和農(nóng)民職業(yè)為主。感染方式以性傳播（包括同性和異性）為主。ART 治療時(shí)長(zhǎng)最長(zhǎng)9 年，超過(guò)半數(shù)以上的患者治療時(shí)長(zhǎng)超過(guò)5年。絕大多數(shù)患者的基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) < 200 個(gè)/μL。初始治療方案多采用拉米夫定（Lamividine 3TC） + 依非韋倫（Efavirenz EFV） +替諾福韋（Tenofovir disoproxil TDF）。見表1。

表1 免疫重建不良HIV 感染者的人口學(xué)和免疫學(xué)資料Tab.1 Demographic and immunological data of HIVinfected individuals with suboptimal immune reconstitution

2.2 基線因素對(duì)免疫重建不良的HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的影響

2.2.1 免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)對(duì)機(jī)會(huì)性感染的影響 免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng) < 1 年的患者共21 例，機(jī)會(huì)性感染率為42.86%；免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)1 ～ 2 年患者共42 例，機(jī)會(huì)性感染率為33.33%；免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)2 年以上患者共49 例，機(jī)會(huì)性感染率51.02%。不同累計(jì)時(shí)長(zhǎng)分組患者之間機(jī)會(huì)性感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表2。

表2 免疫重建不良累計(jì)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)對(duì)機(jī)會(huì)性感染的影響Tab.2 Effect of cumulative duration of suboptimal immune reconstitution on opportunistic infections 例

2.2.2 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生的影響 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ≤ 50 個(gè)/μL的患者共49 例，其中發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的患者33 例占67.35%?；€CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) > 50 個(gè)/μL共63 例，其中發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的患者15 例占23.81%。基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ≤ 50 個(gè)/μL 患者的發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的概率顯著高于基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) > 50 個(gè)/μL 的患者（P< 0.01）。見表3。

表3 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生的影響Tab.3 Effect of baseline CD4+ T lymphocyte count on the development of opportunistic infections 例（%）

2.2.3 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)機(jī)會(huì)性感染類型和混合感染的影響 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ≤ 50 個(gè)/μL 的患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染33 例，其中1 種類型機(jī)會(huì)性感染有20 例（60.61%），2 種或2 種以上類型混合機(jī)會(huì)性感染有13 例（39.39%）；感染類型主要以真菌感染為主。基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) > 50 個(gè)/μL 的患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染有15 例，其中發(fā)生1 種類型機(jī)會(huì)性感染有12 例（80.00%），2 種或2 種以上類型混合機(jī)會(huì)性感染有3 例（20.00%）；感染類型主要以皰疹病毒感染為主，真菌感染次之。機(jī)會(huì)性感染類型和混合感染發(fā)生率比較差異在不同基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)患者分組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表4。

表4 基線CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)機(jī)會(huì)性感染類型和混合感染的影響Tab.4 Effect of baseline CD4+ T lymphocyte count on opportunistic infection types and mixed infections 例

2.3 免疫重建不良HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的特征

2.3.1 免疫重建不良的HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染情況 112 例免疫重建不良的HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的比例超過(guò)40%。見表5。

表5 免疫重建不良的HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染情況Tab.5 Ratio of OIs in HIV-infected individuals with suboptimal immune reconstitution

2.3.2 免疫重建不良HIV 感染者機(jī)會(huì)性感染的類型 48例發(fā)生機(jī)會(huì)性感染患者中，有42例（87.50%）發(fā)生在ART 治療的第2 年。其中大部分患者僅發(fā)生1 種類型的機(jī)會(huì)性感染，16 例（33.33%）患者發(fā)生2 種或合并2 種以上類型的混合機(jī)會(huì)性感染。共發(fā)生75 例次感染，以真菌感染居首位，共31 例次（41.33%），其中鵝口瘡23 例次（30.68%），馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染6 例次（8.00%），真菌性肺炎和食道真菌病各1 例次（分別為1.33%）。見表6。

表6 免疫重建不良HIV 感染者機(jī)會(huì)性感染的類型Tab.6 Types of opportunistic infections in HIV-infected individuals with suboptimal immune reconstitution

3 討論

在本研究中，發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的患者在所有ART 后免疫重建不良的HIV 感染者中占比高達(dá)42.86%，且大多數(shù)發(fā)生在ART 后2 年內(nèi)。另外本研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)于免疫重建不良的HIV 感染者而言，基線CD4+T 細(xì)胞數(shù) ≤ 50 個(gè)/μL 預(yù)示著更容易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染。葉韋瑋等［6］研究結(jié)果也表示，基線CD4+T 細(xì)胞數(shù)與艾滋病患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染密切相關(guān)。另外，歐洲觀察性艾滋病毒流行病學(xué)研究合作（COHERE）機(jī)會(huì)性感染項(xiàng)目組開展的隊(duì)列研究［7］也表明，接受ART 治療后病毒學(xué)抑制的患者，艾滋病相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與基線CD4+T 細(xì)胞數(shù)低和免疫重建不良相關(guān)。這可能說(shuō)明HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染與ART 前機(jī)體免疫系統(tǒng)的破壞程度密切相關(guān)。丁佩佩等［8］還認(rèn)為基線CD4+T細(xì)胞數(shù)較低的HIV 感染者在治療前3 個(gè)月發(fā)生機(jī)會(huì)性感染及死亡的概率較高，應(yīng)密切關(guān)注?；€CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)低也是HIV 感染者發(fā)生免疫功能重建不良和免疫重建炎性綜合征的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素［9-10］。這也說(shuō)明了ART 后雖然病毒載量明顯下降，但是對(duì)于ART 前免疫系統(tǒng)功能發(fā)生嚴(yán)重破壞（即基線CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)較低）的患者而言，免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)較困難并且可能需要更長(zhǎng)時(shí)間，發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的可能性更大。

免疫重建不良即低CD4+T 細(xì)胞數(shù)是HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的重要危險(xiǎn)因素，且在兒童感染者中也有所體現(xiàn)［11-12］。免疫重建不良患者最常發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染類型在不同地區(qū)的報(bào)道不盡相同。本研究發(fā)現(xiàn)在廣西地區(qū)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生類型以真菌感染為主，包括鵝口瘡、馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、真菌性肺炎和食道真菌病等。有些研究［13］則認(rèn)為艾滋病患者合并機(jī)會(huì)性感染以結(jié)核感染為首位。還有研究［14］認(rèn)為細(xì)菌性肺炎是艾滋病住院患者最主要發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染類型。筆者認(rèn)為，這可能與患者所處環(huán)境差異密切相關(guān)，雖然本質(zhì)都是HIV 感染者的免疫功能低下，但是在不同人群中表現(xiàn)出來(lái)的機(jī)會(huì)性感染類型受自然和社會(huì)環(huán)境影響較大。值得注意的是，有研究［15］認(rèn)為HIV 感染者尤其是CD4+T 細(xì)胞數(shù)較低的患者出現(xiàn)不明原因的腸道癥狀，應(yīng)警惕腸道馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染。甚至有研究［16］提出腸道機(jī)會(huì)性感染是導(dǎo)致HIV 感染者住院和死亡的重要原因。另外HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染常與貧血、營(yíng)養(yǎng)不良等并行［17-18］。

在廣西其他地區(qū)開展的一項(xiàng)研究［19］顯示，在住院的HIV 感染者中70%以上都合并有機(jī)會(huì)性感染，且合并2 種及以上的感染患者超過(guò)60%。鄧勇等［20］的研究也認(rèn)為艾滋病患者容易合并混合型機(jī)會(huì)性感染尤其是CD4+T 細(xì)胞數(shù) < 50 個(gè)/μL 的患者。但在本研究中，合并2 種或2 種以上機(jī)會(huì)性感染的患者占比不高，機(jī)會(huì)性感染類型和混合感染發(fā)生率在基線CD4+T 細(xì)胞數(shù) > 50 個(gè)/μL 和 ≤ 50 個(gè)/μL的患者之間也未見明顯差異。

在廣東的一項(xiàng)研究［21］中認(rèn)為，雖然HIV 感染者攜帶致病性絲狀真菌的現(xiàn)象很常見，但堅(jiān)持ART 治療是預(yù)防侵襲性真菌病發(fā)生的重要措施。在預(yù)防HIV 感染者機(jī)會(huì)性感染復(fù)發(fā)或再感染的問(wèn)題上，有研究［22］認(rèn)為堅(jiān)持ART 治療是重要的有效手段。還有研究［23］認(rèn)為，ART 在短期內(nèi)是發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)因素，但在長(zhǎng)期內(nèi)是保護(hù)因素。但也有研究［24-25］認(rèn)為即使在接受ART 治療的情況下，HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的概率仍然較高。這可能與不同地區(qū)HIV 感染者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、藥物依從性、人種及所接受的護(hù)理水平差異相關(guān)［26］。本研究中患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染大部分在ART 治療的第2 年，雖然ART 治療持續(xù)時(shí)間與發(fā)生機(jī)會(huì)性感染之間的關(guān)系尚不清楚，但從長(zhǎng)期效果來(lái)看，堅(jiān)持ART 治療仍然是減少HIV 感染者合并機(jī)會(huì)性感染發(fā)生最有效的手段之一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)廣西免疫功能重建不良的HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的類型以真菌感染為主，大多發(fā)生在ART 治療兩年內(nèi)，基線CD4+T細(xì)胞數(shù) ≤ 50 個(gè)/μL 是發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的重要危險(xiǎn)因素，盡早開始并堅(jiān)持ART 治療是預(yù)防HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的重要手段。對(duì)于基線CD4+T細(xì)胞數(shù)較低的HIV 感染者應(yīng)在堅(jiān)持ART 治療的同時(shí)密切隨訪并積極預(yù)防可能發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染。同時(shí)，HIV 感染者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的類型較為復(fù)雜，受自然和社會(huì)環(huán)境影響較大，應(yīng)緊密結(jié)合地域特征、人口因素等條件進(jìn)行綜合分析和預(yù)判。

【Author contributions】JI Lei analyzed the data and wrote the manuscript.LI Tiantian designed the study and analyzed some data.WU Jianlin reviewed the article.XU Xianli and ZHANG Chunlan col?lected the clinical data.LAO Xiaojie and MEI Xinyin collected the blood samples.LU Yangni and CHEN Maowei revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.