伴單側(cè)肢體運動癥狀的早期帕金森病患者雙側(cè)大腦半球膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能改變

劉玉靖,袁佳瑩,廖海燕,譚長連,蔡賽男

(中南大學湘雅二醫(yī)院放射科,湖南 長沙 410011)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病,臨床以多巴胺缺乏引起的運動癥狀為特征[1];神經(jīng)系統(tǒng)路易小體沉積為其典型病理表現(xiàn)。路易小體形成主要與α突觸核蛋白(α-synucelin, αSyn)錯誤折疊和異常聚集有關(guān),可引起線粒體功能障礙、鈣超載等一系列病理改變[2],最終導致神經(jīng)元死亡,進而出現(xiàn)多巴胺缺乏相關(guān)運動癥狀。動物實驗[3]結(jié)果表明,大腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)引流障礙可致αSyn清除效率減低而加重PD樣病變。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)有助于評估PD[4]。近期有學者[5]提出了以DTI無創(chuàng)評估大腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的新方法,即沿血管周圍間隙的DTI分析(DTI analysis along the perivascular space, DTI-ALPS)。已有多項研究[6-8]發(fā)現(xiàn)PD患者存在DTI-ALPS指數(shù)下降,而DTI-ALPS指數(shù)與運動癥狀嚴重程度存在負相關(guān)。PD運動癥狀具有偏側(cè)化特點,且通常起始于某一側(cè),并隨病情進展逐漸累及雙側(cè)[9]。既往研究[10]顯示,支配起病側(cè)肢體的大腦半球多巴胺能神經(jīng)元退變較對側(cè)更為嚴重。本研究采用DTI-ALPS觀察伴單側(cè)肢體癥狀的早期PD患者雙側(cè)大腦半球膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能改變。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2019年6月—2021年12月中南大學湘雅二醫(yī)院52例早期特發(fā)性PD患者,男34例、女18例,年齡31～80歲、平均(55.4±11.0)歲,受教育年限0～16年,平均(7.73±3.88)年;運動癥狀均僅累及單側(cè)肢體,Hoehn-Yahr(H-Y)分級1～1.5;其中左發(fā)型(left-onset PD, LPD)21例(LPD組)、右發(fā)型(right-onset PD, RPD)31例(RPD組)。LPD組男14例、女7例,年齡31～80歲、平均(54.5±13.4)歲,受教育年限1～16年、平均(7.71±4.00)年;RPD組男20例、女11例,年齡36～78歲、平均(56.1±9.2)歲,受教育年限0～16年、平均(7.74±3.86)年。納入標準:①符合2015國際運動障礙協(xié)會診斷PD標準;②未接受抗PD藥物治療或已停用抗PD藥物12 h以上;③右利手。排除標準:①簡易精神狀態(tài)檢查表(minimum mental state examination, MMSE)評分顯示存在明顯認知障礙;②存在大腦器質(zhì)性病變或既往有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史;③無法配合完成MR檢查或存在MR檢查禁忌證。招募28名年齡、性別及受教育年限與PD患者相匹配的健康人作為健康對照(healthy control, HC)組,男14名、女14名,年齡44～79歲、平均(54.3±8.2)歲,受教育年限3～15年、平均(9.37±2.78)年。本研究通過院倫理委員會批準[科研項目審批件(2021)倫審第(研551)號],受試者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 收集受試者年齡、性別、受教育年限、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)及MMSE評分;記錄PD患者病程、H-Y分級、統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified PD rating scale, UPDRS)評分及UPDRS第三部分(UPDRS-Ⅲ)評分。

1.3 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR儀。囑受試者仰臥、頭先進,佩戴耳塞,于其頭部周圍放置泡沫墊;先采集頭顱T1WI、T2WI 并行磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI),觀察大腦有無明顯器質(zhì)性病變;之后采用單次激發(fā)平面回波序列行DTI,TR 6 400 ms,TE 86 ms,FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128,體素大小2 mm×2 mm×2.5 mm,方向數(shù)64,b=0、1 000 s/mm2。

1.4 圖像處理 采用FSL工具包(版本6.0.6.4,http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)對DTI進行預處理,包括校正頭動和渦流、DTIFIT、非線性配準至標準空間,生成分數(shù)各向異性 (fractional anisotropy, FA)圖及沿x、y和z軸方向的彌散系數(shù)(diffusion coefficient of x-axis, y-axis, z-axis, Dx、Dy、Dz)圖。

按照文獻[5]方法以DTI-ALPS指數(shù)評價雙側(cè)大腦半球膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能。首先根據(jù)FSLeyes可視化界面,基于顏色編碼的FA圖判斷投射纖維和聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域,并分別于雙側(cè)大腦半球投射纖維和聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域繪制直徑為5 mm的感興趣體積(volume of interest, VOI);以之為模板,分別提取投射纖維和聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域內(nèi)的Dx、投射纖維走行區(qū)域內(nèi)的Dz、聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域內(nèi)的Dy,計算左、右側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù)(DTI-ALPS_L、DTI-ALPS_R):DTI-ALPS指數(shù)=投射纖維與聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域內(nèi)Dx平均值/投射纖維走行區(qū)域內(nèi)Dy與聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)域內(nèi)Dz平均值(圖1)。對雙側(cè)大腦半球均繪制3次VOI,取3次DTI-ALPS指數(shù)的平均值為最終結(jié)果。

圖1 DTI-ALPS示意圖 A.SWI圖示側(cè)腦室體部水平沿內(nèi)外方向走行的髓靜脈; B.分別以側(cè)腦室體部水平髓靜脈沿內(nèi)外走行方向記為x軸、投射纖維沿上下方向走行記為z軸、聯(lián)絡(luò)纖維沿前后走行方向記為y軸; C.根據(jù)FSLeyes可視化界面,于側(cè)腦室體部水平投射纖維走行區(qū)及聯(lián)絡(luò)纖維走行區(qū)繪制VOI,纖維追蹤圖示投射纖維及聯(lián)絡(luò)纖維分別通過相應區(qū)域的VOI (紅色示髓靜脈,藍色示投射纖維,綠色示聯(lián)絡(luò)纖維)

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料,采用單因素方差分析進行3組間比較;以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者,分別采用Kruskal-WallisH檢驗及Mann-WhitneyU檢驗進行3組間及兩兩組間比較;行Bonferroni檢驗多重比較校正[P<0.017(0.05/3)為差異有統(tǒng)計學意義]。采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。以Spearman相關(guān)分析評估PD患者DTI-ALPS_L和DTI-ALPS_R與臨床量表評分結(jié)果的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 3組間HAMD評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);LPD組和RPD組HAMD評分均高于HC組(P均<0.017)。見表1。

表1 LPD、RPD患者及健康人臨床資料比較

2.2 DTI-ALPS指數(shù) 3組間DTI-ALPS_L和DTI-ALPS_R差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05);LPD組DTI_ALPS_R低于HC組(P<0.017),RPD組DTI_ALPS_L低于HC組(P<0.017)。見表2。

表2 LPD、RPD患者及健康人雙側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù)比較

2.3 相關(guān)性分析 PD患者雙側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù)與MMSE評分、HAMD評分、H-Y分級、UPDRS評分及UPDRS-Ⅲ評分均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

PD運動癥狀具有顯著偏側(cè)化特征,可根據(jù)起始側(cè)分為LPD和RPD。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是腦內(nèi)廢物清除系統(tǒng)[11];腦脊液沿動脈旁間隙和星形膠質(zhì)細胞終足進入腦間質(zhì)液,進行廢物交換后流向靜脈周圍間隙,并經(jīng)腦膜和頸部淋巴系統(tǒng)引流排出腦外[12]?，F(xiàn)有影像學評估膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的主要手段包括對腦室或靜脈內(nèi)重復注射釓對比劑、以穩(wěn)定同位素的MRI示蹤劑進行觀察[13]等,均具有侵入性且耗時,導致臨床應用受限;針對PD的膠質(zhì)淋巴功能障礙研究更屬罕見。DTI-ALPS是最近提出的用于評估大腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的無創(chuàng)方法,可通過計算側(cè)腦室體部旁髓靜脈周圍間隙的彌散情況反映膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)引流功能:DTI-ALPS指數(shù)較低表明引流功能減退,可能引起β-淀粉樣蛋白、αSyn等廢物蛋白的清除效率減低[3,14],從而引起神經(jīng)退行性病變。

既往研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病[5]、PD[6-8]及特發(fā)性正常壓力腦積水[15]等患者DTI-ALPS指數(shù)下降,然而其中針對PD的研究[7-8]多僅分析優(yōu)勢大腦半球DTI-ALPS指數(shù)或雙側(cè)大腦半球平均DTI-ALPS指數(shù),而忽略了PD運動癥狀偏側(cè)化這一顯著特點。有學者[6]比較PD患者與健康人雙側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù),發(fā)現(xiàn)在PD早期階段,僅左側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù)降低,后隨病情進展而漸及雙側(cè)大腦半球,但該研究大部分患者為RPD,且其納入的早期PD患者雙側(cè)肢體均已出現(xiàn)運動癥狀,無法用于分析PD患者膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能受損不對稱是否與其偏側(cè)化起病有關(guān)。

本研究以DTI-ALPS觀察僅單側(cè)肢體出現(xiàn)運動癥狀的早期PD患者的雙側(cè)大腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能改變,結(jié)果顯示LPD組DTI-ALPS_R下降而RPD組DTI-ALPS_L下降,在一定程度上表明PD患者膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能減退亦呈偏側(cè)化,且功能減退可能始于支配患側(cè)肢體的大腦半球。

既往研究[6-8]認為PD患者DTI-ALPS指數(shù)與運動癥狀評分具有相關(guān)性,而與非運動癥狀的相關(guān)性的評價結(jié)果不一。但本研究發(fā)現(xiàn)PD患者雙側(cè)大腦半球DTI-ALPS指數(shù)與MMSE評分、HAMD評分、H-Y分級、UPDRS評分及UPDRS-Ⅲ評分均無明顯相關(guān),可能與本研究患者尚處于起病早期階段(H-Y分級1～1.5)且UPDRS-Ⅲ評分普遍較低有關(guān);同時可推測相關(guān)研究結(jié)果不一可能與各組觀察對象病情嚴重程度各異有關(guān)。

綜上,與運動癥狀相同,PD患者膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能減退亦呈偏側(cè)化,表現(xiàn)為LPD患者DTI-ALPS_R下降而RPD患者DTI-ALPS_L下降。但本研究樣本量有限,且均來自單一中心,有待累積更多樣本后開展多中心大樣本研究加以驗證。