放療聯(lián)合普瑞巴林治療肝癌骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛的療效及生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

童金龍，田小強(qiáng)，李英，魯世慧，王禮學(xué)，王海玉

0 引言

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP）在腫瘤患者臨床診療中較常見，研究[1-2]報(bào)道有33%的癌癥患者伴有神經(jīng)病理性疼痛，腫瘤侵犯骨骼浸潤損傷神經(jīng)，導(dǎo)致約20%～30.8%骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，晚期肝癌患者易出現(xiàn)骨骼轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位多位于頸椎、胸腰椎、骶髂骨和肋骨，初診肝癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為4.29%，骨轉(zhuǎn)移確診后3年生存率約為9.82%[3]，骨轉(zhuǎn)移瘤侵蝕臨近組織及神經(jīng)所致神經(jīng)病理性疼痛，臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、疼痛和感覺異常等，伴焦慮、抑郁和睡眠、肢體活動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量（quality of life, QOL）和心理狀態(tài)。阿片類藥物是控制癌痛的一線藥物，但單用阿片類藥物對于NP療效不佳，且患者服用阿片類藥物易出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭昏、便秘等，放化療也會(huì)增加神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率[4]，因此癌性神經(jīng)病理性疼痛仍是臨床癌痛治療的一大難題，且部分患者因達(dá)不到滿意療效而成為難治性疼痛。

肝細(xì)胞肝癌屬于放療敏感的腫瘤，α/β比值約為10，因此放療是治療肝癌骨轉(zhuǎn)移的重要局部治療手段，能有效抑制腫瘤增殖，緩解癥狀，減少骨相關(guān)不良事件。目前鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林已成為臨床常用的治療NP的一線止痛藥物，具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抗驚厥作用[5]，兩者聯(lián)合可以迅速控制癌痛，降低腫瘤負(fù)荷，對伴神經(jīng)病理性疼痛的肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶的治療具有顯著優(yōu)勢。因此，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院腫瘤一科采用放療聯(lián)合普瑞巴林治療肝癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，取得快速緩解癌痛、改善情緒以及提高生存質(zhì)量的效果。

1 資料與方法

1.1 入組患者

2021年1月至2022年6月期間在我院確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的患者，巴塞羅那分期C期（骨轉(zhuǎn)移或伴有其他轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤），原發(fā)性肝癌診斷符合2019年版我國制定的肝癌診斷規(guī)范，骨轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)過CT或者M(jìn)RI顯像確診，經(jīng)臨床討論后決策對骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行姑息性放療。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)符合以下7項(xiàng)：（1）確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；（2）影像學(xué)證實(shí)可見的骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)密度增高，伴或不伴有軟組織腫塊；（3）數(shù)字評(píng)定法（numerical rating scale, NRS）疼痛評(píng)分≥5（基于24 h內(nèi)最嚴(yán)重疼痛）；（4）符合國際疼痛學(xué)會(huì)神經(jīng)病理性疼痛分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛區(qū)域符合軀體感覺神經(jīng)的解剖分布；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾?。虎凵窠?jīng)系統(tǒng)檢查證實(shí)疼痛分布區(qū)域至少存在1項(xiàng)體征與神經(jīng)損害或疾病相關(guān)；④至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)軀體感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病。同時(shí)符合上述①～④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，可確診為NP；符合上述①、②、③或①、②、④標(biāo)準(zhǔn)，為很可能的神經(jīng)病理性疼痛；符合上述①和②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏體征及輔助檢查的證據(jù)，為可能的NP[6]；（5）神經(jīng)病理性疼痛量表DN4（douleur neuropathique 4）評(píng)分≥4分[7]；（6）預(yù)期壽命≥3月；（7）要求患者能夠填寫數(shù)據(jù)收集表并書面同意參加該項(xiàng)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)僅需符合以下1項(xiàng)：（1）骨轉(zhuǎn)移病灶壓迫脊髓或馬尾神經(jīng)；（2）待放療區(qū)域曾經(jīng)接受過放療；（3）存在普瑞巴林的使用禁忌；（4）患者主訴神經(jīng)性疼痛部位與骨轉(zhuǎn)移灶不符或非骨轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)病理疼痛。

1.3 治療方法

采用美國瓦里安Unique加速器及Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)實(shí)施放療，運(yùn)用熱塑膜及體板固定患者體位，飛利浦Brilliance大孔徑CT模擬定位，層厚5 mm，將定位CT圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，醫(yī)生根據(jù)影像學(xué)特征勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）及臨近危及器官，考慮腫瘤局部浸潤、擺位誤差及系統(tǒng)誤差，GTV增加1.5～2 cm的邊界成為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV），對于椎骨病變，PTV包括受累椎骨和緊鄰部分椎骨和脊髓。輸入靶區(qū)處方劑量及危及器官限量，進(jìn)行逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，根據(jù)劑量體積直方圖對計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化。劑量分割方式分為常規(guī)分割和非常規(guī)分割（3～4.5 Gy/f），總劑量45～60 Gy，普瑞巴林均以初始75 mg，一天兩次口服，止痛療效欠佳，可增加至150 mg，一天兩次，均輔以雙磷酸鹽修復(fù)骨破壞。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

患者在基線、放療后1個(gè)月、2個(gè)月進(jìn)行規(guī)律隨訪，記錄疼痛評(píng)分、止痛藥攝入量，采用簡明疼痛量表（brief pain inventory, BPI）行多維度疼痛評(píng)估[8]，根據(jù)DN4量表內(nèi)容進(jìn)行問詢和查體并評(píng)分，國際骨轉(zhuǎn)移共識(shí)終點(diǎn)定義進(jìn)行疼痛療效判斷，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疼痛進(jìn)展、不確定療效[8]，前兩者定義為應(yīng)答，后兩者定義為未應(yīng)答；歐洲癌癥研究和治療組織生存質(zhì)量問卷EORTC QLQ-C30和QLQBM-22[9]，分別評(píng)估放療前基線和放療后1個(gè)月、2個(gè)月的生存質(zhì)量，極差化方法進(jìn)行線性變換，將功能量表、癥狀子量表、整體健康狀態(tài)初步得分（raw score,RS）轉(zhuǎn)化為在0～100范圍內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分（standard score, SS）。具體按照如下式公式計(jì)算（R為各領(lǐng)域或條目的得分全距），功能領(lǐng)域：SS=[1-（RS-1）/R]×100，癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況：SS=[（RS-1）/R]×100；中文問卷，在住院部或門診以調(diào)查問卷書面形式完成，也可通過電話隨訪形式完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，各指標(biāo)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量的方差分析，兩兩比較采用SNK法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況及生存質(zhì)量問卷完成情況

入組32例肝癌骨轉(zhuǎn)移患者，其中男26例、女6例，中位年齡54.2±10.6歲，伴神經(jīng)病理性疼痛的骨轉(zhuǎn)移灶共35枚，包括胸椎10枚、腰椎8枚、頸椎5枚、骨盆7枚、四肢4枚、頭顱1枚；溶骨性、成骨性、混合性病灶病灶分別為14枚、6枚、15枚；伴軟組織腫塊24枚。32例患者中，體力狀態(tài)評(píng)分≥70分為23例，＜70分9例，口服靶向藥物25例，接受免疫聯(lián)合靶向藥物治療16例，所有患者均接受雙磷酸鹽修復(fù)骨質(zhì)破壞，22例HBV病毒載量增高的患者接受抗病毒治療。接受放射治療的骨轉(zhuǎn)移病灶直徑為（3.8±1.5）cm，病灶體積（30.4±14.9）cm3，均行高度姑息放療，平均劑量為50.6 Gy/2.25 Gy/24 f，生物等效劑量54.7±16.9 Gy10（α/β=10）；頸胸椎及腰椎L1-3轉(zhuǎn)移灶采用常規(guī)分割45～48 Gy/1.8～2 Gy/24～30 f或36 Gy/3 Gy/12 f；腰椎L4-5、骨盆、骶骨轉(zhuǎn)移灶，采用60 Gy/2 Gy/30 f或60 Gy/3 Gy/20 f；顱骨及四肢轉(zhuǎn)移灶，采用60 Gy/3 Gy/20 f或48 Gy/4 Gy/12 f；32例患者可供完整評(píng)估問卷，其中門診和住院完成生存質(zhì)量問卷30例，電話隨訪完成問卷2例。

2.2 放療后疼痛評(píng)分變化

放療前基線、放療后1個(gè)月、放療后2個(gè)月分別采用簡易疼痛評(píng)估表評(píng)估24 h內(nèi)最嚴(yán)重疼痛，數(shù)字疼痛評(píng)分均數(shù)分別為7.1±2.6、5.5±2.4、3.4±1.9，與基線比較，放療后1個(gè)月、2個(gè)月的疼痛評(píng)分降低，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；基線及放療后1個(gè)月、放療后2個(gè)月神經(jīng)病理性疼痛DN4評(píng)分均數(shù)分別為5.6±1.8、4.9±2.4、3.8±1.7，放療前對比放療后1個(gè)月、放療后2個(gè)月DN4評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016，P=0.002），見圖1。

2.3 放療后疼痛療效評(píng)價(jià)

放療結(jié)束后1個(gè)月評(píng)估35枚病灶，疼痛療效評(píng)價(jià)客觀緩解率為62.8%（22/35），CR為4/35（11.4%），PR為18/35（51.4%），而5枚病灶（14.3%）出現(xiàn)疼痛進(jìn)展PD，8枚病灶（22.8%）出現(xiàn)疼痛不確定的響應(yīng)。放療后2個(gè)月，疼痛客觀緩解率為68.6%（24/35），6枚病灶（17.1%）達(dá)到CR，18枚病灶（51.4%）PR。此時(shí)，4枚病灶（11.4%）表現(xiàn)出疼痛進(jìn)展，7枚（20%）表現(xiàn)為不確定。

2.4 簡易疼痛評(píng)估表評(píng)估生存質(zhì)量變化

簡易疼痛評(píng)估表多維度評(píng)估患者基線、放療后1個(gè)月、放療后2個(gè)月生存質(zhì)量的七個(gè)項(xiàng)目，包括對日常生活、情緒、行走能力、日常工作、與他人關(guān)系、睡眠、生活興趣的影響，見圖2，其中情緒、與他人關(guān)系、正常生活三項(xiàng)評(píng)分改善顯著（P＜0.02），生活興趣無明顯改善（P=0.24），其余三項(xiàng)評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；放療后1個(gè)月、2個(gè)月進(jìn)一步多維度比較DN4評(píng)分≥4和DN4評(píng)分＜4兩組患者，除生活興趣，DN4＜4患者各項(xiàng)生存質(zhì)量指標(biāo)均優(yōu)于DN4≥4患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），放療后2個(gè)月兩組差異更顯著（P＜0.04）。

圖2 簡易疼痛評(píng)估表評(píng)估生存質(zhì)量變化Figure 2 Changes in quality of life were assessed by brief pain inventory

2.5 放療前后不同時(shí)間點(diǎn)的生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

與基線相比，在放療后1 個(gè)月、2 個(gè)月EORTC QLQ-C30整體健康狀況評(píng)分均有所增加（P=0.007），基線vs.放療后1個(gè)月、基線vs.放療后2個(gè)月的總體健康狀況均數(shù)為40.7±16.2（0～67.9）vs.49.3±17.7（27～82.7）（P=0.035）和40.7±16.2（0～67.9）vs.66.2±22.9（34.6～90.4）（P=0.022）。放療后第1個(gè)月功能量表中軀體、情感、社會(huì)、角色功能評(píng)分明顯提高，與基線相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.04）；癥狀量表疼痛，失眠、食欲降低評(píng)分均有降低，與基線比較，癥狀有所改善（P＜0.05），疲倦癥狀加重（P＜0.05）；腹瀉、便秘、經(jīng)濟(jì)困難與基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其次，放療后2個(gè)月與放療前相比，平均整體健康狀況評(píng)分以及除認(rèn)知功能之外的其他功能量表評(píng)分進(jìn)一步升高，癥狀量表疼痛、失眠、食欲降低、呼吸困難評(píng)分進(jìn)一步降低，提示放療2個(gè)月后疼痛及直接相關(guān)癥狀進(jìn)一步改善，腹瀉、便秘、惡心和嘔吐與放療前比較，依舊無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)濟(jì)困難與放療前比較評(píng)分上升，提示醫(yī)療費(fèi)用支出增加，見表1。EORTC QLQ-BM22評(píng)估患者生存質(zhì)量，疼痛部位、疼痛性質(zhì)、功能障礙均有明顯改善（P＜0.05），見表2。放療后1個(gè)月、2個(gè)月，與基線相比，疼痛部位、疼痛程度及功能障礙評(píng)分逐步增加，提示放療聯(lián)合普瑞巴林對骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛控制有效，放療后2個(gè)月社會(huì)心理評(píng)分降低明顯，提示患者心理狀態(tài)有改善的趨勢（P=0.055）。

表1 放療前后不同時(shí)間點(diǎn)EORTC QLQ-C30問卷評(píng)分Table 1 EORTC QLQ-C30 questionnaire score at different time points before and after radiotherapy

表2 放療前后不同時(shí)間點(diǎn)EORTC QLQ-BM22問卷評(píng)分Table 2 EORTC QLQ-BM22 questionnaire score at different time points before and after radiotherapy

2.6 比較放療后2個(gè)月神經(jīng)病理性疼痛不同應(yīng)答者生存質(zhì)量評(píng)分變化

放療后1個(gè)月，神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)答者22例，包括CR 4例、PR 18例；疼痛無應(yīng)答者10例；放療后2個(gè)月，神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)答者24例，包括CR 6例，PR 18例，疼痛無應(yīng)答者8例。放療后2個(gè)月，神經(jīng)病理性疼痛不同應(yīng)答者生存質(zhì)量評(píng)分與基線的差值中位數(shù)的差異，見表3。放療后2個(gè)月，疼痛應(yīng)答患者表現(xiàn)出EORTC QLQ-C30情緒功能的顯著改善（P=0.025）和軀體功能改善（P=0.029），癥狀量表中疼痛應(yīng)答者表現(xiàn)出疼痛（P=0.014）和疲倦（P=0.035）顯著改善。與疼痛無應(yīng)答者相比，放療后2個(gè)月應(yīng)答者的疼痛部位（P=0.021）和疼痛程度（P=0.04）評(píng)分改善顯著，社會(huì)心理方面改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 放療后2個(gè)月對疼痛不同反應(yīng)患者的生存質(zhì)量評(píng)分中位數(shù)比較Table 3 Comparison of median quality of life scores of patients with different pain responses two months after radiotherapy

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)疼痛的最常見原因，骨轉(zhuǎn)移癌痛是一種復(fù)雜性疼痛，涉及傷害感受性和神經(jīng)病理性疼痛，與運(yùn)動(dòng)和改變體位有關(guān)，強(qiáng)效阿片藥物止痛效果欠佳。放射治療是臨床常用治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的有效手段，可以控制癌性疼痛，提高生存質(zhì)量[10]，但是采用放療治療骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛的報(bào)道不多。普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，作用于電壓依賴性鈣通道突觸前α2-δ亞單位，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低痛覺敏化，提高痛覺閾值及疼痛耐受性，已為許多指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥[11]。本研究采用姑息性放療聯(lián)合普瑞巴林治療肝癌骨轉(zhuǎn)移引起的中度至重度神經(jīng)病理性疼痛，藥物治療和放射治療優(yōu)勢互補(bǔ)，聯(lián)合控制疼痛，具有良好的臨床反應(yīng)，本研究顯示放療后1個(gè)月神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估，CR為11.4%（4/35），PR為51.4%（18/35），NP4≥4分占比為40%（14/35），放療后2個(gè)月疼痛評(píng)估，CR為17.1%（6/35），PR為51.4%（18/35），NP4≥4分占比為25.7%（9/35），治療后1個(gè)月的NP緩解率為62.5%，治療后2個(gè)月NP緩解率為68.6%，聯(lián)合治療結(jié)果略優(yōu)于過往研究中單純采用放療控制骨轉(zhuǎn)移疼痛的客觀緩解率[12-13]。

對于晚期腫瘤患者，治療目標(biāo)旨在改善或維持生存質(zhì)量，而不是傳統(tǒng)的生存指標(biāo)。與傷害刺激引起的疼痛相比，神經(jīng)病理性疼痛對患者的身體和心理健康損害更大，因此，更加需要關(guān)注伴有神經(jīng)病理性疼痛患者生存質(zhì)量的改善和維持[14]。針對骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量評(píng)估，臨床多采用EORTC QLQ-C30量表從功能和癥狀多角度評(píng)估生存質(zhì)量，QLQ-BM22量表是特定針對骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量評(píng)估模塊，具有較高的敏感度和特異性[15]。

晚期肝癌骨轉(zhuǎn)移放療后提高生存質(zhì)量是治療的目標(biāo)，針對骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)性疼痛進(jìn)行放療后生存質(zhì)量評(píng)估的研究不多。 Cacicedo等[16]前瞻性研究姑息性放療聯(lián)合他噴他多治療17例骨轉(zhuǎn)移患者所致中/重度神經(jīng)病理性疼痛的止痛療效和生存質(zhì)量，放療后1個(gè)月的緩解率為62.5%，18.8%達(dá)到CR，43.8%達(dá)到PR，放療后2個(gè)月的緩解率為50%，CR率為10%，PR率為40%。疼痛應(yīng)答患者在放療1個(gè)月后EORTC QLQ-C30情緒功能（P=0.025）和疲勞癥狀量表評(píng)分（P=0.035）有顯著改善，放療后2個(gè)月QLQ-BM22量表疼痛部位評(píng)分改善（P=0.024），認(rèn)為姑息性放療聯(lián)合他噴他多可成為骨轉(zhuǎn)移伴NP的臨床治療選擇。Mendez等[9]采用QLQ-BM22量表前瞻性研究治療有效的25例疼痛性骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量變化，對比基線和放療后2個(gè)月，疼痛部位（39降至27）、疼痛特征（61降至37）、功能干擾（49升至70）評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但心理社會(huì)方面（57升至59）無顯著改善；QLQ-C30量表顯示，除了疼痛評(píng)分中位值下降33分（66降至33），其他功能及癥狀評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論顯示疼痛性骨轉(zhuǎn)移接受放療2個(gè)月后，疼痛應(yīng)答者在EORTC QLQ-C30和QLQ-BM22疼痛領(lǐng)域有所改善，QLQ-BM22量表的功能障礙也有所改善。

Koufopoulou等[17]綜述多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，采用放療治療骨轉(zhuǎn)移，疼痛癥狀和功能障礙均顯著改善，其中10項(xiàng)研究均顯示，疼痛應(yīng)答者的生存質(zhì)量顯著提高，優(yōu)于非應(yīng)答者。Ca?ón等[18]研究結(jié)果顯示，除了睡眠，放療療效與其他癥狀改善存在顯著相關(guān)性。與≤75歲患者相比，＞75歲的患者在日?；顒?dòng)、情緒和與他人的關(guān)系方面表現(xiàn)出更顯著的改善，基線疼痛≥8分的患者在日?；顒?dòng)項(xiàng)目中表現(xiàn)出更好的改善（P=0.049）；姑息性放療后疼痛應(yīng)答者在身體和社會(huì)心理方面，表現(xiàn)出更好的生存質(zhì)量；本研究結(jié)果同樣顯示，疼痛應(yīng)答者、DN4＜4分患者，多維度、多指標(biāo)的生存質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于疼痛無應(yīng)答者及DN4≥4分患者。

綜上所述，普瑞巴林作為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥，對骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛療效肯定，且有助于改善患者心理狀態(tài)，與放療聯(lián)合，既能有效抑制腫瘤增殖，亦可以控制腫瘤或（和）放療導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛。單一手段治療骨轉(zhuǎn)移伴神經(jīng)病理性疼痛效果尚不夠滿意，聯(lián)合有效鎮(zhèn)痛、抑制腫瘤是控制該類型神經(jīng)病理性癌痛的趨勢。本研究顯示放療聯(lián)合普瑞巴林在控制骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛中的有效性和優(yōu)勢，也為腫瘤臨床工作中處理骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛提供新的思路。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。