“藥片雖小，注意事項(xiàng)可不少”之奧司他韋

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專業(yè)委員會(huì)鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會(huì)委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。

流行性感冒（簡(jiǎn)稱“流感”）是一種由流感病毒引起的、具有高度傳染性的急性呼吸道傳染病。流感病毒是一種包膜病毒，屬于正黏病毒科，由階段性、單股、負(fù)鏈核糖核酸基因組組成，能夠附著在宿主細(xì)胞表面糖蛋白上。

流感病毒的結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次為核心、衣殼和包膜，其中包膜分為內(nèi)、外兩層，內(nèi)層為基質(zhì)蛋白（M1），外層為脂質(zhì)雙層。流感病毒依據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白M1抗原性的不同，可分為甲（A）、乙（B）、丙（C）、?。―）四型。

流感病毒表面的兩種糖蛋白—柱狀的血細(xì)胞凝聚素（HA）和蘑菇狀的神經(jīng)氨酸酶（NA）—在病毒的復(fù)制過程中扮演著至關(guān)重要的角色，在流感的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。HA可與細(xì)胞表面的α2，3或α2，6唾液酸受體結(jié)合，進(jìn)而感染細(xì)胞；NA能切割新組裝的病毒顆粒和細(xì)胞表面的唾液酸受體的連接，釋放病毒顆粒，感染其他細(xì)胞。根據(jù)二者的蛋白結(jié)構(gòu)和基因特性，又可將甲型流感病毒分成多個(gè)亞型—目前發(fā)現(xiàn)的HA和NA分別有18個(gè)（H1～H18）和11個(gè)（N1～N11）。所以，盡管預(yù)防性接種流感疫苗的作用不容忽視，但當(dāng)必須面對(duì)如此多的變種病毒時(shí)，具有抗病毒活性的藥物仍是治療及控制流感的重要手段。

根據(jù)作用機(jī)制，抗病毒藥物主要可分為神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI，如奧司他韋、扎那米韋）、血凝素抑制劑（HAI，如阿比朵爾）、RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋、法維拉韋）、M2離子通道阻滯劑（如金剛烷胺）等。前三類藥物對(duì)目前流行的甲型和乙型流感病毒均具有較高的敏感型，而且安全性良好。其中，NAI的作用機(jī)制是選擇性抑制病毒包膜上NA的活性，進(jìn)而阻斷病毒顆粒從被感染的宿主細(xì)胞脫離，阻止病毒在宿主細(xì)胞間擴(kuò)散和體內(nèi)復(fù)制，從而減少甲型或乙型流感病毒的播散。簡(jiǎn)單地說，NAI能夠與NA作用的部位競(jìng)爭(zhēng)性緊密結(jié)合，從而抑制NA的切割作用，阻斷流感病毒的釋放—因此，NAI的代表藥物奧司他韋也被大家稱作抗流感“神藥”。

那么，服用“神藥”奧司他韋時(shí)都有哪些注意事項(xiàng)呢？下面，我們簡(jiǎn)單地了解一下。

注意一：預(yù)防治療量不同

1.用于治療

當(dāng)奧司他韋用于流感治療時(shí)，推薦用法用量為：

（1）對(duì)于成人和13歲以上青少年，每次75 mg，每日2次。

（2）對(duì)于1歲及以上年齡兒童，體重≤15 kg，每次30 mg，每日2次；15 kg＜體重≤23 kg，每次45 mg，每日2次；23 kg＜體重≤40 kg，每次60 mg，每日2次；體重＞40 kg，每次75 mg，每日2次。

（3）老年人、輕度或中度肝損傷以及妊娠女性無需調(diào)整劑量；腎功能不全患者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。對(duì)于非肥胖和肥胖流感患者，代謝物奧司他韋羧酸鹽的分布體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，肥胖流感患者僅需按照標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥。重癥患者劑量加倍，成人每次150 mg，每日2次。

（4）療程為5天，重癥患者可適當(dāng)延長(zhǎng)。特別的，對(duì)于重癥或免疫功能低下的患者，若治療5天后病情仍很嚴(yán)重或核酸檢測(cè)提示病毒還在持續(xù)復(fù)制，則可考慮延長(zhǎng)至10～14天。所以，重癥或免疫功能低下的患者，抗病毒治療時(shí)需謹(jǐn)遵醫(yī)囑！

2.用于預(yù)防

當(dāng)奧司他韋用于流感預(yù)防時(shí)，推薦用法用量為：

（1）對(duì)于成人和13歲以上青少年，每次75 mg，每日1次。

（2）對(duì)于1歲及以上年齡兒童，體重≤15 kg，每次30 mg，每日1次；15 kg＜體重≤23 kg，每次45 mg，每日1次；23 kg＜體重≤40 kg，每次60 mg，每日1次；體重＞40 kg，每次75 mg，每日1次。

這里，有必要對(duì)何為“重癥病例高危人群”進(jìn)行解釋與強(qiáng)調(diào)。重癥病例高危人群包括：①年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）；②年齡≥65歲的老年人；③伴有以下疾病或狀況，如慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕撼猓?、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等；④肥胖者，如身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30；⑤妊娠及圍產(chǎn)期婦女。

【提醒】奧司他韋用于流感預(yù)防時(shí)，僅用于重癥病例高危人群，且應(yīng)在密切接觸傳染期病人后的48小時(shí)內(nèi)服藥；預(yù)防療程至少10天。

注意二：普通感冒不選它

奧司他韋適用所有甲型流感、乙型流感—那么問題來了：既然奧司他韋對(duì)“重”的甲型流感、乙型流感都有效，那相對(duì)較“輕”的普通感冒呢？為什么從沒有醫(yī)生建議患者服用奧司他韋預(yù)防和治療普通感冒呢？

這是因?yàn)槠胀ǜ忻昂土鞲械陌l(fā)病機(jī)制不一樣。雖然絕大部分普通感冒也是由病毒引起的，其中以鼻病毒最為常見，其他還包括冠狀病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等，但是引起普通感冒的病毒在體內(nèi)傳播并沒有神經(jīng)氨酸酶的參與，而奧司他韋的作用機(jī)制就是抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶—因此，奧司他韋對(duì)于普通感冒沒有明顯的治療作用。

這就是“普通感冒不選它”的原因。

注意三：越早應(yīng)用效果好

通過一些數(shù)字，我們?cè)敿?xì)說說為什么奧司他韋越早應(yīng)用效果越好。

研究顯示：對(duì)于無重癥高危因素的成人單純性流感患者，在癥狀開始的第一天或第二天開始治療，也就是在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)應(yīng)用抗病毒藥物治療，越早應(yīng)用效果越好。具體來說，相比出現(xiàn)癥狀48小時(shí)內(nèi)服藥治療，在癥狀出現(xiàn)12小時(shí)內(nèi)即開始治療，癥狀持續(xù)時(shí)間可以縮短74.6小時(shí)；如果是在癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)再開始治療，則癥狀持續(xù)時(shí)間只會(huì)縮短53.9小時(shí)。這是因?yàn)榱鞲性缙趥魅拘暂^強(qiáng)，繼發(fā)傳播較為常見，早期抗病毒治療可使流感病毒復(fù)制和釋放受到限制，縮短病程，降低傳染性，阻斷疾病進(jìn)一步傳播。

總之，發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用奧司他韋對(duì)流感患者均有明顯療效，除了可縮短病程（至少30%），還會(huì)降低并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)使甲型H1N1和H5N1重癥患者的病死率下降（約50%）。

注意四：接種疫苗最有效

1.奧司他韋不可替代流感疫苗接種

接種疫苗是最有效的流感預(yù)防措施，可顯著降低疾病的感染率及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，上市應(yīng)用的流感疫苗主要有三大類，即“滅活”疫苗、“減毒”活疫苗和“重組HA”疫苗。

流感預(yù)防分為暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防，而包括奧司他韋在內(nèi)的抗病毒藥物不應(yīng)用于常規(guī)預(yù)防或廣泛適用于暴露前預(yù)防，僅是未接種流感疫苗或接種流感疫苗后尚未獲得免疫能力的重癥高危人群暴露后的緊急臨時(shí)措施。因此，奧司他韋不可替代流感疫苗接種。

2.抗病毒藥物對(duì)特殊人群具有重要的補(bǔ)充保護(hù)作用

當(dāng)季節(jié)性流感疫苗株與流行病毒株不匹配時(shí)，疫苗的保護(hù)效力會(huì)明顯降低；而即便在流感疫苗株與流行病毒株匹配較好的流感季，疫苗保護(hù)作用也只有40%～60%—因此，抗病毒藥物對(duì)特殊人群具有重要的補(bǔ)充保護(hù)作用。

另外，針對(duì)流感的預(yù)防，除了及時(shí)接種疫苗和正確應(yīng)用抗病毒藥物，其他預(yù)防呼吸道傳染病的措施也很重要！比如：勤洗手、保持環(huán)境清潔和通風(fēng)、在流感流行季節(jié)盡量減少到人群密集場(chǎng)所活動(dòng)、避免接觸呼吸道感染患者；保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣，咳嗽或打噴嚏時(shí)，用上臂或紙巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打噴嚏后洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口；出現(xiàn)流感樣癥狀時(shí)，注意休息及自我隔離，前往公共場(chǎng)所或就醫(yī)過程中記得戴口罩等。

注意五：不良反應(yīng)應(yīng)知曉

（1）奧司他韋常見惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中大多數(shù)偶發(fā)于治療的第一天或第二天，并在1～2天內(nèi)自行緩解。提醒：與食物同服可減輕胃腸道反應(yīng)。

（2）呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)包括支氣管炎、咳嗽等。

（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括眩暈、頭痛、失眠、疲勞；還可能引起精神障礙，出現(xiàn)異常行為、精神錯(cuò)亂、幻覺、焦躁、焦慮、意識(shí)水平改變、精神混亂、惡夢(mèng)、幻覺等，極端情況下可導(dǎo)致致命后果。因此，兒童和青少年服藥后，家長(zhǎng)應(yīng)密切觀察孩子是否有異常行為的跡象，避免傷害發(fā)生。

（4）曾有服用奧司他韋后發(fā)生過敏樣反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報(bào)告。因此，如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，則應(yīng)停用奧司他韋，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

注意六：抑制減毒活疫苗

接下來，我們?cè)俸?jiǎn)單聊聊奧司他韋的藥物相互作用。不過，在這之前，我們先來了解一下奧司他韋在體內(nèi)的代謝過程：奧司他韋口服后可被迅速吸收，大部分經(jīng)肝臟酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物無羧基奧司他韋。奧司他韋的血漿蛋白結(jié)合率為42%，但其代謝產(chǎn)物的結(jié)合率則小于3%。奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要的細(xì)胞色素同工酶的底物或抑制劑，也不影響葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性。所以，奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的低蛋白結(jié)合率提示不可能發(fā)生與蛋白結(jié)合相關(guān)的藥物相互作用；也不易發(fā)生與肝藥酶有關(guān)的有臨床意義的藥物相互作用。

上面是藥動(dòng)學(xué)藥物相互作用。除此之外，還有一種藥效學(xué)藥物相互作用要特別關(guān)注—與減毒活流感疫苗有關(guān)。由于奧司他韋可能會(huì)抑制活流感疫苗病毒的復(fù)制，除非有特殊需要，在使用減毒活流感疫苗14天內(nèi)不要服用奧司他韋，而在服用奧司他韋48小時(shí)內(nèi)也不要使用減毒活流感疫苗。這是因?yàn)椋瑠W司他韋可能抑制減毒活流感疫苗的復(fù)制，影響疫苗療效。但是，奧司他韋并不會(huì)影響“滅活”疫苗和“重組HA”疫苗的接種，可以在任何時(shí)間內(nèi)接種，也就是說：接種后不影響服藥，服藥后也不影響接種。

最后，不知道細(xì)心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了：把每一段的標(biāo)題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

預(yù)防治療量不同，

普通感冒不選它。

越早應(yīng)用效果好，

接種疫苗最有效。

不良反應(yīng)應(yīng)知曉，

抑制減毒活疫苗。

（本系列待續(xù)）