血清Hcy 水平與接受靜脈溶栓治療急性腦梗死患者短期預后的相關(guān)性

暢慧君 張 敏 張其相

（1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院臨床藥學科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

急性缺血性腦卒中是常見的腦血管疾病，具有致殘和致死率高的特點，早期識別可控危險因素并進行預后評估對急性腦梗死患者具有重要的臨床意義。以重組人組織型纖溶酶原激活物為代表的靜脈溶栓治療已被證實能夠改善急性腦卒中患者的預后[1]，是在溶栓時間窗內(nèi)的一線治療方案。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是機體蛋氨酸甲基化代謝轉(zhuǎn)化為半胱氨酸所產(chǎn)生的氨基酸。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是腦梗死的非傳統(tǒng)危險因素[2]，與腦出血患者早期血腫增大[3]、腦梗死患者早期功能惡化[4]等密切相關(guān)。目前，血Hcy水平與接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者預后之間的關(guān)系少有報道。本研究擬探討Hcy與接受靜脈溶栓治療的腦梗死患者短期預后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2023年3月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院接受靜脈重組人組織型纖溶酶原激活物溶栓治療的急性腦梗死患者172例，其中男100例、女72例，年齡46～87歲。納入標準：1）經(jīng)頭顱影像學[電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）]檢查證實急性腦梗死；2）發(fā)病時間≤4.5 h，處于靜脈溶栓時間窗內(nèi)，無溶栓治療絕對禁忌證。排除標準：1）有腦梗死病史；2）合并其他嚴重疾病，如嚴重肝功能不全、嚴重腎功能不全、心肌梗死；3）臨床資料缺失或隨訪失訪。

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集所有患者入院時的臨床資料[年齡、性別、入院至溶栓開始的時間、發(fā)病至溶栓時間、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分和既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、心房顫動）等]和實驗室檢測結(jié)果[血糖、D-二聚體、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、血紅蛋白]。

采集所有患者入院時的靜脈血樣本，離心分離血清。采用cobas c702全自動生化分析儀和配套試劑檢測Hcy水平。

采用以下公式計算腦梗死體積：腦梗死體積（mL）=梗死灶長（cm）×寬（cm）×CT或MRI的陽性層數(shù)/2。腦梗死體積＞20 mL即為大面積腦梗死[5]。

采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分評估急性腦梗死患者發(fā)病3個月時的功能恢復情況。mRS＞2分為功能預后不良，mRS≤2分則提示患者功能預后良好。在隨訪過程中死亡的患者歸入預后不良。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用獨立樣本t檢驗。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各項指標判斷急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的最佳臨界值。采用二元Logistic回歸分析評估急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血清Hcy水平患者各項指標比較

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清Hcy判斷急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的最佳臨界值為21.1 μmol/L，見圖1。根據(jù)最佳臨界值將所有患者分為低Hcy（≤21.1 μmol/L）組（127例）和高Hcy（＞21.1 μmol/L）組（45例）。低Hcy組年齡、溶栓前NIHSS評分和發(fā)病3個月時mRS評分均顯著低于高Hcy組（P＜0.05）。2個組之間性別、入院至溶栓開始的時間、發(fā)病至溶栓時間、血糖、D-二聚體、INR、血紅蛋白、既往史和腦梗死體積、部位差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

圖1 血清Hcy判斷急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的ROC曲線

表1 不同Hcy水平急性腦梗死患者各項指標比較

2.2 影響急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的危險因素分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院至溶栓開始的時間、發(fā)病至溶栓時間、血糖、D-二聚體、INR和血紅蛋白判斷急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后的最佳臨界值分別為43 min、104 min、5.3 mmol/L、0.51 μg/L、0.81和119 g/L。根據(jù)最佳臨界值將各項目轉(zhuǎn)化為二分類變量，并進行二元Logistic回歸分析。

2.2.1 單因素分析

單因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡＞75歲、溶栓前NIHSS評分＞7分、大面積腦梗死、Hcy＞21.1 μmol/L是急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為4.21、7.43、3.43、7.31，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為2.01～15.32、2.75～20.32、1.53～8.64、2.63～18.43]。見表2。

表2 急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的單因素分析

2.2.2 多因素分析

多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡＞75歲、溶栓前NIHSS評分＞7分和Hcy＞20.1 μmol/L是急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的獨立危險因素（OR值分別為3.12、4.64和2.04，95%CI分別為1.54～8.21、1.75～10.02和1.09～7.43）。見表3。

表3 急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的多因素分析

3 討論

Hcy是一種含硫氨基酸，廣泛參與了多種疾病的發(fā)病機制。既往研究發(fā)現(xiàn)，HHcy與心血管疾病、阿爾茨海默病和腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6-8]。本研究結(jié)果顯示，HHcy與接受靜脈溶栓治療的腦梗死患者短期功能預后不良有關(guān)。

SACCO等[9]的研究結(jié)果顯示，在2 939名受試者（西班牙裔占53.1%，黑色人種占23.7%，白色人種占20.1%，其他占3.1%）中，Hcy≥15 μmol/L者的心血管事件死亡風險是Hcy＜15 μmol/L者的6.04倍（OR=6.04，95%CI為3.44～10.60，P＜0.001）。HAN等[10]在我國開展的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，血Hcy＞30 μmol/L的高血壓患者發(fā)生腦梗死的風險是血Hcy水平正?；颊叩?.96倍（OR=3.96，95%CI分別為3.08～8.12，P＜0.001）。一項包含1 113件腦卒中事件的薈萃分析結(jié)果表明，血Hcy水平每降低25%，腦卒中風險降低19%[11]。郭灶耿等[12]調(diào)查了深圳地區(qū)16 792名腦卒中高危風險的社區(qū)居民，發(fā)現(xiàn)HHcy與腦卒中風險顯著相關(guān)（OR=1.395，95%CI為1.196～1.627，P＜0.001）。以上結(jié)果均表明HHcy是腦卒中發(fā)病的高危因素。

本研究結(jié)果顯示，高Hcy患者的年齡更大、溶栓前NIHSS評分更高，且年齡、溶栓前NIHSS評分和高Hcy水平是急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的危險因素（OR值分別為3.12、4.64和2.04，95%CI分別為1.54～8.21、1.75～10.02和1.09～7.43），與文獻報道[13]一致。SONG等[14]針對韓國人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，入院血清Hcy水平與急性腦梗死患者發(fā)病后1、3、6和12個月的功能預后有關(guān)。蔣欣語等[15]發(fā)現(xiàn)，合并HHcy的腦梗死患者入院NIHSS評分更高、頸動脈內(nèi)膜中層厚度明顯增加，且發(fā)病90 d時的預后更差。

高Hcy與急性腦梗死患者短期預后不良之間的具體機制尚不清楚。有學者推測HHcy患者血管內(nèi)皮功能失調(diào)可能是潛在的機制，血管內(nèi)皮功能失調(diào)可導致血管壁完整性受損、通透性增高和血管中膜毀損[16]。LIANG等[17]的研究結(jié)果顯示，高Hcy可誘發(fā)內(nèi)皮氧化應激反應，介導內(nèi)皮損傷；而補充維生素D3，降低血Hcy水平有助于改善血管內(nèi)皮細胞的功能[18]。此外，高Hcy水平還與動脈粥樣硬化等腦卒中預后不良危險因素有關(guān)[19]。

本研究所有患者均接受靜脈溶栓治療，治療均質(zhì)性顯著提升，提示Hcy水平對于發(fā)病早期的腦梗死患者的短期預后評估也有一定的意義。本研究的不足在于：1）本研究為單中心、小樣本、回顧性研究；2）納入的研究對象均為接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，Hcy水平是否與未行靜脈溶栓的腦梗死患者的預后有關(guān)尚不清楚；3）藥物和遺傳因素等影響患者Hcy水平的其他因素未予以考慮。

綜上所述，血清Hcy水平升高是接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能預后不良的獨立危險因素。血清Hcy或可作為急性腦梗死患者預后評估的指標。