某院他汀類(lèi)藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素代謝性相互作用分析

朱 超,姚紅燕,孫張弛,詹小蘭

(浙江省榮軍醫(yī)院 1.藥劑科;2.護(hù)理部,浙江 嘉興 314000)

他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是臨床上常用的降膽固醇藥物。他汀類(lèi)藥物具有降脂、抑制血小板聚集、抗血栓、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和心肌損傷等作用,目前已在心腦血管疾病中取得了良好的療效。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(macrolide antibiotic,MA)是目前常用的抗菌藥物,由具有基本的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)而得名。研究表明,他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA存在高風(fēng)險(xiǎn)的代謝性相互作用(metabolic drug-drug interaction,MDDI),如橫紋肌溶解、肝臟和腎臟損害等[1]。除了普伐他汀和瑞舒伐他汀,他汀類(lèi)藥物均以細(xì)胞色素P450同工酶3A4(CYP3A4)進(jìn)行代謝。CYP3A4被認(rèn)為是肝臟和腸道中最豐富的CYP450同工酶,其參與了目前市場(chǎng)上超過(guò)50%的藥物的代謝[2-3]。在腸道中,CYP3A4負(fù)責(zé)藥物首關(guān)代謝并有助于藥物通過(guò)腸壁進(jìn)行清除[4]。MA主要通過(guò)抑制CYP3A4進(jìn)而與許多藥物發(fā)生MDDI。本研究通過(guò)分析我院他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA的MDDI,旨在為他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA的聯(lián)合使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 通過(guò)醫(yī)院合理用藥軟件調(diào)取2019年3月—2022年2月99例患者使用的他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA處方;收集所有處方中患者的資料,包括科室、年齡、性別、診斷、藥物使用情況。

1.2 MDDI分級(jí) 對(duì)處方中的MDDI進(jìn)行嚴(yán)重分級(jí)[5]:A級(jí),相互作用危及生命,屬于禁忌;B級(jí),相互作用可能危及生命,需替代藥物或進(jìn)行干預(yù)減少/預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng);C級(jí),相互作用加重病情,需嚴(yán)密監(jiān)測(cè);D級(jí),相互作用無(wú)不良反應(yīng)或有輕微影響,無(wú)需替代藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA用藥情況,以及2藥聯(lián)合的MDDI、不良反應(yīng)病例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入使用他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA處方的患者99例,其中男39例,女60例;年齡41～82歲,平均(61.97±6.71)歲;應(yīng)用藥物最多的科室為全科醫(yī)學(xué)科(69.70%)。詳見(jiàn)表1。

表1 應(yīng)用他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA的患者基本情況Table 1 Basic situation of patients treated with statins combined with MA

2.2 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA用藥情況 患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的占比由高到低依次為:瑞舒伐他汀33例(33.33%),氟伐他汀23例(23.23%),辛伐他汀22例(22.22%),阿托伐他汀21例(21.21%)。聯(lián)合使用藥物占比最高的為瑞舒伐他汀聯(lián)合阿奇霉素19例(19.19%),詳見(jiàn)表2。

表2 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA用藥情況Table 2 Status of statin combined with MA

2.3 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA的MDDI 如表3所示,他汀類(lèi)藥物聯(lián)合紅霉素/克拉霉素的MDDI嚴(yán)重性分級(jí)多數(shù)為B級(jí),他汀類(lèi)藥物聯(lián)合阿奇霉素MDDI嚴(yán)重性分級(jí)為C級(jí)或D級(jí)。

表3 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA的MDDITable 3 MDDI of statins combined with MA

2.4 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA致不良反應(yīng)病例 本院共發(fā)生4例他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA致嚴(yán)重不良反應(yīng),病例相關(guān)情況詳見(jiàn)表4。

表4 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA致不良反應(yīng)病例分析Table 4 Analysis of adverse reactions caused by statins combined with MA

3 討論

MA是臨床常用的抗菌藥物,其可影響多數(shù)他汀類(lèi)藥物的生物轉(zhuǎn)化,從而增加他汀類(lèi)藥物的血液濃度。不同MA對(duì)CYP3A4的親和力和抑制作用不盡相同[16],通常為:①由紅霉素組成,其強(qiáng)烈結(jié)合并抑制CYP3A4;②包括交沙霉素、氟紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、米卡霉素、麥迪霉素、泰利霉素和羅基霉素,對(duì)CYP3A4的親和力略低;③由阿奇霉素和螺旋霉素組成,這兩種抗生素對(duì)CYP3A4的抑制能力較差。

本研究共納入99張他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA處方,應(yīng)用藥物最多的科室為全科醫(yī)學(xué)科(69.70%),與以往的研究結(jié)果類(lèi)似[17]。除了氧化代謝的差異外,他汀類(lèi)藥物對(duì)參與腸道吸收、肝臟攝取、膽汁排泄和/或腎臟消除等過(guò)程的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力也有所不同。本院他汀類(lèi)藥物使用的占比情況,由高到低依次為瑞舒伐他汀33.33%、氟伐他汀23.23%、辛伐他汀22.22%、阿托伐他汀21.21%。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀由CYP3A4代謝;氟伐他汀的生物轉(zhuǎn)化涉及多種同工酶,主要由CYP2C9代謝,而匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀的肝臟代謝很少[18]。瑞舒伐他汀是目前臨床與MA聯(lián)合應(yīng)用最多的一種抗生素,主要與其代謝是次要途徑,且大部分藥物以原形從糞便和尿液中排出相關(guān)。據(jù)估計(jì),OATP1B1/B3負(fù)責(zé)70%的瑞舒伐他汀肝總攝取,其余(約30%)通過(guò)膽汁酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。本研究中,除了瑞舒伐他汀,他汀類(lèi)藥物聯(lián)合紅霉素/克拉霉素MDDI嚴(yán)重性分級(jí)多數(shù)為B級(jí),提示瑞舒伐他汀與MA的MDDI強(qiáng)度小于其他他汀類(lèi)藥物。臨床研究指出,對(duì)于腎功能不全患者,親水性他汀或肝腎雙通道代謝的瑞舒伐他汀的安全性更好[14]。

本研究中,聯(lián)合使用藥物占比最高的為瑞舒伐他汀聯(lián)合阿奇霉素(19.19%);他汀類(lèi)藥物聯(lián)合阿奇霉素MDDI嚴(yán)重性分級(jí)均為C級(jí)或D級(jí),提示他汀類(lèi)藥物聯(lián)合阿奇霉素的MDDI遠(yuǎn)低于紅霉素和克拉霉素。目前,暫不清楚阿奇霉素與他汀類(lèi)藥物相互作用的機(jī)制。研究顯示,克拉霉素和他汀類(lèi)藥物MDDI發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)將增加0.02%[15]。但部分研究發(fā)現(xiàn),阿奇霉素和他汀類(lèi)藥物的MDDI可導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[19]。雖然這種組合通常被認(rèn)為比包括克拉霉素或紅霉素的組合風(fēng)險(xiǎn)低,但Pavanello等[20]建議在考慮將阿奇霉素與辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀一起使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)。

本研究發(fā)生4例他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA致嚴(yán)重不良反應(yīng),2例辛伐他汀80 mg/d,1例辛伐他汀40 mg/d,1例阿托伐他汀40 mg/d,提示本院存在他汀類(lèi)藥物劑量超過(guò)推薦劑量事件。Tournadre[21]研究顯示,當(dāng)辛伐他汀劑量大于20 mg時(shí),發(fā)生辛伐他汀誘導(dǎo)的橫紋肌溶解癥的OR顯著增加。在超過(guò)50%的病例中,克拉霉素是最主要的致病因素,其次是紅霉素,而阿奇霉素僅與1例有關(guān)[22]?？死顾乜墒剐练ニ〉腁UC增加10倍,阿托伐他汀增加4倍,普伐他汀增加2倍;紅霉素也會(huì)使辛伐他汀和阿托伐他汀的AUC濃度增加3.9倍,匹伐他汀AUC增加2.8倍。對(duì)于更高劑量的阿托伐他汀(80 mg),FDA建議使用阿奇霉素或暫時(shí)停用阿托伐他汀直至MA治療結(jié)束。

綜上所述,我院他汀類(lèi)藥物聯(lián)合MA存在MDDI致嚴(yán)重不良反應(yīng)情況,且他汀類(lèi)藥物聯(lián)合紅霉素/克拉霉素MDDI嚴(yán)重性分級(jí)多數(shù)為B級(jí),故臨床需針對(duì)性制定預(yù)防措施。