SGLT2i與糖尿病腎病患者血清hs-CRP、RBP關(guān)系的研究進展

王帥 鄭憲玲

【摘要】? 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型的非胰島素依賴性口服降糖藥，代表藥物包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等。臨床上，糖尿病腎病（DKD）大多起病隱匿，早期并無明顯癥狀，患者往往在出現(xiàn)水腫、泡沫尿等癥狀后才會就診，此時多數(shù)患者已經(jīng)進入不可逆階段，治療手段有限且效果欠佳。臨床上通過檢測超敏C反應(yīng)蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等指標(biāo)可以輔助早期診斷DKD。早期合理應(yīng)用SGLT2i可以預(yù)防DKD的發(fā)生與發(fā)展，使糖尿病患者最大程度的獲益。

【關(guān)鍵詞】? 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；糖尿病腎?。怀鬋反應(yīng)蛋白；視黃醇結(jié)合蛋白

中圖分類號? R587.2? ? 文獻標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）01--05

Research progress on the relationship between SGLT2i and serum hs-CRP and RBP in patients with diabetic kidney disease Wang Shuai， Zheng Xianling. Chengde Medical University， Chengde 067000， China

【Abstract】? Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i） is a new class of non-insulin-dependent oral hypoglycemic drugs discovered in recent years， representative drugs include dapagliflozin， empagliflozin， canagliflozin， etc. Clinically， diabetic kidney disease（DKD） has many insidious onset， no obvious symptoms in the early stage， patients often appear after edema， foamy urine and other symptoms before visiting the doctor， at this time most patients have entered the irreversible stage， treatment methods are limited and the effect is not good. By detecting hypersensitive C-reactive protein， retinol-binding protein and other indicators， it can assist in the early diagnosis of DKD. Early and rational application of SGLT2i can prevent the occurrence and progression of DKD and bring maximum treatment benefits to diabetic patients.

【Key words】? Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; Diabetic kidney disease; Hypersensitive C-reactive protein; Retinol-binding protein

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種因胰島素分泌相對不足或者胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。我國是糖尿病大國，且糖尿病的發(fā)病率逐年升高。近十余年來，隨著國內(nèi)外醫(yī)療與科技水平的發(fā)展，降糖藥物的研發(fā)取得了重大進展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑已被證實除降糖作用外，還具有腎臟保護作用，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R推薦。多項大型臨床試驗表明，SGLT2i在有效降低T2DM患者血糖的同時，還能延緩腎臟疾病進展，甚至在單純慢性腎臟病患者中也表現(xiàn)出良好療效[1-3]。本文結(jié)合了國內(nèi)外最新指南以及臨床試驗，分析新型降糖藥物SGLT2i在T2DM患者腎臟方面的獲益，以期為臨床更好地應(yīng)用新型降糖藥物提供參考。

1? 糖尿病腎病的發(fā)病機制

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是引起終末期腎病的首要原因，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要因素之一[4]。DKD的病理改變以系膜增殖、腎小球肥大、細胞外基質(zhì)沉積和腎小球基底膜增厚為特征，最終會導(dǎo)致腎小球硬化和腎衰竭。臨床上，DKD主要以持續(xù)的蛋白尿和（或）腎小球濾過率進行性下降為特征。DKD的發(fā)病機制十分復(fù)雜且尚未明確，可能與多因素共同作用相關(guān)，目前普遍認為氧化應(yīng)激、炎癥和自噬是其主要發(fā)病機制[5]。大量臨床研究表明，高血糖、高血壓等是DKD的危險因素，而降糖治療可以有效延緩T2DM患者DKD的發(fā)生和發(fā)展。

2? 超敏C反應(yīng)蛋白與DKD

C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的用于保護身體的急性時相反應(yīng)蛋白，具有激活補體，調(diào)節(jié)吞噬細胞功能，清除損傷、壞死組織和外來病原體的作用。C反應(yīng)蛋白被公認為是最有價值的急性時相反應(yīng)蛋白，其水平升高可以提示多種炎癥事件的發(fā)生，準(zhǔn)確率高且結(jié)果并不受性別、年齡等因素的干擾[6]。

臨床上采用超敏感方法檢測到的C反應(yīng)蛋白被稱為超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。血清hs-CRP作為一項急性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可以快速誘導(dǎo)炎癥因子的局部聚集，使得炎癥反應(yīng)得以加強。越來越多的證據(jù)證明，炎癥在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有研究顯示，血清hs-CRP水平會隨著糖尿病病程的進展不斷升高，該過程會破壞腎小管上皮細胞的完整性，損傷近端小管及遠端小管，進而影響腎臟的重吸收功能；同時也會引發(fā)腎小球膜細胞增殖，使腎小球濾過膜的通透性增大，進而損傷腎血管細胞[7-9]。因此，血清hs-CRP在DKD的早期診斷和病情分析中具有重要的臨床價值，并與糖尿病患者的病情嚴(yán)重程度、病程以及預(yù)后密切相關(guān)。

3? 視黃醇結(jié)合蛋白與DKD

視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein，RBP）是一種低分子量的親脂載體蛋白，主要在肝臟和脂肪組織中表達。RBP的生理作用是將視黃醇從肝臟轉(zhuǎn)運到外周組織。生理情況下，RBP單體經(jīng)腎小球自由濾過后，絕大多數(shù)可以被近端腎小管重吸收和分解利用，因此個體尿液中RBP含量極低。當(dāng)腎小管的重吸收功能和腎小球的濾過功能發(fā)生障礙時，血液和尿液中的RBP濃度就會增高[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[11]，在DKD早期，即患者處于正常蛋白尿時期，尿液中RBP濃度已升高。因此，RBP也可作為腎小管早期受損的重要標(biāo)志蛋白。

此外，RBP也是一種脂肪因子，其不僅參與機體脂代謝紊亂和胰島素抵抗，還可導(dǎo)致機體炎癥因子水平升高，在糖尿病和肥胖患者中均呈現(xiàn)高表達。研究表明，RBP與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)，以多種方式影響胰島素抵抗[12-13]。RBP可通過胰島素受體底物-Ras蛋白-絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路，明顯降低磷脂酰肌醇-3-激酶的活性，抑制胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運，進而參與T2DM的胰島素抵抗過程[14]。

4? SGLT2i的降糖機制

生理情況下，人體內(nèi)的葡萄糖通過肝臟和腎臟代謝。腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起著十分重要的作用。在24h內(nèi)，健康成人腎濾出的葡萄糖為160～180 g，由于腎的重吸收作用，99%的葡萄糖會被腎小管重新吸收和利用[15]。葡萄糖進入細胞需要兩種膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白：SGLT1和SGLT2。SGLT1是一種高親和力、低容量的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，主要表達于小腸和腎近曲小管S3段；而SGLT2是一種低親和力、高容量的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，主要表達于腎近曲小管的S1段。80%～90%的葡萄糖通過SGLT2進行重吸收，其余的10%～20%由SGLT1執(zhí)行[16]。由于SGLT1僅負責(zé)10%～20%腎臟葡萄糖的重吸收，且在抑制SGLT1后個體可能會出現(xiàn)葡萄糖和半乳糖吸收不良，進而出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。因此，進一步研究高選擇性的SGLT2i對糖尿病的治療具有重要意義。

SGLT2i通過作用于近曲小管的SGLT2，抑制近曲小管對葡萄糖的重吸收，進而降低腎臟的葡萄糖閾值，同時增加尿糖排泄，發(fā)揮降血糖作用。隨著血糖濃度和濾過的葡萄糖負荷的降低，SGLT2i引起的糖尿也會減少，從而在很大程度上降低低血糖的風(fēng)險。臨床研究表明，SGLT2i不僅可以改善空腹血糖，對餐后血糖的控制也有幫助。此外，SGLT2i可以通過降低血糖濃度減輕高糖毒性，這對改善胰島β細胞功能、提高胰島素敏感性也有一定的作用[17]。

5? SGLT2i對腎臟的保護作用

除降糖作用外，SGLT2i的腎臟保護作用在國際上受到了廣泛的關(guān)注[18-20]。DAPA-CKD[21]研究因開創(chuàng)性結(jié)果引起了全球?qū)W者的關(guān)注，它是首個對SGLT2i治療CKD 2～4期患者（無論是否合并糖尿?。┠I臟終點的研究。該研究結(jié)果首次證明，達格列凈使全因死亡風(fēng)險下降31%，延長了CKD患者進入終末期腎臟病的時間達6.6年。但其具體機制尚不明確，目前的研究涉及修復(fù)管球反饋，降低腎小球壓力、改善炎癥/纖維化、降低腎臟負荷，改善缺氧、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等方面[22]。

5.1? SGLT2i與hs-CRP

炎癥反應(yīng)在DKD的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。在DKD患者中，單核細胞和巨噬細胞會聚集到腎臟，增加腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）等細胞因子的釋放，CRP快速誘導(dǎo)炎癥因子的局部聚集，使得炎癥反應(yīng)得以加強，從而加重腎臟損傷。MCP-1在腎小球及腎小管中均有表達，可通過招募炎性細胞促進炎性因子分泌，與腎臟組織損傷密切相關(guān)[23-24]。TNF-α也是重要的促炎因子，可刺激系膜細胞增殖和表達黏附因子，并減少細胞外基質(zhì)的降解，進而加劇腎臟纖維化。IL-6是一種具有多種生物活性的炎癥因子，可通過促進脂質(zhì)氧化加劇胰島素抵抗，且可刺激腎小球系膜產(chǎn)生氧自由基進而增加氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，增加腎小球基底膜的通透性而使蛋白尿的產(chǎn)生增加[25]。

研究證實，恩格列凈和達格列凈可以降低糖尿病小鼠血液循環(huán)中IL-6、TNF-α、MCP-1以及CRP水平，發(fā)揮抗炎作用[26]。因此，SGLT2i可能通過減輕炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮腎臟保護作用。

5.2? SGLT2i與RBP

人體的能量攝入與能量消耗之間處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)能量攝入大于能量消耗即能量正平衡時，可導(dǎo)致脂肪堆積而引起肥胖。人體長期的異位脂肪堆積或肥胖通過增加組織細胞線粒體內(nèi)超氧化物的形成、增強氧化應(yīng)激反應(yīng)、干擾抗氧化相關(guān)代謝酶等途徑，降低人體組織對胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗[27-28]，而胰島素抵抗是T2DM的主要病理機制。隨著病程進展，T2DM患者常出現(xiàn)胰島素抵抗加重，使得血糖異常；而糖脂代謝失衡又會進一步引起胰島β細胞功能減退，進而加速病情的進展。因此，在T2DM患者的治療中，保護胰島β細胞功能與減輕胰島素抵抗尤為重要。

RBP是一種較受關(guān)注的新型脂肪因子，研究表明，RBP與肥胖、胰島素抵抗、T2DM及心血管動脈粥樣硬化的發(fā)病密切相關(guān)[29]。RBP可通過干擾胰島素信號通路，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與胰島素抵抗、DKD的發(fā)生發(fā)展[14]。SGLT2i可使體脂及內(nèi)臟脂肪減少，進而減輕胰島素抵抗、改善代謝紊亂[30]。而SGLT2i可以降低DKD患者血清中RBP水平[31]，證實了其對腎臟的保護作用以及對胰島素抵抗的抑制作用。

6? SGLT2i的其他獲益

SGLT2i具有改善血糖和獨立于降糖之外的腎臟保護作用，此外，SGLT2i還具有減重的作用。在T2DM的綜合管理中，重要環(huán)節(jié)之一就是控制體重的達標(biāo)。2020版《中國2型糖尿病防治指南》建議超重和肥胖的T2DM患者在3～6個月內(nèi)減輕體重的5%～10%。生活方式干預(yù)是減輕體重的基石，此外，部分降糖藥物也具有不同程度的減重效果，SGLT2i也位列其中。一項納入了8710例T2DM患者的薈萃分析顯示SGLT2i可以平均降低患者體重2.01 kg（1.83～2.18kg）[30]，說明SGLT2i具有減重方面的獲益。

我國約有60%的T2DM患者同時伴有高血壓，美國的一項糖尿病前瞻性研究結(jié)果顯示，當(dāng)T2DM患者平均收縮壓降低10mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，患者心肌梗死、微血管并發(fā)癥、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險分別降低11%、13%、12%和15%[30]，因此T2DM患者治療也要注重血壓管理，從而降低心血管疾病風(fēng)險及病死率。一項納入27項隨機對照試驗包含12960例患者的薈萃分析顯示，SGLT2i可使T2DM患者收縮壓降低4mmHg，舒張壓降低1.6mmHg，且不會導(dǎo)致體位性低血壓[32]。

有研究顯示[33]，血清尿酸參與糖尿病的整個發(fā)病過程，伴有高胰島素血癥的糖尿病患者血清尿酸水平偏高，機體糖脂代謝紊亂加重。高尿酸血癥可加重胰島素抵抗，增加氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮功能，進而引起血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是心血管并發(fā)癥和DKD發(fā)生。已有研究證實了SGLT2i在降糖的同時兼具降尿酸作用[34]。

DAPA-HF是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，評估標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用達格列凈（10mg/d）對比安慰劑的療效和安全性差異，納入了4744名平均年齡為66歲的受試者，均為射血分?jǐn)?shù)降低（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）的伴或不伴T2DM的心力衰竭患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈使心血管死亡風(fēng)險降低18%，心力衰竭惡化風(fēng)險降低30%。此項研究在心力衰竭治療領(lǐng)域具有里程碑式的意義，開拓了降糖藥物在心力衰竭治療中的新篇章[35]。

7? SGLT2i的不良反應(yīng)

SGLT2i作為一類新型的非胰島素依賴性口服降糖藥物，雖然在治療T2DM患者中具有改善血糖、減輕體重、降低血壓等作用，但也會引起一些不良反應(yīng)[36]。SGLT2i治療中最常見的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的感染，其多為輕、中度感染，且口服或外用抗菌藥物治療有效。此外，SGLT2i治療過程中還可能會引起酮癥酸中毒、血容量降低和急性腎損傷的發(fā)生，但發(fā)生率較低。這些不良反應(yīng)均需及時處理，否則會引起嚴(yán)重后果。同時，對于使用SGLT2i治療的患者還要加強監(jiān)測，盡可能減少此類事件的發(fā)生。

8? 結(jié)語

綜上所述，SGLT2i是一類具有全新作用機制的口服降糖藥物，對T2DM患者的治療至關(guān)重要。其降糖療效確切，單藥治療時低血糖風(fēng)險極低，可減輕體重、降低血壓、降低尿酸、提高胰島素敏感性，并具有心血管和腎臟保護作用，在一定程度上彌補了其他降糖藥的不足，應(yīng)用前景廣闊。測定T2DM患者血清中hs-CRP、RBP水平可以輔助早期篩查DKD，也為評估SGLT2i療效提供了更多的選擇。早期合理地應(yīng)用SGLT2i對防止DKD的發(fā)生與發(fā)展及改善患者預(yù)后尤為重要。盡管最初SGLT2i只被當(dāng)作降糖藥物使用，但其作用已不僅僅局限于對血糖的改善。隨著科技與醫(yī)療水平的不斷提高，SGLT2i在臨床上的應(yīng)用將會越來越廣泛。

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[2023-09-14收稿]