脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療變應(yīng)性鼻炎的研究進(jìn)展

楊佩宣,周威邦,張小兵

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000; 2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉科,甘肅 蘭州 730000)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)在全球的發(fā)病率非常高,尤其是較為發(fā)達(dá)的國(guó)家及地區(qū)。全球20%～30%的人群患有AR[1-3],約5%患有哮喘[4],且患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。AR患者表現(xiàn)出來(lái)的噴嚏、流涕、眼癢等臨床癥狀對(duì)患者的社交生活、學(xué)習(xí)和工作效率產(chǎn)生了極大的影響,重者甚至?xí)绊懟颊叩木駹顩r,產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒[5-6]。廣泛認(rèn)為,AR是一種由特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性的非感染炎癥。在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中,不規(guī)范的藥物混用和不合理的治療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,包括原有癥狀加重甚至全身的過(guò)敏和低血壓等[5]。近年來(lái),有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明,MSCs本身具有低免疫原性及免疫調(diào)節(jié)功能,同時(shí)具有營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)組織修復(fù)的能力,其抗炎抗過(guò)敏的作用已經(jīng)得到了多個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持[7-8]。利用MSCs自身的特點(diǎn),進(jìn)行細(xì)胞移植,理論上來(lái)說(shuō)是治療AR的新希望。脂肪來(lái)源的MSCs具有來(lái)源廣泛,制備較易,組織修復(fù)功能和免疫調(diào)節(jié)能力明顯等優(yōu)點(diǎn),本文就脂肪來(lái)源MSCs治療AR的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展作一綜述。

1 AR的發(fā)生發(fā)展

普遍認(rèn)為,1型輔助性T細(xì)胞(type 1 T helper cells, Th1)和2型輔助性T細(xì)胞(type 2 T helper cells, Th2)的免疫失衡是AR發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)[9],主要是指Th2在免疫反應(yīng)中占優(yōu),而Th1不足,導(dǎo)致體內(nèi)多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放,最后表現(xiàn)為外在的鼻部過(guò)敏癥狀。

我國(guó)幅員遼闊,每個(gè)地方具有不同的氣候和地理環(huán)境,變應(yīng)原的種類也呈現(xiàn)出不同的特點(diǎn),生活方式的變化也會(huì)引起國(guó)內(nèi)變應(yīng)原譜系的改變[10]。機(jī)體接觸到外界變應(yīng)原后,經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞的處理,通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體和T細(xì)胞受體之間的相互作用,與T細(xì)胞結(jié)合,誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th2。Th2產(chǎn)生各種細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-5、IL-13等[11],通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞,同時(shí)參與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。第2組先天淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cells,ILC2)也參與免疫應(yīng)答過(guò)程,其產(chǎn)生的IL-5、IL-13因子加劇了炎癥反應(yīng)[12]。除此之外,濾泡輔助性T細(xì)胞在誘導(dǎo)血清IgE水平上調(diào)的過(guò)程中起了重要作用[13]。血清中,IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力受體結(jié)合[14-15],使其致敏,致使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放包括組胺、類胰蛋白酶和趨化因子在內(nèi)的生物活性介質(zhì),外在機(jī)體則表現(xiàn)為一系列典型的過(guò)敏癥狀[16]。

AR并不僅僅是上呼吸道疾病,它還可能導(dǎo)致下呼吸道的炎癥發(fā)生,在AR患者身上,經(jīng)常存在鼻炎與哮喘并存的現(xiàn)象[17]。

2019年底新冠病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)的出現(xiàn)及其大流行的發(fā)生,對(duì)全世界人口的健康產(chǎn)生了巨大的影響。截至2022年12月1日,全球已確診超過(guò)6億人,已有超過(guò)660萬(wàn)人的死亡被歸因于COVID-19的大流行。AR和哮喘是常見的呼吸系統(tǒng)疾病,病毒性呼吸道感染會(huì)導(dǎo)致其病情惡化[18-20]。部分回顧性分析研究結(jié)果表示,AR及哮喘是COVID-19的危險(xiǎn)因素,但同時(shí)也有隊(duì)列研究表示其不存在相關(guān)性[19, 21-23]。中度及重度哮喘目前被美國(guó)疾控中心列為COVID-19重病的危險(xiǎn)因素[患有某些疾病的人/疾病預(yù)防控制中心 (cdc.gov)],同時(shí)還有支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病被列入。結(jié)合上述資料,筆者認(rèn)為,AR的治療和控制是十分必要的,尋找新的有效的、療效更好的治療方式,是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

2 MSCs的特點(diǎn)

MSCs由干細(xì)胞分化而來(lái),同時(shí)其仍然保留了干細(xì)胞的普遍特性,包括自我更新、自我增殖(克隆)和分化潛能[24-25]。MSCs最初由 Friedenstein等[26]發(fā)現(xiàn),目前一直是各方向研究的中心。MSCs來(lái)源廣泛,可從臍帶血、子宮內(nèi)膜、骨髓、脂肪、肝臟多種組織器官中提取[27],理論上,MSCs甚至可以從全身任何組織獲得[28],通過(guò)體外培養(yǎng),可以獲得呈現(xiàn)出貼壁生長(zhǎng)時(shí)具有成纖維細(xì)胞形態(tài)的細(xì)胞[29]。最開始,MSCs多指骨髓來(lái)源的祖細(xì)胞,直到2001年,Zuk等[30]才提出了脂肪來(lái)源的MSCs這一概念。脂肪來(lái)源的MSCs具有獲取方便、提取簡(jiǎn)便、豐度大和多譜系化分化潛力的優(yōu)點(diǎn)[31],且極少存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面的問(wèn)題,因此在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中,常采用脂肪來(lái)源的MSCs作為實(shí)驗(yàn)材料。

MSCs主要具有以下5項(xiàng)生物學(xué)功能[7,32]:①增殖功能;②多能分化功能;③歸巢和遷移功能;④營(yíng)養(yǎng)功能;⑤免疫抑制功能。

作為干細(xì)胞的一種,MSCs能進(jìn)行增殖達(dá)成自我更新和細(xì)胞擴(kuò)增,這與細(xì)胞本身具有的“干性”有關(guān)[33]。干細(xì)胞能在細(xì)胞周期中快速移動(dòng),較少在G1期停留,S期較普通細(xì)胞延長(zhǎng)[34],且能長(zhǎng)時(shí)間地保持在G1或者G0期的靜止?fàn)顟B(tài),在需要時(shí)再次進(jìn)入細(xì)胞周期。體外培養(yǎng)時(shí),MSCs的增殖功能仍然存在,并且能在一定的刺激下分化為脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞[7, 35-36],也有部分研究表明[37-39],MSCs也能分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞、肌母細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞。這樣的分化能力,使得其在生物材料領(lǐng)域和組織再生領(lǐng)域大放異彩。MSCs可以沿著血管,穿過(guò)內(nèi)皮壁,回到自然駐留地或者遷移到受損及患病組織中[7]。Fu等[40]研究表示MSCs能通過(guò)定向分化和旁分泌進(jìn)行遷移和組織修復(fù),促進(jìn)受損組織和傷口的愈合。Cucarián 等[41]研究也表示人脂肪來(lái)源的MSCs和體育鍛煉,能有效改善帕金森大鼠模型的運(yùn)動(dòng)障礙。但也有學(xué)者的研究得到了完全相反的結(jié)論[42]。MSCs可通過(guò)細(xì)胞間接觸產(chǎn)生修復(fù)環(huán)境的能力,伴隨著多種生物活性大分子的旁分泌過(guò)程,這些生物活性大分子促進(jìn)參與組織修復(fù)的炎癥細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)源性祖細(xì)胞的分化[32,43-44]。MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性能抑制局部免疫反應(yīng)和纖維化組織形成,同時(shí)調(diào)節(jié)血管生成,細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖。MSCs典型的體外調(diào)節(jié)能力是抑制T細(xì)胞[45]和B細(xì)胞[46]的增殖,以及樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)的分化,上調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[47]。在體內(nèi)和體外比較不同來(lái)源的MSCs研究很多,但基本都產(chǎn)生了一致的結(jié)果,提示MSCs為免疫學(xué)應(yīng)用中最有希望的細(xì)胞[48]。

3 脂肪來(lái)源MSCs的低免疫原性與免疫調(diào)節(jié)功能

脂肪來(lái)源的MSCs擁有MSCs的一系列生物學(xué)特性,自然也擁有免疫抑制功能。實(shí)驗(yàn)證明,脂肪來(lái)源的MSCs在體外擴(kuò)增時(shí),具有低免疫原性的特點(diǎn)[7]。其不表達(dá)Ⅰ類人類白細(xì)胞抗原及包括白細(xì)胞分化抗原40(cluster of differentiation 40,CD40)、CD80、CD83、CD86和CD154在內(nèi)的共刺激分子,僅表達(dá)Ⅰ類人類白細(xì)胞抗原類分子。同時(shí),MSCs還可通過(guò)調(diào)節(jié)DC細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)[49-50],間接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的啟動(dòng),通過(guò)移植MSCs可以有效改善幾種炎癥性疾病[51],如關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性葡萄膜炎。

脂肪來(lái)源的MSCs具有抗炎作用。不同來(lái)源的MSCs的免疫特性不完全相同,且來(lái)自脂肪組織的MSCs往往有更強(qiáng)的免疫抑制能力[52-53]。有學(xué)者認(rèn)為[54-55],MSCs可以通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)行干擾,一定程度上阻止其增殖,達(dá)到抑制免疫應(yīng)答的目的。這種抑制并不需要直接接觸,但當(dāng)兩者進(jìn)行直接接觸時(shí),抑制效應(yīng)增強(qiáng)。在γ-干擾素(interferon γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-1等炎癥因子的刺激下,MSCs會(huì)上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶的表達(dá)水平,以致免疫抑制分子一氧化氮和前列腺素E2大量產(chǎn)生,進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[51, 56]。值得注意的是,一氧化氮的調(diào)節(jié)作用,目前僅在小鼠系統(tǒng)中被證實(shí)[57],具有物種依賴性,在人體內(nèi),對(duì)應(yīng)的是吲哚胺雙加氧酶,在一些模型實(shí)驗(yàn)里,人MSCs也可發(fā)揮相應(yīng)作用,但并不總是能抑制T細(xì)胞的效應(yīng)[50-51]。MSCs能產(chǎn)生前列腺素E2,減少T細(xì)胞的增殖,抑制TNF-α和IL-12的產(chǎn)生,下調(diào)肥大細(xì)胞表面組織相容性復(fù)合體Ⅱ類的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng)[58]。在Najar 等[59]的實(shí)驗(yàn)研究中,人脂肪來(lái)源的MSCs在體外共培養(yǎng)時(shí),對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖有劑量依賴性的抑制作用,且高于骨髓來(lái)源的MSCs。同時(shí),其擴(kuò)增速度也高于骨髓來(lái)源的MSCs,范圍也更廣。Quaedackers等[60]報(bào)道,人脂肪來(lái)源的MSCs可以與活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞亞群結(jié)合。這些觀察的結(jié)果表明,脂肪來(lái)源的MSCs具有很好的免疫調(diào)節(jié)能力,在細(xì)胞治療和組織工程方面十分有益,且移植環(huán)境也很好。同時(shí),MSCs產(chǎn)生多種趨化因子和黏附分子,將相應(yīng)的T淋巴細(xì)胞募集到損傷部位,發(fā)揮免疫抑制作用。MSCs還可以通過(guò)抑制IFN-γ、IL-17的分泌,拮抗Th1和Th17的分化,促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生,誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生[61-62]。Kavanagh的實(shí)驗(yàn)證明,MSCs能誘導(dǎo)CD4(+)FOXP3(+)T細(xì)胞,降低IL-4、IL-13水平,增加了IL-10的水平,說(shuō)明MSCs能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞參與調(diào)節(jié)氣道的免疫反應(yīng)。在人和鼠的體內(nèi),MSCs都能抑制B細(xì)胞的增殖、分化及活化,在體外共同培養(yǎng)時(shí),B細(xì)胞表現(xiàn)出周期停滯、漿細(xì)胞生成受損,免疫球蛋白分泌能力受損的傾向[63-64]。有相應(yīng)研究表明,這可能與MSCs胞外囊泡的分泌有關(guān)[65]。另外,Ivanova-Todorova 等[52]的研究表示,脂肪來(lái)源的MSCs能通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-10控制DC的發(fā)育,特別是單核細(xì)胞衍生的DC,抑制了共刺激分子CD80和CD86的表達(dá),從而抑制了DC有效刺激T淋巴細(xì)胞的能力,間接地導(dǎo)致免疫反應(yīng)的降低或消失。脂肪來(lái)源MSCs的以上特點(diǎn),說(shuō)明了其能很好地調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡,從而緩解氣道的炎癥反應(yīng)。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能極其復(fù)雜,它涉及對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞等多種細(xì)胞的調(diào)節(jié)[66],形成了密密麻麻的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),有助于免疫相關(guān)疾病的治療。目前,在人體內(nèi),已經(jīng)進(jìn)行了克羅恩病(美國(guó)Mayo醫(yī)生診所),急性移植物抗宿主反應(yīng)(Osiris Therapeutics)和嚴(yán)重成骨不全(St. Jude 兒童研究所)的臨床實(shí)驗(yàn)。AR暫時(shí)沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn),但值得期待。

4 脂肪來(lái)源的MSCs治療AR的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究

因脂肪來(lái)源的MSCs的上述特性,現(xiàn)已經(jīng)成為AR治療研究的新方向,有許多人對(duì)其治療AR進(jìn)行了相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究,也取得了很多有價(jià)值的結(jié)果。

Cho 等[67]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),向AR模型小鼠(指人工造模的AR小鼠,一般采用卵清蛋白和氫氧化鋁聯(lián)合基礎(chǔ)致敏,并使用卵清蛋白進(jìn)行鼻腔激發(fā))尾靜脈注射脂肪來(lái)源的MSCs,光鏡下比較發(fā)現(xiàn)MSCs可以改善AR模型小鼠鼻黏膜部位嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),且能降低血清中特異性IgE的水平。并對(duì)脾臟進(jìn)行了IL-4、IL-5、IFN-γ的檢測(cè),研究人員發(fā)現(xiàn)與Th1相關(guān)的IFN-γ水平上升,與Th2相關(guān)的IL-4、IL-5水平下降,這說(shuō)明了MSCs可能促進(jìn)了Th1向Th2轉(zhuǎn)化,調(diào)節(jié)了AR的免疫失衡。肖二彬等[68]重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn),得到了相同的結(jié)果。同年,李冠雪等[69]也進(jìn)行了相似的實(shí)驗(yàn),向AR模型小鼠尾靜脈注射不同濃度的脂肪來(lái)源的MSCs后,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中IL-4、IL-6、IL-10和IFN-γ的水平,發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-6水平下調(diào),IL-10和IFN-γ水平上調(diào),熒光顯微鏡下CM-Dil標(biāo)記的脂肪來(lái)源的MSCs可向鼻黏膜遷移,且高濃度MSCs注射組表現(xiàn)出比低濃度組更明顯的遷移修復(fù)傾向,這說(shuō)明MSCs對(duì)鼻黏膜的修復(fù)作用與劑量也有一定的關(guān)系。此實(shí)驗(yàn)一定程度上驗(yàn)證了MSCs具有遷移和促進(jìn)受損組織修復(fù)的能力。Ebrahim等[70]則通過(guò)向AR模型小鼠腹腔注射脂肪來(lái)源的MSCs來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。與口服孟魯斯特鈉的AR模型小鼠組相同,注射了脂肪來(lái)源的MSCs的小鼠,在行為學(xué)上,打噴嚏、流涕等過(guò)敏癥狀明顯減輕,血清學(xué)分析結(jié)果則表示特異性IgE、IgG1、IgG2a和組胺水平也均有降低。對(duì)比注射了MSCs的小鼠和孟魯斯特鈉組的小鼠,光鏡下發(fā)現(xiàn)腹腔注射脂肪來(lái)源的MSCs的AR模型小鼠鼻黏膜部位修復(fù)更為明顯,表現(xiàn)出了MSCs修復(fù)作用。此實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明了脂肪來(lái)源的MSCs對(duì)AR小鼠具有很好的治療效果。戴偉丹等[71]將脂肪來(lái)源的MSCs通過(guò)腹腔注射,注入哮喘模型小鼠體內(nèi),比較發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞治療組小鼠的肺部炎癥較模型組明顯減輕,血清學(xué)實(shí)驗(yàn)也表示,治療組體內(nèi)IL-5、IL-13表達(dá)較哮喘模型組明顯下調(diào),且隨著時(shí)間的變化,治療組小鼠體內(nèi)IL-25、IL-33等細(xì)胞因子的表達(dá)也逐步下降,上述因子均為ILC2的前炎癥因子。此實(shí)驗(yàn)證明了靜脈注射脂肪來(lái)源的MSCs能減輕哮喘的氣道炎癥,緩解臨床癥狀,具體可能是因?yàn)镸SCs抑制了ILC2的增殖。前文我們提過(guò),ILC2也同樣參與了AR的發(fā)生。去年,Trombitas 等[72]對(duì)慢性鼻-鼻竇炎小鼠進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn),通過(guò)向慢性鼻-鼻竇炎小鼠進(jìn)行框周靜脈注射脂肪來(lái)源的MSCs,在注射后比較對(duì)照組,模型組和MSCs治療組的小鼠鼻黏膜,發(fā)現(xiàn)MSCs向鼻黏膜進(jìn)行了遷移和修復(fù)。

綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們認(rèn)為脂肪來(lái)源的MSCs能一定程度上降低氣道的炎癥反應(yīng),并且能一定程度上進(jìn)行受損組織的修復(fù),具有非常好的療效,這是基于MSCs本身的特性實(shí)現(xiàn)的,尤其是MSCs本身的免疫調(diào)節(jié)能力。在致敏的微環(huán)境中, IL-2、IL-4、IL-5、IL-13因子上升,MSCs表面的IL-4細(xì)胞因子受體與IL-4結(jié)合,通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞通路,產(chǎn)生TGF-β,與相應(yīng)的免疫細(xì)胞結(jié)合,導(dǎo)致IL-4的含量下調(diào),恢復(fù)免疫平衡。同樣的,MSCs還能上調(diào)Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答,使IL-10和IFN-γ水平上調(diào),產(chǎn)生拮抗作用。并且,其組織修復(fù)、遷移以及免疫調(diào)節(jié)功能在實(shí)驗(yàn)中都得到了相當(dāng)正面的反饋。

5 小結(jié)與展望

盡管脂肪來(lái)源的MSCs治療AR已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面取得了很多研究成果,被證實(shí)為有效的治療方式,但至今仍然沒有臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果?，F(xiàn)階段,MSCs幾乎都是在體外環(huán)境下培養(yǎng)增殖的,而不是在正常的生理?xiàng)l件下,這可能會(huì)在實(shí)際應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生不同的影響,MSCs的生物學(xué)特性或許也會(huì)發(fā)生改變[73]。脂肪是屬于個(gè)體比較容易獲取的來(lái)源,培養(yǎng)方法和繁殖水平也相對(duì)容易,提取也較骨髓更為方便,細(xì)胞豐度也更大,將來(lái)在臨床實(shí)驗(yàn)上可能獲得更多的考慮和關(guān)注。

本文收集的數(shù)據(jù)主要是使用脂肪來(lái)源的MSCs在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究,存在一定的局限性。但從理論上來(lái)說(shuō),對(duì)難以治愈的AR患者來(lái)說(shuō),這可能是新的治療方向,是新的治愈希望。從治療的安全性上來(lái)說(shuō),脂肪組織中存在大量的間充質(zhì)細(xì)胞,并且在體外培養(yǎng)時(shí),能迅速增殖,這就減少了染色質(zhì)變異的可能性。在實(shí)驗(yàn)研究上,也暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的現(xiàn)象,但是人體內(nèi)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究仍然匱乏,并不能因此認(rèn)為脂肪來(lái)源的MSCs不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Neri等[74]的研究表示,脂肪來(lái)源的MSCs具有一定的遺傳穩(wěn)定性,比骨髓來(lái)源的MSCs更安全。

近年來(lái),有關(guān)MSCs胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)的研究越來(lái)越多,有相當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)研究表明,EVs可能具有與MSCs類似的免疫調(diào)節(jié)特性。外泌體是由質(zhì)膜直接向外發(fā)芽產(chǎn)生的,其產(chǎn)生微囊泡、微顆粒和直徑約為50 nm至1 μm的尺寸范圍的大囊泡,外泌體起源于內(nèi)體,直徑為40～160 nm(平均約100 nm)[75-76]。MSCs衍生的外泌體于2010年在心肌缺血再灌注損傷小鼠模型中首次進(jìn)行了研究[77],后續(xù)在心血管疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥和免疫系統(tǒng)疾病中都有相應(yīng)的應(yīng)用[78]。Zhao等[79]的研究提示脂肪來(lái)源的MSC-EVs可從脂肪來(lái)源MSCs內(nèi)轉(zhuǎn)移至巨噬細(xì)胞,與其結(jié)合,誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化,從而緩解炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Dong等[80]的發(fā)現(xiàn)則證明,對(duì)類固醇抵抗的哮喘小鼠使用MSC-EVs,可以逆轉(zhuǎn)氣道的高反應(yīng)性,減輕炎癥反應(yīng)。郭瑞敏等[81]對(duì)MSC-EVs治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究中,提出霧化、滴鼻使用,能更直接讓MSC-EVs到達(dá)呼吸道,發(fā)揮歸巢、免疫調(diào)節(jié)功能。應(yīng)用EVs治療AR的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)在極少,但這不失為更進(jìn)一步的選擇,EVs的制備比起MSCs更復(fù)雜,但它的使用也更為安全和簡(jiǎn)單,無(wú)需考慮MSCs異常增殖導(dǎo)致的一系列問(wèn)題,而且EVs的主要組織相容性復(fù)合體分子相對(duì)較少,也無(wú)法直接形成腫瘤[78],最近的研究表明[82],MSCs衍生的外泌體正是誘導(dǎo)外周耐受和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的有效細(xì)胞器。將其作為AR治療的新策略,則需要更多的實(shí)驗(yàn)支持。

在各種呼吸道病毒傳播的流行中,控制AR患者的癥狀,能減少呼吸道病毒的傳播。Gani等[83-84]表明,雖然過(guò)敏不是新冠病毒發(fā)病的危險(xiǎn)因素,但仍建議在COVID-19的流行期間,對(duì)AR患者加強(qiáng)管理,以降低傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)兒童AR患者進(jìn)行新冠病毒疫苗的有效接種,構(gòu)建群體免疫屏障[85]。控制AR患者的發(fā)病癥狀,甚至治愈AR,在現(xiàn)在,在未來(lái),都是迫切的。希望有更多更細(xì)致的實(shí)驗(yàn),能為AR患者提供更多的治療選擇。筆者認(rèn)為,使用脂肪來(lái)源的MSCs來(lái)干預(yù),是治療AR新的方向。