重組人生長激素聯(lián)合營養(yǎng)支持治療兒童特發(fā)性矮小癥的療效

湯華平，蒯君娟，范秋紅

蘇州市吳中人民醫(yī)院兒科，江蘇蘇州 215128

特發(fā)性矮小癥是導(dǎo)致兒童身材矮小的重要原因，本病患兒無潛在病理問題，生長激素狀態(tài)正常，但身高明顯低于同齡人群[1]。特發(fā)性矮小癥發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，但考慮與促生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子（insulin like growth factor, IGF）-1 內(nèi)分泌軸功能異常相關(guān)[2-3]。近年來，國內(nèi)特發(fā)性矮小癥發(fā)病率不斷升高，目前約3%，雖然本病患兒智力正常，但因身材矮小，可產(chǎn)生明顯負(fù)性情緒，這嚴(yán)重影響了患兒的身心健康[4-5]。對(duì)本病常規(guī)多予營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)鍛煉等治療，能在一定程度上促進(jìn)患兒發(fā)育，但整體效果仍然欠佳[6]。近年來，重組人生長激素在本病治療中已經(jīng)有了較多應(yīng)用，能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)肌肉生長以及蛋白質(zhì)合成，但其療效及安全性仍然存在爭議[7]?；诖耍狙芯窟x擇2021 年1 月—2022 年12 月蘇州市吳中人民醫(yī)院收治的特發(fā)性矮小癥患兒80 例為研究對(duì)象，通過隨機(jī)對(duì)照，探討了重組人生長激素干預(yù)對(duì)促進(jìn)患兒生長發(fā)育的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的特發(fā)性矮小癥患兒80 例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組40 例。對(duì)照組中男24 例，女16 例；年齡5～13 歲，平均（7.43±1.63）歲；骨齡6～12 歲，平均（7.58±0.75）歲；遺傳身高149～168 cm，平均（155.32±5.10）cm。觀察組中男26 例，女14 例；年齡6～12 歲，平均（7.38±0.67）歲；骨齡5～14歲，平均（7.64±1.71）歲；遺傳身高150～169 cm，平均（155.82±5.24）cm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均滿足特發(fā)性矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；身高低于正常兒童2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；每年生長速度＜5 cm；骨齡正?；蜓舆t；染色體正常；顱內(nèi)病變；臨床資料完整且獲得長期隨訪；患兒家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性疾病者；甲狀腺功能異常者；營養(yǎng)不良者；合并特納綜合征者；近期接受相關(guān)治療者；研究用藥過敏者；依從性極差者。

1.3 方法

兩組均常規(guī)健康指導(dǎo)，叮囑患兒維持充足睡眠，7 歲以下患兒每日＞11 h，7 歲以上患兒每日則＞10 h。堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉，養(yǎng)成良好作息、飲食與生活習(xí)慣。

對(duì)照組營養(yǎng)支持治療，口服賴氨肌醇維B12 口服液（國藥準(zhǔn)字H32026226，規(guī)格：100 mL），2～3次/d，5 mL/次。維生素D 滴劑（國藥準(zhǔn)字H35021450，規(guī)格：維生素D3400 單位/粒）口服，1 次/d，1～2 粒/次。

觀察組則在營養(yǎng)支持基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇重組人生長激素注射液[國藥準(zhǔn)字S20140001，規(guī)格：54 IU（/9.0 mg·mL）×瓶]治療，0.2 mg（/kg·次），給藥1 次/周，皮下注射治療。

兩組均治療6 月。

1.4 觀察指標(biāo)

①兩組生長發(fā)育比較。于治療前后測量患兒身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量增長速率、生長速率。體質(zhì)量增長速率=治療前后體質(zhì)量差/治療月數(shù)×12。生長速率=治療前后身高差/治療月數(shù)×12。并對(duì)比治療前后4 項(xiàng)指標(biāo)增長量。②兩組激素代謝指標(biāo)比較。于治療前、治療6月采集空腹靜脈血5 mL，分離血清后，使用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測胰島素樣生長因子（insulin like growth factor, IGF）-1 與促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平。③兩組骨代謝指標(biāo)比較。于治療前后采血并分離血清，以電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase, BAP）與骨鈣素（osteocalcin, OC）水平。④兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較。統(tǒng)計(jì)兩組皮疹、頭痛、甲狀腺素低下等總發(fā)生率比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒生長發(fā)育比較

治療前，兩組身高、體質(zhì)量、生長速率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組身高、體質(zhì)量、生長速率均增加，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組4 項(xiàng)指標(biāo)增長量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒生長發(fā)育比較()

表1 兩組患兒生長發(fā)育比較()

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續(xù)表1

表1 兩組患兒生長發(fā)育比較()

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.2 兩組患兒激素代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組IGF-1、TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組IGF-1、TSH 均升高，且觀察組水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒激素代謝指標(biāo)比較()

表2 兩組患兒激素代謝指標(biāo)比較()

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組BAP、OC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組BAP、OC 水平均升高，且觀察組水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較()

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較()

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2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論特發(fā)性矮小癥患兒除矮小外其余與正常人群

無明顯差異，矮小原因不明，病因復(fù)雜。特發(fā)性矮小癥對(duì)患兒的生活、學(xué)習(xí)等均存在明顯不利影響，可影響其信心，增加心理障礙風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)本病患兒，通過營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)鍛煉、合理休息等手段，能在一定程度促進(jìn)其生長發(fā)育，增加其身高與體質(zhì)量，但整體效果仍然不理想。近年來研究指出，其發(fā)生與生長激素不敏感、生長激素受體突變等相關(guān)[9-10]。對(duì)本病患兒，臨床多在常規(guī)運(yùn)動(dòng)、生活等指導(dǎo)基礎(chǔ)上，進(jìn)行營養(yǎng)支持。賴氨肌醇維B12 為人體代謝所需維生素，可促進(jìn)血細(xì)胞生成，加快人體生長發(fā)育，改善蛋白質(zhì)合成與代謝，有利于增強(qiáng)患兒體質(zhì)[11]。維生素D3 則能夠促進(jìn)患兒對(duì)鈣、磷等的吸收，可加快生長以及骨骼鈣化。但臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，常規(guī)營養(yǎng)支持患兒發(fā)育改善情況仍不理想[12]。重組人生長激素則類似于腦垂體所分泌生長激素，經(jīng)重組基因技術(shù)合成，近年來在特發(fā)性矮小癥患者群體中也有了一定應(yīng)用[13]。其能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善生長激素分泌水平，促進(jìn)骨骼、肌肉發(fā)育，可通過促進(jìn)蛋白質(zhì)合成以及脂肪代謝，抑制糖原消耗，加快患兒生長以及發(fā)育[14]。該藥物也能刺激前軟骨細(xì)胞朝著軟骨細(xì)胞分泌，可加快骨質(zhì)形成，改善骨代謝，可積累骨量，提高骨密度，這對(duì)于促進(jìn)患兒生長發(fā)育也有明顯意義。

本次研究中，治療后觀察組身高（112.38±6.94）cm、體質(zhì)量（20.75±2.13）kg、生長速率（14.46±0.78）cm/年、體質(zhì)量增長速率（6.94±1.42）kg/年，均高于對(duì)照組，且治療前后增長量也高于對(duì)照組（P＜0.05），可見重組人生長激素干預(yù)能促進(jìn)患兒生長發(fā)育。蔡麗霞[15]研究中，觀察組聯(lián)用生長激素后，身高（120.21±7.94）cm、生長速率（8.96±2.55）cm/年，高于對(duì)照組（P＜0.05），也說明該藥能促進(jìn)患兒生長發(fā)育。IGF-1 為生長激素的效應(yīng)激素，隨著年齡的增加，其水平可逐漸升高，至青春期達(dá)到峰值，而后逐漸降低。而矮小癥與甲狀腺功能減退密切相關(guān)，其水平偏低可導(dǎo)致發(fā)育延遲。本次治療后觀察組IGF-1（302.41±28.51）μg/L、TSH（5.04±0.55）U/L，均高于對(duì)照組（P＜0.05），可見聯(lián)用重組人生長激素能改善激素分泌，進(jìn)而促進(jìn)兒童生長發(fā)育。朱莉[16]研究中，31 例特發(fā)性矮小癥患兒在予重組人生長激素治療后，TSH為（5.0±1.0）U/L、IGF-1為（113.13）μg/L，均高于治療前（P＜0.05），也佐證了該藥對(duì)改善TSH與IGF-1 分泌狀態(tài)的作用。OC 為成骨細(xì)胞所特異性分泌的蛋白質(zhì)，其作為骨源，能構(gòu)成骨細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，可起到調(diào)節(jié)骨鈣代謝的作用。骨堿性磷酸酶由骨質(zhì)分泌，能反應(yīng)成骨細(xì)胞功能，可評(píng)估骨礦化功能。該兩指標(biāo)均能反應(yīng)出骨代謝狀態(tài)，在骨代謝異常時(shí)，其水平明顯降低。本文中，觀察組聯(lián)用重組人生長激素治療后，BAP（165.43±11.46）U/L、OC（77.38±3.59）μg/L，均較對(duì)照組高（P＜0.05），可見該方案能改善特發(fā)性矮小癥患兒骨代謝狀態(tài)。林澤鋒等[17]研究中，觀察組聯(lián)用重組人生長激素治療后BAP（171.53±5.76）U/L、OC（78.61±3.53）μg/L，均高于對(duì)照組（P＜0.05），與本次基本一致，也佐證了其對(duì)改善骨代謝的價(jià)值。本文中，兩組不良反應(yīng)率（7.50% vs 2.50%）相近（P＞0.05），且均屬于輕微不良反應(yīng)，可見該方案安全性高。林叢等[18]研究中，聯(lián)用生長激素患者不良反應(yīng)發(fā)生率（5.0%），與對(duì)照組（2.5%）相近（P＞0.05），也說明該方案安全可靠。

綜上所述，對(duì)特發(fā)性矮小癥在營養(yǎng)支持治療同時(shí)聯(lián)合重組人生長激素干預(yù)療效確切，可促進(jìn)患兒生長發(fā)育，可改善患兒激素分泌與骨代謝狀態(tài)，用藥安全性高。