小劑量甲氨蝶呤治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其急性肝損傷作用

石倩倩, 趙相卓, 王穎, 王京旭

邢臺(tái)市人民醫(yī)院 1.藥劑科,2.風(fēng)濕免疫科,河北邢臺(tái) 054001

幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)是指好發(fā)于16歲以下兒童、以慢性關(guān)節(jié)炎為特征的結(jié)締組織疾病[1],歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟又稱此病為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)。與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)相比,JRA全身癥狀更多、更突出,導(dǎo)致約1/5患者發(fā)生關(guān)節(jié)永久損害及嚴(yán)重功能障礙[2-3]。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)具有很強(qiáng)的免疫抑制作用及很強(qiáng)的抗炎作用,因效果好及耐受性高被廣泛應(yīng)用于JIA的治療。目前,小劑量MTX(每周5.0～7.5 mg/m2)常作為JIA初始治療的主要方案[4]。本研究擬探討不同劑量MTX對(duì)治療JRA患兒的療效及發(fā)生急性肝損傷的關(guān)系,以尋找MTX治療JRA的最佳初始有效劑量。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月本院收治的JRA患兒126例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為MTX 5.0組(n=64)和MTX 7.5組(n=62)。MTX 5.0組給與MTX(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司)5.0 mg/m2,MTX 7.5組給與MTX 7.5 mg/m2,兩組均口服,每周1次,服用MTX次日均口服一次5 mg葉酸(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司),治療療程為12周。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合第四屆全國兒科免疫學(xué)術(shù)會(huì)議提出的JRA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②有使用MTX的指征;③年齡3～16歲;④患兒家屬知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)MTX過敏或不能耐受;②合并感染及嚴(yán)重心、肝、肺、腎等器官功能障礙;③全身極度衰竭;④停用改變病情抗風(fēng)濕病藥物<3個(gè)月;⑤其他影響JRA疾病活動(dòng)度的疾病;⑥急慢性肝炎或者是病毒感染引起潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)疾病;⑦藥物等導(dǎo)致的肝損傷或者是代謝性肝病等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 臨床療效

療效參考美國風(fēng)濕病學(xué)院(American college of rheumatology,ACR)對(duì)于RA疾病改善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)ACR療效標(biāo)準(zhǔn),若治療結(jié)束后患者關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹計(jì)數(shù)改善≥30%,且以下4項(xiàng)參數(shù)中至少3項(xiàng)改善≥30%稱為ACR30:①疼痛視覺模擬評(píng)分;②醫(yī)生對(duì)患者總體病情評(píng)估;③物理功能評(píng)估;④急性期反應(yīng)物(紅細(xì)胞沉降率或C反應(yīng)蛋白)。參照以上標(biāo)準(zhǔn),如果改善程度≥50%或≥70%,則分別稱為ACR50或ACR70。

1.3 疾病活動(dòng)度關(guān)聯(lián)指標(biāo)

治療前后檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)。

1.4 肝功能指標(biāo)

檢測(cè)兩組患者治療前及治療結(jié)束后2個(gè)月肝功能指標(biāo),主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruuic transaminase,GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

兩組患者性別、年齡、病程、JRA類型等一般資料差異無顯著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組臨床療效比較

MTX 7.5組ACR30及ACR50均高于MTX 5.0組(P<0.05;表2)。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組疾病活動(dòng)度關(guān)聯(lián)指標(biāo)比較

兩組治療后ESR、CRP均較治療前降低,且MTX 7.5組低于MTX 5.0組(P<0.05;表3)。

表3 兩組疾病活動(dòng)度關(guān)聯(lián)指標(biāo)比較

2.4 兩組肝功能指標(biāo)比較

兩組治療結(jié)束后2個(gè)月GPT、GOP、ALP均高于治療前(P<0.05;表4)。

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較 U/L

3 討 論

JRA是兒童時(shí)期常見的慢性風(fēng)濕性疾病,以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征,除關(guān)節(jié)受累外,還可影響眼、皮膚、肺、心血管等多種關(guān)節(jié)外器官組織,診治延遲可導(dǎo)致生長與發(fā)育障礙、關(guān)節(jié)畸形、失明等殘疾[7]。MTX為二氫葉酸還原酶抑制劑,通過影響核苷酸的合成代謝以抑制DNA的合成,從而發(fā)揮抑制炎癥和抗增殖的作用[8]。MTX可以通過腺苷受體介導(dǎo)、降低炎癥細(xì)胞的趨化性和黏附、抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用[9]。MTX臨床應(yīng)用廣泛,已被用于治療全身型JIA、少關(guān)節(jié)型JIA及多關(guān)節(jié)型JIA等多種JIA亞型[10]。另外,MTX還是治療RA的基礎(chǔ)藥物[11],對(duì)治療血管炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等其他風(fēng)濕免疫性疾病也有一定的療效[12]。

本研究結(jié)果顯示,治療12周后兩組療效均有改善,且MTX 7.5組ACR30及ACR50均高于MTX 5.0組,說明治療后MTX 7.5組的臨床療效優(yōu)于MTX 5.0組,提示7.5 mg/m2MTX比 5.0 mg/m2MTX療效更佳。同時(shí),ESR、CRP是反應(yīng)風(fēng)濕免疫疾病活動(dòng)度的指標(biāo),ESR、CRP指標(biāo)越高,風(fēng)濕免疫疾病活動(dòng)度越高,病情進(jìn)展越快。

從長遠(yuǎn)來看,小劑量MTX的有效性和安全性較高,在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)小劑量MTX相關(guān)的毒性通常較小,最常見的報(bào)告是胃腸道血液系統(tǒng)和肝膽道不良反應(yīng)[13]。MTX致急性肝損傷的作用機(jī)制復(fù)雜,目前主要認(rèn)為其通過氧化應(yīng)激損傷、葉酸途徑和腺苷途徑等影響肝功能[14]。本研究顯示,兩組治療后GPT、GOP、ALP均高于治療前,提示5.0 mg/m2和7.5 mg/m2MTX對(duì)肝臟的影響輕微且相當(dāng),推測(cè)原因可能為:①小劑量MTX治療JIA對(duì)肝臟影響較小,有文獻(xiàn)報(bào)道,長期接受小劑量MTX治療的兒童肝活檢變化微小且可逆[9];②與本研究患兒服用葉酸制劑有關(guān):有研究報(bào)道,補(bǔ)充適量葉酸能明顯減少M(fèi)TX引發(fā)的肝毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)[15]。

綜上所述,5.0 mg /m2MTX和7.5 mg/m2MTX對(duì)肝功能影響輕微且相當(dāng),但后者臨床療效更佳,可作為JRA患兒治療的最佳初始有效劑量。