硫酸沙丁胺醇治療晚發(fā)型脊髓性肌萎縮癥患兒臨床療效及安全性觀察

馮藝杰，金佳寧，陳婷婷，王建華，姜源，高峰，毛姍姍

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310052

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院發(fā)育行為科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310052

3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310052

SMA 是一種常染色體隱性遺傳神經(jīng)肌肉疾病，因染色體5q12-13區(qū)SMN1基因缺失或突變導(dǎo)致SMN 蛋白表達(dá)下降致?。?］?；颊弑憩F(xiàn)為四肢近端為主的進(jìn)行性肌肉無(wú)力、萎縮，常伴多系統(tǒng)功能損害［1-3］。該病新生兒發(fā)病率約為1/10 000，中國(guó)人口SMN1突變攜帶率約1/42，居2歲以下嬰幼兒致死致殘性遺傳病首位［1，4-5］。人體內(nèi)SMN1基因高度同源的SMN2基因可編碼合成少量完整的全長(zhǎng)SMN 蛋白，幫助改善疾病表型［1，6］。根據(jù)發(fā)病年齡及所能達(dá)到的最大運(yùn)動(dòng)里程，SMA 可分為0（胎兒型）、Ⅰ（嬰兒型）、Ⅱ和Ⅲ（晚發(fā)型）及Ⅳ型（成人型），其中Ⅰ～Ⅲ型在兒童期起?。?，4，6］。盡管SMA 已進(jìn)入疾病修正治療時(shí)代，但國(guó)內(nèi)疾病修正治療藥物的可及性不高［7］。沙丁胺醇作為一種選擇性β2受體激動(dòng)劑，除廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病外，近年來(lái)少數(shù)國(guó)外研究報(bào)道其可通過增強(qiáng)骨骼肌肌力來(lái)改善SMA 患者肌無(wú)力癥狀［8-10］。本研究系沙丁胺醇治療SMA 前瞻性單臂Ⅲ期臨床研究，通過對(duì)Ⅱ、Ⅲ型SMA 患兒進(jìn)行硫酸沙丁胺醇片口服治療并隨訪6 個(gè)月，探討沙丁胺醇治療SMA的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020 年12 月—2022 年6 月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的SMA 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)基因檢測(cè)確診SMA，且明確存在可歸于Ⅱ型或Ⅲ型SMA 臨床癥狀的2～17 歲患兒；監(jiān)護(hù)人及8歲以上患兒簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在可能無(wú)法耐受沙丁胺醇治療的共患病史或接受其他可能影響藥物療效的治療史。本研究方案通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2020-IEC-026），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR2000041208）。

1.2 藥物治療方案

所有患兒口服硫酸沙丁胺醇片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，沙丁胺醇有效成分2 mg/片），初始劑量為每次1 mg，每日三次?？诜? 周后如可耐受，第2 周劑量增加至每次1.5 mg，每日三次。以此劑量口服1 周后如患兒仍可耐受，在治療第3 周起增量至每次2 mg，每日三次維持直至治療6個(gè)月。

1.3 隨訪及療效和安全性評(píng)估

治療前所有入組患兒均完成運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)估、肺功能檢查及用藥安全性評(píng)估（包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、血電解質(zhì)、血常規(guī)、血生化等），并接受同等呼吸、康復(fù)、骨骼等的多學(xué)科管理指導(dǎo)。

分別于治療第1、3、6 個(gè)月定期門診隨訪，采集患兒在接受治療后對(duì)運(yùn)動(dòng)功能、肺功能變化的主觀報(bào)告或照護(hù)者主觀報(bào)告。于治療6個(gè)月復(fù)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能及肺功能等指標(biāo)，評(píng)估藥物的治療效果。

1.3.1 臨床療效評(píng)估 主要采用運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)估及肺功能檢測(cè)：①運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)估。采用HFMSE 和RULM 運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)估分?jǐn)?shù)作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)［11-14］。當(dāng)HFMSE提升至少3分或RULM提升至少2分時(shí)，運(yùn)動(dòng)功能改善具有臨床意義［15-16］。運(yùn)動(dòng)功能較強(qiáng)的可獨(dú)走Ⅲ型患兒分別于基線和治療6 個(gè)月完成6MWT，評(píng)估患兒運(yùn)動(dòng)耐力。②肺功能測(cè)定。肺功能采用用力呼氣流量-容積曲線測(cè)定。以FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 實(shí)測(cè)值及其占預(yù)計(jì)值的百分比（%pred）為肺功能評(píng)價(jià)主要指標(biāo)。FVC%pred、FEV1%pred、PEF%pred三項(xiàng)均大于80%為肺功能基本正常，任意一項(xiàng)大于60%～80%為肺功能輕度下降，40%～60%為肺功能中度下降，40%以下為肺功能重度下降；FEV1/FVC%pred 至少92%為正常［17-18］。此外，患者及其照護(hù)者對(duì)治療前后運(yùn)動(dòng)、呼吸功能變化的主觀報(bào)告作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)協(xié)助評(píng)估治療反應(yīng)。

1.3.2 安全性評(píng)估 分別于患兒治療第1、3、6 個(gè)月時(shí)隨訪復(fù)查血常規(guī)、血電解質(zhì)、心電圖等評(píng)估用藥安全性。依據(jù)既往研究文獻(xiàn)［10-12，19-21］及沙丁胺醇常見不良反應(yīng)，對(duì)藥品成分過敏、心律失常、低血鉀、骨骼肌震顫、軀體不適（惡心、嘔吐、頭暈）等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）［n（%）］表示，計(jì)量資料采用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）［M（Q1，Q3）］表示。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較組間一般臨床資料，治療前后運(yùn)動(dòng)量表評(píng)估分?jǐn)?shù)、肺功能檢測(cè)指標(biāo)變化采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)。P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SMA患兒一般情況

26 例患兒入組隨訪隊(duì)列，男性10 例，女性16例；SMAⅡ型16 例，Ⅲ型10 例；起病年齡0.83（0.67，1.52）歲，起始治療年齡為5.67（3.13，7.02）歲，病程2.54（1.31，4.71）年。25 例患兒基因分型為SMN1基因純合缺失，僅1 例為復(fù)合雜合變異；患兒SMN2基因拷貝數(shù)除2 例為2、1 例為4，其余患兒SMN2基因拷貝數(shù)均為3?；€運(yùn)動(dòng)功能：17例患兒可獨(dú)坐但不可獨(dú)走，9例可獨(dú)走。

2.2 沙丁胺醇對(duì)SMA患兒運(yùn)動(dòng)功能的影響

所有患兒均完成治療6 個(gè)月門診隨訪。25 例完成治療6 個(gè)月時(shí)的HFMSE 量表評(píng)估，9 例 完成RULM 量表評(píng)估，7 例可獨(dú)走Ⅲ型患兒完成6MWT 評(píng)估。運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)估結(jié)果顯示，23例（23/26）患兒運(yùn)動(dòng)功能的改善具有臨床意義，其中20例（20/25）患兒通過HFMSE 量表評(píng)估顯示其運(yùn)動(dòng)功能改善具有臨床意義。SMA 患兒治療前后運(yùn)動(dòng)功能量表分?jǐn)?shù)變化情況見表1。7例可獨(dú)走Ⅲ型患兒口服硫酸沙丁胺醇治療6 個(gè)月后，步行距離較基線增加30（15，52）m，相比基線顯著提升（Z=－2.366，P＜0.05），見表1。上述結(jié)果提示，經(jīng)沙丁胺醇治療6 個(gè)月，SMA患兒運(yùn)動(dòng)功能顯著提升。

表1 脊髓性肌萎縮癥患兒沙丁胺醇治療前和治療6 個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)功能比較Table 1 Motor function of spinal muscular atrophy children before and after 6-month treatment with salbutamol[M（Q1，Q3）]

2.3 沙丁胺醇對(duì)SMA患兒肺功能的影響

15例SMA患兒完成肺功能檢測(cè)，治療前后肺功能變化情況見表2。肺功能檢測(cè)結(jié)果顯示經(jīng)硫酸沙丁胺醇治療6 個(gè)月后，患兒的肺功能FVC、FEV1和PEF 較治療前顯著提升（均P＜0.05），存在限制性通氣功能障礙患兒由9例（輕度4 例，中度3 例，重度2 例）減少至4例（輕度1 例，中度1 例，重度2 例），提示沙丁胺醇治療有助于改善SMA患兒的肺功能。

表2 15例脊髓性肌萎縮癥患兒沙丁胺醇治療前和治療6個(gè)月時(shí)肺功能比較Table 2 Pulmonary function of 15 spinal muscular atrophy children before and after 6-month treatment with salbutamol[M（Q1，Q3），n=15]

2.4 沙丁胺醇治療后SMA 患兒及照護(hù)者主觀報(bào)告反饋

隨訪期間收集主觀報(bào)告顯示，相比治療前，部分患兒經(jīng)藥物治療1 個(gè)月咳嗽咳痰能力、運(yùn)動(dòng)耐力等即可得到不同程度改善。沙丁胺醇治療6 個(gè)月后，15 例Ⅱ型患兒的發(fā)聲力量、咳嗽咳痰力量、抗重力、獨(dú)坐能力等得到提升；9 例Ⅲ型患兒獨(dú)走時(shí)長(zhǎng)和距離延長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)疲勞感減輕。所有隨訪患兒均未報(bào)告運(yùn)動(dòng)、呼吸功能較治療前出現(xiàn)明顯退步情況。結(jié)果提示，SMA 患兒經(jīng)沙丁胺醇治療后運(yùn)動(dòng)功能、肺功能均有不同程度獲益。

2.5 沙丁胺醇治療后患兒不良事件發(fā)生情況

訪視期間所有患兒共報(bào)告12 例次藥物治療后不良事件，集中表現(xiàn)為明顯上肢為主的骨骼肌震顫及惡心、嘔吐為表現(xiàn)的軀體不適。9 例患兒用藥1周內(nèi)報(bào)告骨骼肌震顫，其中3例同時(shí)報(bào)告軀體不適表現(xiàn)。所有不良事件在患兒用藥兩周后均自行緩解，提示沙丁胺醇口服用藥相對(duì)安全。

3 討論

SMA 患者因廣泛表達(dá)于全身的“管家蛋白”SMN 蛋白缺乏，出現(xiàn)進(jìn)行性肢體及軀干肌無(wú)力和萎縮，隨疾病進(jìn)展，常伴呼吸、循環(huán)、消化等多系統(tǒng)功能障礙，生存質(zhì)量嚴(yán)重低下［22-23］。現(xiàn)已上市的SMA 疾病修正治療藥物Nusinersen、Risdiplam及基因療法Zolgensma 均為靶向SMN基因的“SMN”依賴療法［24］。雖然前兩種藥物在國(guó)內(nèi)已上市并納入醫(yī)保，但由于疾病需終身用藥及護(hù)理，患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍沉重。本研究在兒童期常見的晚發(fā)型（Ⅱ、Ⅲ型）SMA 患者中探索并初步觀察到沙丁胺醇對(duì)SMA 患兒運(yùn)動(dòng)功能及肺功能的改善作用，為SMA 非“SMN”依賴治療藥物的研發(fā)提供新思路及臨床實(shí)踐依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，作為一種選擇性β2受體激動(dòng)劑，沙丁胺醇可作用于呼吸肌、骨骼肌，幫助提升肌力［8-12］。既往數(shù)項(xiàng)國(guó)外臨床研究提示，沙丁胺醇可幫助改善SMA 患者的運(yùn)動(dòng)功能，提升肌力及運(yùn)動(dòng)耐力，減輕運(yùn)動(dòng)疲勞感［11-14］，但臨床療效仍存在爭(zhēng)議［11-14，25］。一項(xiàng)意大利針對(duì)8 歲以下SMA 患兒的前瞻性病例對(duì)照研究表明，接受沙丁胺醇治療患兒的HFMSE、RULM 運(yùn)動(dòng)功能量表評(píng)分與未經(jīng)治療患兒相比無(wú)明顯差異［25］。但現(xiàn)有研究多為病例報(bào)道，觀察例數(shù)偏少，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究開展，缺乏實(shí)踐數(shù)據(jù)。本研究中，SMA 患兒在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理下，經(jīng)沙丁胺醇治療后HFMSE 和RULM 評(píng)分顯著改善，且接受沙丁胺醇治療Ⅲ型患兒的6MWT 結(jié)果提示所有經(jīng)治患兒行走耐力均有提升，而自然病史下Ⅲ型患兒即便在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理下堅(jiān)持康復(fù)訓(xùn)練，其運(yùn)動(dòng)耐力隨病程延長(zhǎng)仍呈下降趨勢(shì)［26-29］，因此本研究初步證實(shí)沙丁胺醇對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能及耐力具有改善作用。

主觀報(bào)告是一種臨床結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，可作為對(duì)客觀運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表結(jié)果的補(bǔ)充。本研究治療隨訪期間主觀報(bào)告結(jié)果顯示，部分沙丁胺醇治療患兒用藥1個(gè)月內(nèi)肌肉力量即得到主觀提升并可持續(xù)至治療6 個(gè)月末，Ⅱ型患兒主要表現(xiàn)為抗重力運(yùn)動(dòng)相關(guān)能力的提升，Ⅲ型患兒則表現(xiàn)為獨(dú)走能力改善，運(yùn)動(dòng)疲勞感減輕，這也與國(guó)外既往研究結(jié)果相符［11-14］。

自然病史下SMA患兒肺功能進(jìn)行性下降，Ⅱ、Ⅲ型患兒FVC%pred年平均下降4.2%和6.3%［30-31］。本研究15 例SMA 患兒治療前后肺功能隨訪結(jié)果提示，患兒口服沙丁胺醇6 個(gè)月后肺功能FVC、FEV1、PEF 改善顯著，F(xiàn)VC%pred 等指標(biāo)較基線無(wú)明顯下降，部分存在輕中度限制性通氣功能障礙患兒肺功能較基線提升。而既往研究中有關(guān)沙丁胺醇是否改善SMA 患者肺功能存在一定爭(zhēng)議。一項(xiàng)意大利多中心、縱向、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱb 期研究顯示，在接受12 個(gè)月沙丁胺醇治療的Ⅲ型SMA成人患者中，以FVC為主的呼吸功能檢測(cè)指標(biāo)未見明顯改善［25］。也有研究認(rèn)為，SMA 兒童患者經(jīng)沙丁胺醇治療后的FVC、FEV1、呼吸模式等與未接受治療患兒相比無(wú)明顯差異［25］。但另有針對(duì)Ⅱ、Ⅲ型青少年患兒及成人SMA 患者的國(guó)外研究表明，沙丁胺醇治療可顯著改善患者的肺功能，尤其以接受治療6 個(gè)月改善顯著［11-14］。本研究結(jié)論與之相符。此外，結(jié)合治療期間患者及照護(hù)者主觀報(bào)告反饋，接受沙丁胺醇治療的患兒，尤其是Ⅱ型患兒，在用藥1 個(gè)月起發(fā)聲力量、咳嗽咳痰力量等較前有所提升，反復(fù)呼吸道感染等呼吸道不良事件減少。盡管肺功能評(píng)估結(jié)果提示尚有部分患兒存在較嚴(yán)重通氣功能障礙，但主觀報(bào)告提示肺功能指標(biāo)無(wú)顯著改善的SMA 患兒接受沙丁胺醇治療仍存在獲益。

本研究隨訪期間，3 例患兒初次用藥1 周內(nèi)出現(xiàn)惡心嘔吐，9 例患兒出現(xiàn)以上肢為主輕度骨骼肌震顫表現(xiàn)，在臨床觀察和隨訪中均為自行緩解，用藥兩周后未再出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)。隨訪期間監(jiān)測(cè)患者血電解質(zhì)、心電圖、超聲心動(dòng)圖等，結(jié)果均無(wú)異常，提示耐受性良好，口服用藥相對(duì)安全。

由于SMA 可原發(fā)或繼發(fā)性影響外周肌肉、肺功能等，僅“SMN”依賴療法可能無(wú)法滿足患者對(duì)運(yùn)動(dòng)功能實(shí)現(xiàn)最大改善的需求［6，24］。目前認(rèn)為SMA 治療理想方案為“SMN”依賴與非“SMN”依賴聯(lián)合療法，即直接靶向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以提升SMN蛋白水平的同時(shí)直接作用于肌肉以改善運(yùn)動(dòng)功能的聯(lián)合療法［1，6，24］。因此，改善肌力的藥物同樣具備潛在研究?jī)r(jià)值。本研究初步提示口服硫酸沙丁胺醇可有助于提升晚發(fā)型SMA 患兒運(yùn)動(dòng)功能及運(yùn)動(dòng)耐力，幫助改善以FVC、FEV1、PEF 為主的呼吸功能，口服用藥相對(duì)安全。研究提示，沙丁胺醇或可幫助提升外周血中SMN2-fl 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平，提高外周SMN 蛋白水平以幫助改善癥狀［13，32］。但因其藥物分子不易透過血腦屏障，SMN2-fl 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可能僅在骨骼肌而非運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的表達(dá)增強(qiáng)，因此沙丁胺醇是否可作為非“SMN”依賴輔助用藥幫助穩(wěn)定提升肌力、改善運(yùn)動(dòng)能力值得深入探索。國(guó)內(nèi)較少有關(guān)硫酸沙丁胺醇治療SMA 患者臨床療效的研究報(bào)道，本文資料可為口服沙丁胺醇治療SMA 的臨床療效和安全性提供有價(jià)值的國(guó)內(nèi)實(shí)踐數(shù)據(jù)。由于罕見病患者群體特點(diǎn)，納入患者例數(shù)及療效觀察時(shí)長(zhǎng)受限，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量與入組范圍、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等研究探索沙丁胺醇長(zhǎng)期改善SMA 運(yùn)動(dòng)功能的臨床療效及其作為非“SMN”依賴藥物的應(yīng)用價(jià)值。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性也需更長(zhǎng)時(shí)間縱向研究深入探索。

志謝研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82271735）、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃（2022C03167）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the Natural Science Foundation of China (82271735),and Key R&D Program of Zhejiang Province (2022C03167)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)