血液干細(xì)胞的突變或會(huì)加速機(jī)體結(jié)腸癌的進(jìn)展

據(jù)Feng Y 2023 年8 月24 日[J Exp Med，2023，220（11）：e20230011-e20230011.]報(bào)道，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究揭示了血液系統(tǒng)中常見(jiàn)的年齡相關(guān)的改變是如何促使特定的結(jié)腸癌生長(zhǎng)的更快。 相關(guān)研究結(jié)果表明，這些影響效應(yīng)或能被治療性地靶向作用來(lái)減少腫瘤的生長(zhǎng)并改善患者的生存情況。

克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH）被定義為在沒(méi)有被診斷為血液惡性腫瘤時(shí)所出現(xiàn)的突變的造血干細(xì)胞克隆擴(kuò)增，包括結(jié)腸癌在內(nèi)的實(shí)體瘤患者機(jī)體中CH 的出現(xiàn)往往與患者較短的生存期有關(guān)。 隨著機(jī)體年齡增長(zhǎng)，存在于骨髓中且會(huì)產(chǎn)生機(jī)體中所有不同血液細(xì)胞的造血干細(xì)胞就會(huì)在其DNA 中逐漸獲得突變，其中大部分的突變并沒(méi)有任何影響效應(yīng)，但有些卻會(huì)增強(qiáng)特定干細(xì)胞生存和增殖的能力，從而導(dǎo)致大量血液細(xì)胞攜帶相同的突變；這種現(xiàn)象名為CH，會(huì)在大約10%～20%老年人機(jī)體中出現(xiàn)，且與其患血液癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)，但CH 在血液系統(tǒng)外的許多類(lèi)型癌癥患者中也更為常見(jiàn)，且與腫瘤的快速進(jìn)展及生存時(shí)間更短直接相關(guān)。

CH 的存在是否會(huì)引起不相關(guān)實(shí)體瘤的侵襲性表型， 目前并不清楚。 于是研究人員決定開(kāi)始調(diào)查CH 在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌（CAC）中所扮演的關(guān)鍵角色，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的炎性腸病是眾所周知的結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)因素，而且CH 在炎性腸病和結(jié)腸癌患者中更為普遍。 于是研究人員通過(guò)將缺失一個(gè)Dnmt3a 基因拷貝的血液干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)制造出了CH 小鼠，Dnmt3a 基因是在CH 患者機(jī)體中經(jīng)常發(fā)生突變的基因，隨后研究人員利用能誘導(dǎo)CAC 發(fā)生的藥物來(lái)治療小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CH小鼠體內(nèi)CAC 會(huì)發(fā)生的更為頻繁且會(huì)導(dǎo)致腫瘤直徑更大，組織病理學(xué)更差。

研究人員確定，CH 促進(jìn)CAC 發(fā)生的其中一種方式就是通過(guò)增加血管的數(shù)量， 從而為腸道腫瘤供給其生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣；通過(guò)利用阿西替尼（Axitinib，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的一種用于治療晚期腎癌的藥物）來(lái)阻斷這些額外血管的形成，或許就能抑制CH 小鼠機(jī)體中CAC 腫瘤的生長(zhǎng)。 相比之下，阿西替尼對(duì)沒(méi)有CH 的小鼠機(jī)體中CAC 腫瘤的生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有影響。 研究結(jié)果表明，骨髓干細(xì)胞中的Dnmt3a 基因能通過(guò)多種機(jī)制對(duì)CAC 的發(fā)生產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響， 其中一些機(jī)制或能作為治療性靶點(diǎn)。 該研究首次鞏固了CH 和實(shí)體瘤嚴(yán)重性之間的關(guān)聯(lián)，并確定了潛在的治療性策略。