自主神經(jīng)對房水流出通道的調(diào)控作用△

韓佳伶 徐麗娟 冮曉睿 周 濤 梁遠波

青光眼是全球不可逆盲的首要原因[1]。據(jù)Tham等[2]統(tǒng)計,全球40～80歲人群青光眼患病率為3.54%,截至2020年,患者人數(shù)為7 600萬,預計2040年將增至1.118億。眼壓是青光眼發(fā)生發(fā)展的關鍵因素,房水分泌和流出的調(diào)節(jié)是維持眼壓在正常范圍內(nèi)的重要生理過程[3],但其調(diào)控機制目前尚未十分明確。隨著研究的深入,有證據(jù)表明小梁網(wǎng)- 施萊姆管(SC)區(qū)域存在自主神經(jīng)纖維,且可能具有調(diào)控房水流出的作用[4-5]。其中交感神經(jīng)激活可能主要引起SC擴張、周長增加,房水流出阻力減少及眼壓降低;而副交感神經(jīng)的作用則相反[6-8]。為全面了解目前自主神經(jīng)對眼壓的調(diào)控研究進展,現(xiàn)就自主神經(jīng)在房水生成及傳統(tǒng)流出通道的調(diào)控作用做一概述。

1 自主神經(jīng)對房水生成的影響

房水主要通過3種機制由睫狀體上皮不斷產(chǎn)生：主動分泌、擴散和超濾,平均產(chǎn)生速率為2.0～2.5 μL·min-1;產(chǎn)生的房水起著穩(wěn)定眼部形態(tài)結構、運輸神經(jīng)遞質(zhì)、提供營養(yǎng)及去除代謝產(chǎn)物的作用[9]。睫狀突的血流供應與房水的分泌有重要聯(lián)系,這些血管同時受交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的支配(表1)：

表1 眼部自主神經(jīng)來源及分布

交感神經(jīng)為來自頸上交感神經(jīng)節(jié)的去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維,主要介導睫狀體血管收縮;副交感神經(jīng)通過翼腭神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)纖維調(diào)控睫狀體血流,刺激面神經(jīng)引起翼腭神經(jīng)節(jié)激活釋放神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽(VIP),導致睫狀體血管舒張和血流量增加[10-11]。

Kiel等[12]研究發(fā)現(xiàn),將麻醉后的兔子平均動脈壓分別設定在40、55、70、80 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)時,睫狀體血流灌注[保持在(58.01±0.97)灌注單位(P.U.)]及房水產(chǎn)生速率[約(3.08±0.08)μL·min-1]均無明顯變化;但當睫狀體血流灌注下降至低于40 P.U.(其基線水平的74%)時,睫狀體血流灌注與房水產(chǎn)生速率呈線性函數(shù)關系式下降;以上研究提示當睫狀體的血流灌注低于一定臨界值時,房水的生成速率下降;這可能與房水產(chǎn)生機制中的主動分泌需要消耗的能量供應不足有關;進一步研究表明,睫狀體血流灌注對房水生成速率的影響主要由氧氣含量介導,睫狀體血流灌注減少引起氧氣含量減少到臨界水平以下時,睫狀體血流最大氧含量不能提供足夠的腺苷三磷酸來維持離子運輸,因此引起房水主動分泌下降,但血液氧含量過高也會抑制房水的生成,這一過程中可能存在某種反饋通路,起到精準調(diào)控房水產(chǎn)生速率的作用,但目前尚未完全闡明?？傊?在一定的睫狀體血流灌注范圍內(nèi),自主神經(jīng)引起的睫狀體血管收縮與舒張對房水產(chǎn)生速率的影響并不顯著,其對于眼壓的調(diào)控主要通過調(diào)控房水流出通道發(fā)揮作用。

2 自主神經(jīng)對房水流出的影響

2.1 自主神經(jīng)在房水流出通道的分布

房水流出主要有2條途徑：小梁網(wǎng)-SC途徑,也稱為傳統(tǒng)流出途徑,介導60% ～ 80%的房水流出;葡萄膜鞏膜途徑則引流20% ～ 40%的房水[13]?；谝鞣克闹鲗ё饔?研究者主要聚焦于小梁網(wǎng)-SC途徑,探究其房水流出的調(diào)控機制[14]。為明確自主神經(jīng)在房水流出通道是否有分布,研究者通過自主神經(jīng)標志物對人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的自主神經(jīng)進行鑒定,發(fā)現(xiàn)人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域均存在交感及副交感神經(jīng),而感覺神經(jīng)纖維僅分布于小梁網(wǎng)周圍[4-5],見圖1。該研究結果為人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域自主神經(jīng)分布提供了間接佐證。此外,羅朝霞[15]通過大鼠順行神經(jīng)示蹤,觀察到小梁網(wǎng)-SC區(qū)域交感神經(jīng)纖維由同側(cè)頸交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出;而直接電刺激大鼠頸上交感神經(jīng)節(jié)可觀察到SC周長及橫截面積減小,眼壓升高;小梁網(wǎng)-SC區(qū)域交感神經(jīng)遞質(zhì)表達增多。上述實驗結果顯示,來自頸上交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)末梢分布至小梁網(wǎng)-SC區(qū)域,而頸交感神經(jīng)節(jié)興奮可通過小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的交感神經(jīng)纖維縮短SC周長,減小SC橫截面積(SCAR),增加房水流出阻力,升高眼壓。另外大鼠眼壓隨晝夜節(jié)律改變時,小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的自主神經(jīng)也呈現(xiàn)不同興奮狀態(tài),如在全黑暗環(huán)境中,小梁網(wǎng)及SC附近交感神經(jīng)纖維標志物多巴胺β羥化酶(DβH)表達上升,眼壓升高[16]。上述實驗通過對房水流出通道附近神經(jīng)纖維標志物的測定,證明了人眼及大鼠眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域存在自主神經(jīng)分布。但是對于小梁網(wǎng)-SC區(qū)域自主神經(jīng)分布的直接證據(jù)仍有待進一步補充,如電鏡下人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域周圍自主神經(jīng)分布的發(fā)現(xiàn)還未見報道,這是未來值得深入探究的一個方向。

A：小梁網(wǎng)-SC組織DβH免疫組化染色;B：小梁網(wǎng)-SC組織TH免疫組化染色;C：小梁網(wǎng)-SC組織VIP免疫組化染色;D：小梁網(wǎng)-SC組織CGRP免疫組化染色;E：小梁網(wǎng)-SC組織VGluT2免疫組化染色;F：陰性對照。Co：角膜;Sc：鞏膜;SC：Schlemm管;TM：小梁網(wǎng); SS：鞏膜突。圖1 自主神經(jīng)標志物在人小梁網(wǎng)-SC的表達(圖片來源：季娉婷,華中科技大學,2020.)

2.2 自主神經(jīng)對房水流出通道的調(diào)控作用

Chen等[6]發(fā)現(xiàn),冷刺激實驗中受試者全身交感神經(jīng)興奮,平均動脈壓及平均眼部灌注壓均升高;此時SCAR增加[(6 283.9±2 696.2)μm2比(10 422.0±3 643.8)μm2,P<0.001],眼壓下降[(16.9±1.9)mmHg比(15.2±2.7)mmHg,P<0.001]。Li等[7]則觀察到受試者在運動期間收縮壓、舒張壓、血漿兒茶酚胺和瞳孔直徑均顯著升高,同時平均SCAR和SC周長顯著增加,眼壓顯著下降。此外,Yan等[17]的研究結果也顯示,有氧運動會引起SC擴張及眼壓下降。上述實驗提示,交感神經(jīng)可能參與了傳統(tǒng)房水流出途徑的調(diào)控,即交感神經(jīng)興奮時SC擴張、SC周長增加,房水流出阻力減少,眼壓降低。

除受交感神經(jīng)調(diào)控作用外,研究人員發(fā)現(xiàn)房水流出通道也受副交感神經(jīng)調(diào)控。Chen等[8]在飲水試驗中觀察到受試者全身副交感神經(jīng)興奮(心率減慢及心率變異性的高頻指數(shù)升高等);同時,SCAR下降[(6 521±1 360)μm2比(5 180±1 455)μm2,P<0.001],眼壓升高[(14.9±2.7)mmHg比(18.4±3.3)mmHg,P<0.001]。其他研究者也觀察到了類似結果[18-19]。而Chen等[20]的擬微重力實驗則進一步佐證了失重狀態(tài)下眼壓升高與全身副交感神經(jīng)興奮引起SCAR下降有關。Sun等[21]的實驗中,受試者在Valsalva動作第二階段(即屏氣時)可觀察到全身交感神經(jīng)興奮,同時伴隨SCAR顯著增加及眼壓顯著增高等表現(xiàn);在第四階段(即恢復正常呼吸),受試者全身副交感神經(jīng)激活,眼壓恢復至基線水平,而SCAR則未見明顯變化。上述實驗結果顯示,副交感神經(jīng)興奮時伴隨眼部SC面積減小及眼壓升高。不同實驗眼部灌注壓改變有所區(qū)別,其中飲水試驗平均動脈壓及眼部灌注壓升高可能與血容量大量增加所致,但其對于房水生成量并無影響。上述實驗提示,與交感神經(jīng)興奮時相反,副交感神經(jīng)興奮主要引起眼部SCAR減小,房水流出阻力增加,眼壓升高。

以上實驗均為活體進行,通過不同方式刺激全身自主神經(jīng)系統(tǒng),對眼部SC的形態(tài)及眼壓進行分析,揭示了自主神經(jīng)對房水流出通道及眼壓的影響。值得注意的是,上述實驗與前述電刺激頸交感神經(jīng)引起交感神經(jīng)激活時房水流出通道及眼壓改變的結果相反,筆者推測可能與全身交感神經(jīng)興奮引起眼部其他組織結構(如睫狀體)收縮對小梁網(wǎng)-SC區(qū)域牽拉有關。全身交感神經(jīng)興奮對局部房水流出通道的調(diào)控機制似乎更為復雜。另外,上述實驗局限在于房水流出通道形態(tài)改變不能明確是由自主神經(jīng)對小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的直接調(diào)控作用產(chǎn)生還是源于間接的睫狀體或虹膜牽拉。因此,仍需深入實驗探究自主神經(jīng)對小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的調(diào)控機制。

3 自主神經(jīng)對房水流出通道的調(diào)控機制

3.1 交感神經(jīng)調(diào)控機制

交感神經(jīng)主要分泌去甲腎上腺素、神經(jīng)肽Y、腺苷三磷酸等神經(jīng)遞質(zhì),其中去甲腎上腺素由DβH催化多巴胺合成,主要起血管收縮作用[15]。交感神經(jīng)激活可通過去甲腎上腺素與α腎上腺素能受體結合阻斷內(nèi)皮依賴性和血流介導的一氧化氮(NO)釋放[22]。NO通過催化酶溶性鳥苷酸環(huán)化酶,刺激環(huán)化鳥苷單磷酸的產(chǎn)生,繼而激活蛋白激酶G來介導小梁網(wǎng)及SC的擴張,降低眼壓[23-24]。即交感神經(jīng)激活可能通過抑制NO的產(chǎn)生,起到抑制SC及小梁網(wǎng)擴張的作用,從而增加房水流出阻力,使眼壓升高。但這一機制無法解釋在臨床試驗中觀察到的全身交感神經(jīng)興奮引起的小梁網(wǎng)-SC擴張及眼壓下降這一現(xiàn)象。

值得注意的是,當全身交感神經(jīng)興奮時,腎上腺素分泌量也會增加,但其降低眼壓的作用機制還未明確。β2腎上腺素能受體在SC內(nèi)皮細胞中表達[6]。研究發(fā)現(xiàn),異丙腎上腺素與SC內(nèi)皮細胞上的β2腎上腺素能受體的結合可促進SC內(nèi)皮細胞的軟化[25-26]。Ye等[27]給予健康受試者局部1%腎上腺素滴眼,觀察到SC直徑增加,SCAR增加,小梁網(wǎng)寬度增加,眼壓也隨之下降。Xu等[28]發(fā)現(xiàn)小梁網(wǎng)具有產(chǎn)生內(nèi)源性VIP并通過旁分泌方式調(diào)控SC的功能;該研究通過腎上腺素模擬交感神經(jīng)興奮狀態(tài),在體內(nèi)外實驗中觀察到,伴隨交感神經(jīng)興奮,小梁網(wǎng)中內(nèi)源性VIP分泌增加,即交感神經(jīng)興奮可能通過促進內(nèi)源性VIP分泌影響下游通路,擴張塌陷的SC來降低眼壓。因此全身交感神經(jīng)興奮時,雖然眼部去甲腎上腺素釋放使房水流出阻力增加,但同時可能通過腎上腺素刺激內(nèi)源性VIP分泌增加,促進SC及小梁網(wǎng)的擴張,綜合效應達到眼壓降低的效果。此外,交感神經(jīng)激活可釋放協(xié)同遞質(zhì)神經(jīng)肽Y,神經(jīng)肽Y具有強大的中樞和外周生物學效應,在心血管系統(tǒng)中也是一種重要的血管收縮遞質(zhì)[29]。但現(xiàn)有的研究仍未明確其在眼部對小梁網(wǎng)及SC的調(diào)控作用。

3.2 副交感神經(jīng)調(diào)控機制

VIP是一種由28個氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽,屬于胰高血糖素/分泌素超家族,通過3個G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導、平滑肌松弛和血管舒張等作用[30]。有研究發(fā)現(xiàn),局部給予VIP可通過激活VIP受體2重調(diào)SC內(nèi)皮細胞中F-肌動蛋白的正常分布,降低細胞剛度,擴展塌陷的SC并降低眼壓;該作用通路可能通過腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A的刺激,蛋白激酶A誘導RAS同源基因家族成員A在Ser-188位點的磷酸化,并抑制RAS同源基因家族成員A/Rho相關蛋白激酶信號通路,從而減少細胞應力纖維的形成[31-33]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,VIP由副交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放,且實驗表明小梁網(wǎng)及SC與血管類似,僅表達VIP受體2,可能與血管受副交感神經(jīng)的舒張作用有關[34-35]。但小梁網(wǎng)-SC區(qū)域分布的副交感神經(jīng)纖維激活時是否通過VIP對小梁網(wǎng)及SC進行調(diào)控仍不明確。此外,在脈絡膜血流的調(diào)控中,副交感神經(jīng)通過節(jié)后膽堿能神經(jīng)纖維刺激內(nèi)皮細胞上的M3受體產(chǎn)生血管舒張作用,同時促進內(nèi)皮型NO的產(chǎn)生和釋放,加強了血管的舒張[10]。但在小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的副交感神經(jīng)是否具有上述調(diào)控機制仍待實驗的進一步探究。

4 結束語

眼壓的升高是青光眼進展的重要危險因素。作為房水流出的主要通路,小梁網(wǎng)-SC區(qū)域調(diào)控房水流出及維持眼壓平衡的機制仍未被完全揭示。上述研究中,交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)的激活通過改變小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的形態(tài)引起房水流出阻力的改變。而自主神經(jīng)的調(diào)控機制主要以其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。維持自主神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài),對于青光眼的發(fā)生發(fā)展可能具有重要意義。對自主神經(jīng)以小梁網(wǎng)-SC區(qū)域為靶器官進行眼壓調(diào)控機制的闡明,為未來青光眼的治療及臨床藥物的開發(fā)提供了新思路。因此,進一步深入研究自主神經(jīng)對房水流出通道的調(diào)控作用具有重要意義。