基于臨床CT 特征的列線圖模型預(yù)測浸潤性肺腺癌預(yù)后分級的研究

楊澤斌 傅春龍 單康飛 吳淼 陳曉璐 吳梅康 徐杰萍 馬馳駿 朱偉華 趙奮華

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]，其中最常見的病理亞型為肺腺癌[2]。2020 年，國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）提出一個針對肺浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）預(yù)后的分級系統(tǒng)[3]，它將任何具有20% 或更多高危亞型的腫瘤歸為G3 級IAC。幾項大型驗證性隊列研究證實，該系統(tǒng)具有高水平的預(yù)后預(yù)測能力[4-6]，目前已應(yīng)用于2021 年第5 版的WHO 胸部腫瘤分類[7]。很多早期IAC 僅需亞肺葉切除術(shù)即可根治[8]，但該手術(shù)卻不適用于G3 級IAC，有研究證實G3 級IAC 能預(yù)測臨床Ⅰ期IAC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]，因此G3 級IAC 患者早期就需要更徹底的根治手術(shù)加縱隔淋巴結(jié)清掃甚至輔助治療[5]。因此，術(shù)前預(yù)測IAC 預(yù)后分級對制定合理的治療計劃、臨床決策至關(guān)重要。列線圖是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將預(yù)測結(jié)果轉(zhuǎn)為可視化的圖形[10]，在臨床研究中有重要作用。本研究探討基于臨床CT 特征建立的列線圖模型在預(yù)測IAC預(yù)后分級中的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2019 年7 月至2022 年6 月東陽市人民醫(yī)院收治的IAC 患者235 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）外科手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查證實為Ⅰ～Ⅲ期的IAC；（2）所有患者術(shù)前2 周內(nèi)接受過高分辨CT 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)結(jié)果不完整或臨床資料缺失；（2）術(shù)前有放化療或合并有其他惡性腫瘤病史；（3）圖像有嚴(yán)重偽影或其他各種原因?qū)е翪T 圖像質(zhì)量不佳。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2022-YX-208）。

1.2 病理組織學(xué)評估 所有病理組織切片均根據(jù)2020 版IASLC 分級系統(tǒng)進(jìn)行分級。G1 級：貼壁型為主，＜20%的高危亞型（實體型/微乳頭狀型/復(fù)雜腺體型）；G2 級：腺泡型或乳頭型為主，＜20%的高危亞型；G3 級：≥20%高危亞型。根據(jù)手術(shù)等治療方式及預(yù)后的不同，將G3 級IAC 定為高危組IAC，G1 級和G2 級IAC 定為低危組IAC。

1.3 CT 檢查方法 采用飛利浦Brilliance 64 排CT 儀進(jìn)行掃描，掃描前所有患者先進(jìn)行嚴(yán)格呼吸訓(xùn)練，采取仰臥位頭先進(jìn)，用力深吸氣末屏氣掃描，范圍包括肺尖至肺底的全部區(qū)域；曝光條件：管電壓120 kV，管電流150 mA，準(zhǔn)直0.625 mm×64，螺距0.64，掃描及重建矩陣均為1 024×1 024，重建層厚及間隔均為0.67 mm。掃描圖像觀察：縱隔窗（窗位：40 Hu，窗寬：300 Hu），肺窗（窗位：-550 Hu，窗寬：1 500 Hu）。

1.4 圖像分析與數(shù)據(jù)測量 由2 位具有16 年以上胸部影像診斷工作經(jīng)驗的高年資放射科主任醫(yī)師在不知病理檢查結(jié)果的情況下獨立閱片，對腫瘤的CT 特征進(jìn)行測量評估并記錄，記錄結(jié)果不一致時由第3 位放射科主任醫(yī)師審核后達(dá)成一致意見。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 和R 4.1.2 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用多因素logistic 回歸分析篩選出的獨立預(yù)測因素并導(dǎo)入R 4.1.2 軟件構(gòu)建列線圖，同時繪制ROC曲線、校準(zhǔn)曲線及決策曲線，計算AUC、靈敏度及特異度等指標(biāo)評估模型的預(yù)測效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床CT 特征的比較 低危組患者178例（75.7%），高危組患者57 例（24.3%）；低危組IAC 病灶平均最大徑為15.0（11.0，18.3）mm，高危組為23.0（18.5，28.0）mm，鑒別低危組和高危組IAC 腫瘤最大徑的最佳截斷值為19.5 mm（最大約登指數(shù)為0.458）。兩組患者年齡、性別、吸煙史、肺氣腫、腫瘤最大徑、密度、形狀、毛刺征、分葉征、支氣管閉塞征、空氣支氣管征等特征差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），位置、空泡征、胸膜凹陷征等特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床CT特征的比較

2.2 IAC 預(yù)后分級預(yù)測因素篩選 通過多因素logistic 回歸分析篩選，吸煙史、腫瘤最大徑、密度、毛刺征、空氣支氣管征是IAC 預(yù)后分級的獨立預(yù)測因素（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床CT特征的多因素logistic回歸分析

2.3 基于臨床CT 特征預(yù)測IAC 預(yù)后分級的列線圖模型構(gòu)建及效能分析 由上述5 個預(yù)測因素構(gòu)建列線圖模型，預(yù)測風(fēng)險值越小表示越傾向于低危組IAC，反之則表示越傾向于高危組IAC，見圖1。列線圖模型的AUC 為0.908，靈敏度為0.780，特異度為0.855，說明模型具有良好的預(yù)測效能，見圖2。校準(zhǔn)曲線顯示校準(zhǔn)后的預(yù)測曲線與理想狀況下的標(biāo)準(zhǔn)曲線基本貼合，說明列線圖模型預(yù)測高危型IAC 發(fā)生的風(fēng)險與實際發(fā)生的風(fēng)險基本一致，見圖3。決策曲線分析顯示不同概率閾值下使用列線圖模型后，患者均獲得了較高的凈獲益，說明預(yù)測模型有較好的臨床實用價值，見圖4。

圖1 基于臨床CT 特征預(yù)測IAC 預(yù)后分級的列線圖

圖2 列線圖模型的ROC 曲線

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖模型的決策曲線分析

3 討論

IAC 是異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，這導(dǎo)致IAC 患者的預(yù)后差別很大。因此，IASLC 新版預(yù)后分級系統(tǒng)一經(jīng)提出，立刻引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注[4-6]。本研究多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史、腫瘤最大徑、密度、毛刺征、空氣支氣管征是IAC 預(yù)后分級的獨立預(yù)測因素，相應(yīng)的列線圖將預(yù)測因素可視化并評分，極大方便了臨床醫(yī)師對患者個體化治療及預(yù)后的評估。本研究的列線圖可以直觀發(fā)現(xiàn)IAC 的危險程度與腫瘤密度、最大徑有關(guān)，實性密度主要代表腫瘤的浸潤成分，實性密度越多，浸潤程度越高，腫瘤長得越快、越大[11]，國內(nèi)外指南也常以腫瘤大小、實性成分為基礎(chǔ)進(jìn)行危險分級[12-13]。因此，當(dāng)腫瘤為完全實性且較大時，常提示腫瘤惡性程度高。本研究的低危組IAC 以混雜磨玻璃密度為主，而高危組IAC 則以實性密度為主，低危組IAC 的平均最大徑明顯短于高危組。這個結(jié)果與既往一些研究結(jié)論相似，Aherne 等[11]研究區(qū)分肺微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）與貼壁型IAC 最大徑的最佳截斷值為7.5 mm，董浩等[14]研究區(qū)分IAC 與MIA 的最佳截斷值為12.5 mm。本研究發(fā)現(xiàn)區(qū)分高危組與低危組IAC 的最佳截斷值為19.5 mm，明顯長于上述研究結(jié)果，這可能是由于本研究納入的腫瘤均為IAC，且包含較多惡性程度更高的高危組IAC。最近一項權(quán)威研究JCOG0802／WJOG4607L[8]的結(jié)果表明，IAC 患者行肺段切除比肺葉切除有更大的總生存收益，然而有一個重要條件腫瘤最大徑≤20 mm。也就是，當(dāng)腫瘤最大徑＞20 mm 時，腫瘤的惡性程度可能會明顯增加，肺段切除術(shù)可能會導(dǎo)致患者更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該研究限定的腫瘤最大徑與本研究區(qū)分高危組與低危組IAC 最大徑的最佳截斷值基本一致，更加驗證本研究的臨床實用性。

眾所周知，吸煙顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險，但與鱗癌及小細(xì)胞癌關(guān)系更為密切[12]。本研究表明吸煙與腺癌也有關(guān)聯(lián)，且是高危腺癌的獨立危險因素?？諝庵夤苷鞔砟[瘤內(nèi)殘留的含氣支氣管，說明肺的結(jié)構(gòu)未被完全破壞，這提示腫瘤的浸潤程度相對較輕。此征象在本研究低危組占比明顯高于高危組IAC，尤其G1 級腺癌更常見，推測可能是G1 級腺癌的癌細(xì)胞多沿肺泡壁貼壁式生長，且浸潤性相對較低，故支氣管未被破壞或破壞相對較輕，這與Lederlin 等[15]研究結(jié)果相一致。此外，筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高危組IAC 即使出現(xiàn)此征象時，腫瘤內(nèi)支氣管扭曲、破壞更加明顯，與低危組IAC 的表現(xiàn)有一定區(qū)別。本研究顯示高危組IAC毛刺征發(fā)生率明顯高于低危組。既往研究表明浸潤程度越高的腫瘤出現(xiàn)毛刺征概率越大的原因可能和微乳頭型或?qū)嶓w型IAC 的腫瘤組織更容易破壞周圍的脈管組織，演變成實性結(jié)構(gòu)生長并沿脈管組織向外浸潤有關(guān)[16]。

列線圖是腫瘤學(xué)中常用的預(yù)后評估工具[17-18]。在臨床上可以根據(jù)患者的個體化特征提供風(fēng)險評估，并通過簡潔的數(shù)字界面進(jìn)行快速計算，不但使得臨床診斷更加客觀、實用，還能使醫(yī)師及患者更容易理解腫瘤的預(yù)后。本研究的列線圖模型的AUC 高達(dá)0.908，說明模型能在術(shù)前很好的區(qū)分IAC 危險程度。校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測高危組IAC 發(fā)生的概率與實際發(fā)生的概率之間一致性很好，顯示本模型擬合狀況良好。臨床決策曲線的高凈收益也顯示預(yù)測模型在臨床實踐中有很好的實用性。

本研究也存在一定的不足：（1）作為一項回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的；（2）判斷純磨玻璃密度的IAC 為低危是相對簡單的，因此本研究僅納入了混雜磨玻璃或?qū)嵭悦芏鹊腎AC，這可能對研究造成潛在的偏倚；（3）本研究僅收集了單中心的數(shù)據(jù)，樣本量偏少且缺乏多中心驗證，因此模型的泛化能力有待評估。

綜上所述，基于臨床及影像CT 特征構(gòu)建的列線圖模型不僅簡單、客觀、可視化，還能精準(zhǔn)預(yù)測IAC 預(yù)后分級，進(jìn)而輔助臨床醫(yī)師制定手術(shù)方案及后續(xù)治療策略，更有利于個體化、精準(zhǔn)化醫(yī)療決策的實現(xiàn)。