KDM6A 被發(fā)現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌亞型可塑性的表觀遺傳調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用

據(jù)Duplaquet L 2023 年8 月17 日（Nat Cell Biol，2023，2023 Aug 17.doi:10.1038/s41556-023-01210-z.）報(bào)道，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)研究人員通過研究利用CRISPR/Cas9 技術(shù)制造出了一種特殊的小細(xì)胞肺癌（SCLC）小鼠模型，其可控制KDM6A表達(dá)[即KDM6A的表達(dá)（KDM6A-WT）或失活（KDM6A-Mutant）]。

SCLC 分為4 個(gè)亞型，即ASCL1 型、NEUROD1 型、POU2F3 型和炎癥型。 最初，SCLC 亞型被認(rèn)為是互相排斥的，但最近有研究表明，SCLC 不同亞型之間或許存在腫瘤內(nèi)亞型異質(zhì)性和可塑性。 其KDM6A是一種在SCLC 中發(fā)生突變的表觀遺傳修飾子。

研究人員發(fā)現(xiàn)，KDM6A的基因突變與SCLC 中不同亞型的發(fā)展之間似乎存在著一定的關(guān)聯(lián)，KDM6A的缺失或改變似乎在促進(jìn)腫瘤內(nèi)多樣性方面扮演著重要角色。 研究人員識(shí)別出了一種涉及KDM6A的分子機(jī)制，其能直接與神經(jīng)內(nèi)分泌基因相互作用，且這種相互作用會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)狀態(tài)的維持，從而促進(jìn)這些神經(jīng)內(nèi)分泌基因的激活，其潛在與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的調(diào)節(jié)過程中扮演著重要角色。 揭示特殊基因KDM6A在SCLC 亞型可塑性表觀遺傳調(diào)節(jié)中的重要作用。

諸如KDM6A等表觀遺傳驅(qū)動(dòng)子的突變會(huì)導(dǎo)致SCLC 不同亞型的可塑性產(chǎn)生， 而一個(gè)令人驚訝的現(xiàn)象是單個(gè)突變就能對(duì)這些亞型產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。 盡管KDM6A并不可能成為一個(gè)直接的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)槠淙笔?huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，但美國研究人員研究結(jié)果表明，識(shí)別出表觀遺傳驅(qū)動(dòng)子，而且抑制他們促進(jìn)SCLC 亞型的可塑性或許會(huì)使其向更同質(zhì)性的分子亞型方向發(fā)展，這或許就能與其他治療性手段相結(jié)合來作為有效的療法，從而選擇性地靶向作用SCLC 亞型的易感性。

未來的研究將會(huì)重點(diǎn)識(shí)別其他可藥用的表觀遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)因素，這些因素或許會(huì)對(duì)抗KDM6A的功能，或者在受到抑制時(shí)阻斷腫瘤內(nèi)的亞型異質(zhì)性發(fā)生。

綜上所述，研究人員識(shí)別出了KDM6A或許能作為一種潛在的表觀遺傳調(diào)節(jié)子，其或許能控制ASCL1 到NEUROD1 亞型的可塑性，并提供一種自體化的SCLC 遺傳工程化的小鼠模型來模擬ASCL1 和NEUROD1 亞型的異質(zhì)性和可塑性，其在人SCLC 中占到了35%～40%。